Что такое биодоступность лекарственного препарата

Производим полигексаметиленгуанидины:
Биопаг, Биопаг-Д, Фосфопаг, Экосепт,
Скорую помощь против плесени +7 (495) 921-43-61

Биодоступность: Индивидуальные вариации различий в метаболизме &middot Примечания &middot Видео

Биодоступность

Биодоступность (обозначают буквой F) в фармакокинетике и фармакологии — в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, то есть чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия.

Абсолютная биодоступность — это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.

Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.

В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность — это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.

Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность — это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.

Факторы, которые влияют на биодоступность. Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

Источник

Больная тема: Часть II

Поделиться:

Мы продолжаем цикл статей, посвящённых различным группам лекарственных препаратов. В предыдущем материале [ссылка] мы изучили сам механизм возникновения и передачи болевых импульсов, а также досконально разобрали принцип работы самых распространённых обезболивающих лекарств – ингибиторов циклооксигеназы. В новой статье речь пойдёт о том, как эти препараты усваиваются в организме человека, проходя долгий путь от блистера в упаковке до «больного места». Также мы затронем важный вопрос правил приёма таких лекарств. От соблюдения этих основных принципов зависит не только эффективность препаратов, но и интенсивность побочных эффектов. Обязательно сохраните эту статью в закладках и поделитесь нашей «шпаргалкой пациента» с друзьями и родственниками.

Важное предупреждение: все описываемые в статье особенности лекарств имеют общий характер и относятся к целым группам препаратов. То, как подействует конкретное лекарство именно на ваш организм, зависит от целого ряда факторов. Во-первых, у разных препаратов в рамках одной группы лекарственных средств могут существенно различаться и фармакодинамика («как работает») и фармакокинетика («как усваивается»). Всё потому, что действующие вещества в этих лекарствах разные. Во-вторых, даже у одного и того же препарата фармакокинетика может быть разной в зависимости от лекарственной формы (например, таблетки или сироп). И третье – это индивидуальные особенности организма. Биохимия человеческого тела – это невероятно сложный комплекс процессов, «настройки» которого могут отличаться в зависимости от возраста, пола, перенесённых ранее болезней, режима питания и даже времени цикла у женщин. Поэтому не стоит принимать лекарства только на основе прочитанного в интернете и без какого-либо контроля врача. Это может быть не только неэффективным, но и опасным занятием.

Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) – фармакокинетика

Для того, чтобы лекарство подействовало, его нужно доставить к «месту работы». Большинство ингибиторов ЦОГ выпускаются в пероральной лекарственной форме (предназначенной для употребления через рот). Это очень удобно – проглотил таблетку, капсулу или ложку сиропа и сиди себе, жди эффекта. Никаких страшных игл и болезненных уколов.

Но, в отличие от прямого введения в кровь, путь препарата через желудочно-кишечный тракт труден и тернист. Часть его полезной массы попросту теряется по пути под воздействием целого ряда факторов. Поэтому биодоступность препарата в форме таблетки значительно ниже, чем в форме раствора для уколов. Биодоступность – это процент молекул препарата, достигших цели.

Сначала лекарство попадает в желудок и встречается здесь с серьёзным препятствием на пути к цели. Желудочный сок – это раствор соляной кислоты с добавлением агрессивного фермента пепсина (расщепляет белки пищи) и других кислотных соединений. В такой среде многие лекарственные препараты разрушаются, не достигая кишечника. Конечно, есть и исключения – например, некоторые лекарственные соединения, которые сами являются кислотами. Среди ингибиторов ЦОГ это ацетилсалициловая кислота (аспирин), она всасывается непосредственно из желудка. Для того, чтобы защитить активное вещество лекарства от агрессивной среды желудка, производители придумали таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и капсулы. Они выполняют роль «скафандра», в котором препараты пробираются сквозь враждебную среду желудка и попадают в тонкий кишечник. Там защитная оболочка растворяется, и начинается всасывание.

Именно поэтому не нужно разжёвывать таблетки, если в инструкции препарата написано «Не разжёвывать», или вскрывать капсулы с лекарством, чтобы было удобней глотать. Это не прихоть производителя, а необходимое условие эффективности препарата.

Пробыв в желудке от получаса (при приёме натощак) до полутора часов (после плотного обеда), лекарство попадает в тонкий кишечник, где остаётся надолго – примерно на четыре часа. Там оно всасывается в стенки кишечника, чтобы добраться до кровотока. Дело в том, что к тонкому кишечнику по всей его длине подходит огромное количество мелких кровеносных сосудов – капилляров. Преодолев мембрану клеток слизистой оболочки кишечника, молекулы препарата продвигаются дальше, пока не достигают стенок капилляров. Проникнув в них, вещество «ныряет» в кровоток и движется по этой «реке» до места назначения в тканях, «ухватившись» за ряд белков в составе крови. Для того, чтобы эффект от лекарства (обезболивание) стал ощутимым, необходимо достичь определённой концентрации молекул препарата в тканях. Поэтому таблетки действуют не сразу, а через некоторое время. А в случаях с хроническим воспалением требуется до нескольких дней, чтобы препарат «начал действовать» (т.е. больной заметил существенные улучшения).

Ингибиторы циклооксигеназы – как применять

Дозировка любого лекарства зависит от целого ряда факторов: действующего вещества препарата, его лекарственной формы, возраста пациента, характера его заболевания, тяжести симптомов, сопутствующих проблем со здоровьем и так далее. Поэтому невозможно дать общие рекомендации по дозированию и режиму приёма целой группы препаратов, которые были бы хоть сколько-нибудь адекватными и имели бы хоть малейшую ценность. Стандартная рекомендация – читать инструкцию по применению. Но даже и в ней может быть указано сразу несколько вариантов, поэтому самое лучшее – это ориентироваться на указания лечащего врача. Ведь он при назначении лекарств учитывает (в идеале) не только данные инструкции от производителя, но и историю болезни пациента, а также другие его индивидуальные особенности.

Мы можем дать лишь несколько общих советов на основе всего вышеописанного. Первый – не превышайте назначенную дозировку обезболивающих, даже если вам кажется, что препарат «не работает». Лучше обратитесь к врачу, чтобы он назначил вам другое лекарство. Почему это важно? Потому что чем выше в организме концентрация ингибиторов ЦОГ (особенно неселективных), тем сильней побочные эффекты (прежде всего вред для желудка). Любое современное лекарство с подтверждённой эффективностью – это игра на соотношении «польза/риск». И специалист с медицинским образованием играет в неё лучше, чем пациент без специальных знаний. Чтобы не получилось: «Мы сами с усами и с язвой желудка».

По этой же причине не стоит самовольно увеличивать курс приёма обезболивающего. Выведение действующего вещества из организма может проходить с разной скоростью в зависимости от состояния почек и печени. Экспериментировать с собственным организмом – не лучшая идея.

И третий совет на эту тему – постарайтесь дополнительно защитить свой желудок на время приёма ингибиторов ЦОГ, а также на несколько недель после курса. Имеет смысл отказаться от алкоголя, курения и острой пищи. Все эти факторы существенно повышают кислотность желудка, что крайне не к месту в условиях ослабления слизистого покрова.

Существует заблуждение, что, если не принимать ингибиторы ЦОГ (в частности, НПВС) натощак, то они не будут вредить желудку. В инструкциях по применению многих НПВС и правда есть рекомендация – принимать по время или после еды. Но дело здесь совсем в другом: ряд ингибиторов ЦОГ имеют ещё и раздражающее действие на слизистую желудка. От этого «местного» воздействия может уберечь куча еды, в которой утонет принятая вами таблетка. Но описанное выше торможение обновления слизистой происходит на системном уровне, уже после попадания препарата в кровь и в ткани. А поэтому пища не может спасти организм от главного побочного эффекта – угнетения «полезных» простагландинов.

И последний совет – запивайте обезболивающие стаканом воды. Она поможет таблетке или капсуле быстрее продвигаться по желудку, чтобы не задерживаться в нём дольше положенного, поскорее проникнуть в кровь и взяться за дело.

Марк Волков, редактор онлайн-журнала для фармацевтов и медицинских работников «Катрен-Стиль»

Источник

Что такое биодоступность лекарственного препарата

По данным Всемирной организации здравоохранения, жертвами туберкулеза ежегодно становятся порядка 1,7 миллионов и ежедневно умирают около 5 тысяч человек. Происходит быстрое распространение лекарственно-устойчивой формы туберкулеза. В отчете ВОЗ «Глобальный доклад 2010 года об эпидемическом надзоре и ответных действиях» от 18 марта 2010 г., особое внимание уделяется росту заболеваемости множественным лекарственноустойчивым туберкулезом [9].

По данным ВОЗ, в некоторых районах мира у каждого четвертого человека с туберкулезом развивается форма болезни, которая не поддается стандартному лечению противотуберкулезными препаратами первой линии. В настоящее время к странам, где наблюдается высокий уровень заболеваемостью туберкулезом с приобретенной множественной и широкой лекарственной устойчивостью, относятся и страны СНГ, в том числе Россия и Казахстан.

Крайне неблагоприятная ситуация складывается в отношении лечения детей, больных туберкулезом, поскольку в мире ранее не выпускались специальные лекарственные формы для детей. В основном для лечения детей использовались лекарственные препараты, предназначенные для взрослых. В этих случаях таблетки размалывали и расфасовывали в соответствующих дозах. В большинстве случаев это приводило к снижению терапевтической активности лекарственных препаратов и проявлению ряда побочных эффектов[9, 10].

В декабре 2007 года ВОЗ была объявлена глобальная кампания по производству лекарственных средств для детей, вызванная необходимостью улучшения доступа к безопасным лекарствам для всех детей в возрасте до 15 лет. Оптимальными для детей лекарственными препаратами являются адаптируемые твердые оральные формы, предпочтительно диспергируемые таблетки [3].

Фармацевтической компанией «РОМАТ», Казахстан, разработан состав и технология нового детского лекарственного препарата – Изониазид-Д (диспергируемые таблетки) на основе инкапсулирования изониазида с β-циклодекстрином для снижения токсичности, маскировки неприятного вкуса и повышения стабильности при хранении противотуберкулезного препарата изониазида [2].

Создание воспроизведенных лекарственных препаратов (дженериков) предполагает обязательное проведение фармакокинетических исследований, оценку их биоэквивалентности оригинальному лекарственному препарату, что является основным видом медико-биологического контроля их качества [1, 5].

Исходя из сказанного, целью настоящей работы явилось изучение относительной биодоступности Изониазида-Д таблетки диспергируемые производства ТОО «Павлодарский фармацевтический завод», Республика Казахстан, в сравнении с лекарственным препаратом Изониазид таблетки диспергируемые (Кадила Фармасьютикалс Лтд, Индия).

Материалы и методы исследования

Изониазид – противотуберкулезный препарат первого ряда, производное гидразида изоникотиновой кислоты (гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты).

Тестируемый препарат – таблетки диспергируемые изониазид 0,1 г производства ТОО «Павлодарский фармацевтический завод», Республика Казахстан. В качестве препарата-сравнения выбран аналог, не зарегистрированный в Республике Казахстан – таблетки диспергируемые 0,1 г производства Кадила Фармасьютикалс Лтд, Индия, так как на фармацевтическом рынке Казахстана отсутствует аналог тестируемого препарата по лекарственной форме и дозировке.

Исследование проводилось на кролика-самцах породы Шиншилла массой тела – 3,19 ± 0,41 кг, полученных из питомника ТОО НПП «Антиген» (г. Алматы).

В «случайном» порядке животным с помощью зонда внутрь вводили 1 таблетку испытуемого лекарственного препарата Изониазида-Д таблетки диспергируемые 0,1 (Т) или 1 таблетку препарата сравнения Изониазид таблетки диспергируемые 0,1 (R). Промежуточный период составил 7 дней, по истечении которого препараты вводили в обратном порядке.

Образцы крови (около 1,0 мл) отбирали из краевой ушной вены с помощью игл и переносили в центрифужные пробирки, предварительно обработанные гепарином. Взятие образцов крови для последующего определения содержания препарата в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени: через 0; 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0 и 24,0 часа после их перорального введения. Образцы крови отстаивались в течение 15 минут в условиях комнатной температуры. После центрифугирования (3000 об/мин в течение 10 минут) отбирали плазму крови, которая хранилась при температуре –30 °С в морозильной камере «Premium».

Для количественного определения изониазида в плазме крови использовали хроматографический метод [4]. Анализ проводили на жидкостном хроматографе «Agilent 1100» с УФ-детектором и компьютером с соответствующим пакетом программ для обсчета результатов. Условия хроматографирования: аналитическая колонка – «Zorbax Bonus-RP», Agilent (150´4,6 мм; 5 мкм); подвижная фаза: градиент растворителей А и В, профильтрованная через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазированная на ультразвуковой бане; скорость потока элюента – 1,0 мл/мин; детектирование проводили при длине волны – 280 нм; температура колонки + 35 °С.

Для экстракции изониазида из плазмы крови 0,5 мл плазмы помещали в пробирку Centrisart I и центрифугировали в течение 15 мин при 4500 об/мин. По 50 мкл надосадочной жидкости вводили в петлю инжектора. Процент извлечения изониазида составил 84,6 % ± 6,7 (среднее из 3 определений). В диапазоне концентраций 10; 25; 50 и 100 мкг/мл калибровочная зависимость была линейной.

Количественное определение изониазида проводили методом абсолютной калибровки. В описанных условиях время удерживания изониазида составило 3,25–4,33 мин. В диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл калибровочная кривая была линейной. Стандартная кривая изониазида описывалась уравнением: y = 46,756x + 178,42 (R2 = 0,9636), где y – площадь хроматографического пика изониазида; х – концентрация в мкг/мл. Минимальная обнаруживаемая концентрация составила 0,01 мкг/мл; относительная ошибка для концентрации 100 мкг/мл не более 32,8 %.

Полученные данные предварительно были подвергнуты математической статистической обработке с помощью программы «Excel». Расчет фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведен с использованием программы «ANOVA».

Результаты исследования и их обсуждение

С целью оценки биологической доступности исследуемых лекарственных средств были определены концентрации изониазида в сыворотке крови кроликов: рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие количественно охарактеризовать относительную биодоступность (f), величины площадей под фармакокинетическими кривыми зависимости «концентрация-время» (AUC0-360), время достижения максимальной концентрации (Тmax) и значения максимальных концентраций (Сmax) [1, 7].

На рисунке представлен усредненный фармакокинетический профиль изониазида после введения тестируемого и референс-препаратов.

Усредненный фармакокинетический профиль изониазида в плазме крови кроликов после однократного перорального введения Изониазида-Д (Т) и Изониазида (R)

Профили концентраций изониазида препаратов Изониазид-Д (T) и Изониазид (R) схожи. Фармакокинетические кривые изониазида показывают, что исследуемое соединение определяется на протяжении 12 часов после однократного введения животным испытуемого препарата и препарата сравнения.

В табл. 1 представлены фармакокинетические параметры изониазида у кроликов после введения исследуемых препаратов.

Индивидуальные и средние значения фармакокинетических параметров изониазида тестируемого (Т) и референс-препаратов (R)

Источник

Что такое биодоступность лекарственного препарата

В наших представлениях о фармакокинетике лекарственных средств при циррозе печени (ЦП) существует много “белых пятен”. Более того, у больных ЦП может меняться и фармакодинамика некоторых препаратов, например опиатов, бензодиазепинов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и диуретиков. На фоне ЦП эти препараты могут вызывать необычные побочные эффекты. Выбор дозы в данной ситуации довольно сложен, необходимо клиническое мониторирование фармакологических и токсических эффектов препарата.

Хронические заболевания печени, в частности ЦП, могут определять множество факторов, определяющих поведение лекарственного вещества в организме. Рассмотрим наиболее важные аспекты этой проблемы.

У больных ЦП нередко наблюдаются портальная гипертензия и связанная с ней гастропатия, а также гастрит и/или язвы верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Абсорбция препаратов в данной ситуации может изменяться как в сторону снижения (вследствие вышеописанных причин), так и в сторону увеличения (за счет повышенной всасываемости при портальной гипертензии) [1, 2]. Наличие ЦП не влияет на количество всосавшегося препарата, однако скорость его абсорбции снижается. Замедленное всасывание при ЦП характерно, например, для фуросемида [3], но не свойственно другому петлевому диуретику — торасемиду, который может использоваться у больных с асцитом [4].

У пациентов с ЦП увеличено время эвакуации содержимого из желудка, что, возможно, является результатом сниженной активности гастроинтестинальных гормонов, таких как секретин, глюкагон, холецистокинин, мотилин [5]. Вещества, усиливающие моторику ЖКТ, например эритромицин или цизаприд, могут ускорять эвакуацию из желудка посредством действия на гастроинтестинальные гормоны [6]. Это свидетельствует о функциональном характере снижения абсорбции при ЦП.

При нарушении эвакуации из желудка следует с осторожностью использовать лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества, так как их действие может быть отсрочено на неопределенное время и труднопрогнозируемо.

У пациентов с отеками или асцитом на фоне ЦП увеличивается объем распределения гидрофильных препаратов. При необходимости достижения быстрого эффекта (например, дигоксина или бета–лактамных антибиотиков) их нагрузочная доза должна быть увеличена соразмерно увеличению массы тела.

Увеличение объема распределения в свою очередь ассоциируется с увеличением периода полувыведения. В частности, у больных ЦП с асцитом продемонстрировано замедление скорости элиминации фуросемида [7] и цефпрозила [8]. Однако влияние отеков и асцита на скорость выведения гидрофильных препаратов довольно умеренное и не всегда имеет практическое значение.

Поскольку многие гидрофильные препараты, не метаболизируясь в печени, экскретируются преимущественно с мочой, при выборе дозы также должна учитываться функция почек.

Как известно, не существует непосредственного лабораторного параметра, который позволил бы количественно оценить экскреторную функцию печени. Для оценки прогноза у пациентов с ЦП широко используется шкала Чайлда–Пью, содержащая ряд клинических признаков [9], однако она не позволяет оценивать возможности печеночного метаболизма и прогнозировать изменения фармакодинамики лекарственных препаратов.

В связи с отсутствием эндогенных маркеров предпринимались попытки использовать для оценки печеночного клиренса лекарственных средств экзогенные маркеры. С этой целью была исследована кинетика целого ряда веществ, однако ни одна методика не получила широкого распространения (табл. 1). Клиническое значение таких тестов невелико, так как метаболизм лекарственных веществ в печени слишком сложен для оценки с помощью простых методик. Энзиматические системы печени характеризуются наличием большого количества изоферментов, ряд из них дублирует биохимические процессы. Таким образом, кинетику всех лекарственных препаратов при заболеваниях печени невозможно предсказать на основании теста с использованием какого–либо одного вещества. Кроме того, эти тесты нередко инвазивны и требуют больших временны’х затрат.

Другой возможный способ прогнозировать фармакокинетику препарата у больного ЦП – классифицировать все лекарства в зависимости от степени печеночного метаболизма. Чтобы понять основы и практическое значение такой классификации, следует определить такие понятия, как печеночная экскреция (Е) и печеночный клиренс (СL hep) препарата. СL hep препарата может быть выражен как произведение печеночного кровотока (Q) и печеночной экскреции этого препарата (Е) за период его первого прохождения через печень [10]:

Cl hep = Q × E = Q × (C in – C out) / C in
(уравнение 1),

где C in – концентрация препарата в портальной вене; C out – концентрация препарата в печеночной вене.

Согласно венозной равновесной модели (концентрация препарата в печени принимается за однородную и равна концентрации препарата в месте оттока из печени – печеночной вене), Е может быть выражена как:

E = f u × Cl i / (Q + (f u × Cl i))
(уравнение 2),

где Cl i – присущий препарату печеночный клиренс; f u – свободная фракция препарата (часть, не связанная с белками плазмы); Cl i отражает емкость ферментных систем печени, в которых препарат метаболизируется независимо от печеночного кровотока.

Используя уравнение 2 для определения печеночной экскреции (Е), печеночный клиренс может быть рассчитан как:

Cl hep = Q × (f u × Cl i) / Q + (f u × Cl i)
(уравнение 3).

Для лекарственных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции произведение (f u і Cl i) значительно больше Q, и печеночный клиренс (Cl hep) практически равен Q (т. е. определяется печеночным кровотоком). Такие лекарственные вещества называют “потокзависимыми”.

Напротив, для лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции произведение (f u × Cl i) значительно меньше Q и печеночный клиренс (Cl hep) практически равен произведению (f u × Cl i), т. е. определяется свободной фракцией препарата и емкостью ферментных систем печени, участвующих в метаболизме этого препарата. Такие лекарственные вещества называют ферментзависимыми. Большинство лекарственных препаратов занимают промежуточное положение между этими крайними вариантами и обладают свойствами обеих групп (табл. 2).

Особенности фармакокинетики при ЦП лекарственных веществ с высокой степенью печеночной экскреции

Препараты с высокой степенью печеночной экскреции характеризуются выраженным эффектом первого прохождения через печень (метаболизируется более 60 % препарата) и как следствие низкой биодоступностью (менее 40 %). Так как у пациентов с ЦП печеночный кровоток значительно снижен, выведение лекарственных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции (потокзависимых) существенно снижается. Кроме уменьшения печеночного кровотока для ЦП характерно наличие порто–кавальных шунтов, затрудняющих контакт препарата с гепатоцитом. Это потенциально ведет к значительному повышению биодоступности препаратов с высокой степенью печеночной экскреции.

Например, биодоступность клометиазола у здоровых людей составляет 10 %, а у больных ЦП она может возрастать до 100 % [11]. Столь значительное увеличение биодоступности чревато нежелательными клиническими последствиями. В табл. 3 представлена биодоступность некоторых препаратов у пациентов с ЦП в сравнении с их биодоступностью у здоровых людей.

Из вышеизложенного следует, что больным ЦП следует уменьшить как начальную, так и поддерживающую дозы пероральных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции. При этом предсказать степень необходимого снижения дозы крайне сложно, так как практически трудно определить степень снижения печеночного кровотока и степень порто–кавального шунтирования. Условно можно принять, что у больного ЦП биодоступность препарата с высокой степенью печеночной экскреции при приеме внутрь равна 100 %. Тогда начальная и поддерживающая дозы могут быть определены исходя из следующего уравнения:

Сниженная доза = нормальная доза × биодоступность препарата у здорового человека / 100
(уравнение 4),

где “нормальная доза” – доза, назначаемая пациенту без заболеваний печени, а “биодоступность препарата у здорового человека” определяется долей (%) препарата, достигшей системного кровотока после приема внутрь.

Поддерживающая доза должна быть откорректирована с учетом желательных фармакологических эффектов и токсичности используемого препарата.

Следует отметить, что данный подход не учитывает возможного при ЦП снижения печеночного клиренса препарата вследствие уменьшения печеночного кровотока; оно принимается как незначимое по сравнению с существенным увеличением биодоступности.

При внутривенном введении лекарственных веществ с высокой степенью печеночной экскреции начальная доза препарата может быть обычной, а поддерживающую дозу необходимо снижать в соответствии с печеночным клиренсом, который зависит от степени печеночного кровотока. Теоретически в этой ситуации может быть полезно измерение печеночного кровотока с помощью допплерографии, однако практических исследований в этой области пока недостаточно.

У пациентов с ЦП существует линейная зависимость между плазменным уровнем желчных кислот и степенью порто–кавального шунтирования [12]. Таким образом, одним из подходов к выбору дозы препарата с высокой степенью печеночной экскреции может быть определение плазменного уровня желчных кислот.

Особенности фармакокинетики при ЦП лекарственных веществ с низкой степенью печеночной экскреции и низкой степенью связывания с белками плазмы

У лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции эффект первого прохождения через печень не выражен (метаболизируется не более 30 % препарата). Их печеночный клиренс в основном определяется произведением (f u × Cl i), т. е. свободной фракцией препарата и емкостью ферментных систем печени, в которых препарат метаболизируется. При условии полной абсорбции этим препаратам присуща высокая биодоступность (более 70 %). Наличие ЦП существенно не влияет на биодоступность препаратов с низкой степенью печеночной экскреции, но их печеночный клиренс может снижаться при уменьшении емкости ферментных систем печени (Cl i) и уменьшении свободной фракции препарата (f u). Терапия этими препаратами (табл. 2) может начинаться с обычной дозы, поддерживающие дозы следует уменьшать. Насколько должна быть уменьшена поддерживающая доза, предсказать, как и в случае с препаратами с высокой печеночной экскрецией, сложно. Исследования, в которых оценивались уровень альбуминов плазмы и емкость ферментных систем печени у пациентов с ЦП, показали, что активность ферментов и содержание белка снижаются по мере увеличения тяжести заболевания [13, 14].

Как уже отмечалось, снижение печеночного клиренса препаратов с низкой степенью печеночной экскреции в значительной мере связано со снижением активности ферментных систем печени. Реакции конъюгации (гликозилирование и перенос сульфатной группы, т. е. так называемые реакции второй фазы) при циррозе печени страдают в меньшей степени, чем цитохром Р–ассоциированные реакции (реакции первой фазы) [10]. Например, клиренс оксазепама [15] или темазепама [16] – двух бензодиазепинов, подвергающихся только конъюгации, у пациентов с ЦП не снижается, тогда как клиренс диазепама [17] и мидазолама [18], метаболизирующихся с участием реакций и первой, и второй фаз, снижается. Степень снижения активности цитохром Р–ассоциированных ферментных систем, а также степень снижения белков плазмы у пациентов с циррозом печени колеблются [19]. Эту вариабельность можно объяснить разнообразием механизмов, определяющих активность ферментных систем и плазменный уровень белка. Таким механизмом для цитохромов CYP1A, CYP3A и CYP2С может быть нарушение транскрипции, для CYP2Е1 – изменение посттрансляционной модификации, для CYP2Е1 и CYP2С9 – повышение чувствительности к холестазу [19, 20].

Учитывая большую индивидуальную вариабельность активности печеночных ферментов, трудно сформулировать общие правила дозирования лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции больным ЦП. В настоящее время изучение особенностей фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией печени новых лекарственных препаратов, появляющихся на рынке, является обязательным. Поскольку реакции конъюгации при ЦП страдают все же в меньшей степени, чем цитохром Р–ассоциированные реакции, то для лекарственных препаратов, которые метаболизируются только путем конъюгации, поддерживающая доза будет определяться главным образом плазменным уровнем белка. Для пациентов, относящихся к классу А по шкале Чайлда–Пью, их поддерживающая доза составит 50 % от нормальной, для больных, относящихся к классу В, – 25 %. Пациентам класса С следует назначать препараты, безопасность которых была продемонстрирована в клинических исследованиях или фармакокинетика которых не изменяется при заболеваниях печени. Назначение других лекарственных средств возможно только при условии мониторирования их концентраций в крови.

Особенности фармакокинетики при ЦП лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции и высокой степенью связывания с белками плазмы

Печеночный клиренс препаратов с низкой степенью печеночной экскреции и высокой (более 90 %) степенью связывания с белками плазмы определяется главным образом активностью ферментных систем печени (C li). При низком уровне альбуминов плазмы, что нередко наблюдается у больных ЦП, свободная фракция препарата возрастает. При увеличении свободной концентрации препарата в крови пропорционально увеличивается скорость реакции первого порядка, поэтому лекарственные средства, трансформирующиеся с участием цитохромов, подвергаются при ЦП ускоренному метаболизму. Согласно уравнению 3, печеночный клиренс таких препаратов у больных ЦП не снижается и даже может возрастать. Эта аргументация, однако, допустима только при условии, что известна общая концентрация препарата (свободная + связанная с альбуминами фракции). Если значительно преобладает свободная фракция, то ее можно принять за единицу. В этом случае печеночный клиренс препарата с низкой степенью печеночного выведения будет определяться только емкостью ферментных систем, в которых он метаболизируется.

Немаловажно, что у больных с гипоальбуминемией общая плазменная концентрация препаратов с высокой степенью связывания с альбуминами плазмы снижается за счет уменьшения связанной фракции, тогда как свободная фракция находится на нормальном уровне. Чтобы исключить возможность передозировки и развитие токсических эффектов, необходимо мониторирование концентраций препарата в крови.

Лекарственные препараты со средней степенью печеночной экскреции

Печеночный клиренс препаратов со средней (от 30 до 60 %) степенью печеночной экскреции определяется как уровнем печеночного кровотока, так и произведением (f u × CL i). Поскольку биодоступность этих препаратов превышает 40 %, влияние на их фармакокинетику порто–кавального шунтирования менее значимо, чем для лекарственных средств с высокой степенью печеночной экскреции (табл. 3). В целом печеночный клиренс этих препаратов снижен, что требует коррекции поддерживающей дозы. Начинать лечение следует с минимальной терапевтической дозы, а поддерживающая доза должна рассчитываться так же, как для препаратов с низкой степенью печеночной экскреции. Примеры таких препаратов представлены в табл. 2.

Проблемы классификации препаратов по степени печеночной экскреции

Для большинства препаратов степень печеночной экскреции (Е) рассчитывалась исходя из их биодоступности или на основании уравнения 5 (выведено из уравнения 1):

E = Q0 × Cl sys / Q
(уравнение 5),

где Q0 – часть препарата, метаболизирующаяся в печени (Сl hep = Q0 × Cl sys), Cl sys – системный клиренс препарата, Q – печеночный кровоток. Значения Q0 и Cl sys могут быть получены из разных источников [23].

Оба подхода к определению степени печеночного выведения (с использованием биодоступности или уравнения 5) имеют определенные ограничения. Так, биодоступность препарата при приеме внутрь может определяться не только эффектом первого прохождения через печень, но также степенью диссоциации и абсорбции в кишке и/или степенью деградации в энтероцитах.

Энтероциты содержат ферментные системы (например, CYP3A4), в которых некоторые препараты могут подвергаться метаболизму до попадания в печень (так начинается метаболизм мидазолама [24] и циклоспорина [25]). В энтероцитах также находится гликопротеин Р, который может транспортировать препарат (например, дигоксин) из энтероцита обратно в просвет кишки. Биодоступность таких препаратов у пациентов с нарушенной печеночной экскрецией требует изучения.

Определение степени печеночной экскреции с помощью уравнения 5 осложнено тем, что системный клиренс препарата обычно определяется в плазме, но не в крови. Для препаратов, содержание которых в плазме и эритроцитах различно (например, рибавирина), вычисление степени печеночной экскреции с помощью уравнения 5 приведет к ошибочному результату. В табл. 2 представлены данные, рассчитанные с помощью уравнения 5 для препаратов с высокой степенью печеночной экскреции.

Как известно, у пациентов с ЦП даже в отсутствие почечной недостаточности снижены почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации [26]. Вместе с тем у этих больных наблюдается тенденция к снижению плазменного уровня креатинина [27]. Низкий уровень креатинина объясняется нарушением синтеза креатина и снижением массы скелетной мускулатуры [27].

Таким образом, степень гломерулярной фильтрации у больных ЦП нельзя оценить на основании сывороточного уровня креатинина. По тем же причинам использование формулы Cockcroft [28] приведет к завышению степени гломерулярной фильтрации.

Теоретически достоверно судить об уровне гломерулярной фильтрации в данной ситуации можно на основании экскреции креатинина с мочой (даже у пациентов с нарушенным синтезом креатина или со сниженной мышечной массой). Однако, по данным ряда исследований, этот метод тоже приводил к завышению степени клубочковой фильтрации [29], что, в свою очередь, объясняется повышенной секрецией креатинина у больных ЦП [27]. Возможно, состояние клубочковой фильтрации при ЦП точнее отражает другой эндогенный маркер почечной функции – плазменный уровень цистатина С.

Больным ЦП в связи со снижением у них скорости клубочковой фильтрации с осторожностью следует назначать и лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом, выводящиеся преимущественно почками. Замедление почечной элиминации при ЦП характерно для флуконазола, офлоксацина, цилазаприла, препаратов лития [31–34].

Итак, плазменный уровень креатинина – недостаточно точный маркер почечной функции у больных ЦП. Во всяком случае, следует принимать во внимание, что расчет дозы на основании клиренса креатинина может привести к получению завышенных результатов.

Интересен вопрос, насколько первичное снижение функции почек влияет на уровень метаболизма лекарственных веществ в печени, в частности, ферментной системой цитохрома Р (СYР2D6) [35]. В эксперименте на крысах почечная недостаточность приводила к существенному снижению печеночного клиренса препаратов, метаболизирующихся в этой системе [36]. Клиническое подтверждение этих данных получено для субстрата CYP2D6 метоклопрамида, метаболизм которого непропорционально снижался у пациентов с почечной недостаточностью [37].

Холестаз может нарушать метаболизм лекарственных препаратов в ферментной системе цитохромов Р, например CYP2C [20] и CYP2E1 [19]. Печеночный клиренс препаратов, являющихся субстратами этих ферментов, может снижаться, что требует коррекции их дозы.

Очевидно, что метаболизм препаратов с преимущественно печеночным путем выведения при холестазе может замедляться. К сожалению, фармакокинетических исследований, посвященных этому вопросу, крайне мало. В условиях холестаза частично изучены кинетика и динамика противоопухолевых средств доксорубицина и дактиномицина [38]. Результаты исследований позволили сформулировать рекомендации по дозированию доксорубицина и дактиномицина, основанные на уровне сывороточного билирубина и/или активности лактатдегидрогеназы [38]. Однако до сих пор неясно, являются ли эти параметры лучшими маркерами для выбора дозы. Возможно, более точно дозу лекарственных средств для пациентов с холестазом позволит определять уровень других ферментов или желчных кислот, но для этого необходимы дальнейшие исследования.

Заболевания печени и побочные эффекты лекарственных препаратов

Коррекция дозы у пациентов с заболеваниями печени позволяет снижать риск развития дозозависимых побочных эффектов (реакций типа А). Риск побочных эффектов, не зависящих от дозы (реакций типа В), с уменьшением дозы препарата не снижается.

Что касается побочных эффектов, затрагивающих саму печень, то большинство из них относятся к типу В, т. е. не зависят от дозы препарата. Вместе с тем некоторые лекарственные средства обладают дозозависимой гепатотоксичностью – например, метотрексат, парацетамол (ацетаминофена), изониазид [39–41]. У пациентов с заболеваниями печени риск гепатотоксичности при приеме этих препаратов значительно выше, чем у людей с исходно здоровой печенью. Например, риск развития фиброза или цирроза печени при приеме метотрексата возрастает у пациентов, страдающих алкоголизмом [39]. Механизм такого эффекта изучен недостаточно, но, возможно, связан с аддитивным действием двух гепатотоксичных агентов.

Больные алкоголизмом высокочувствительны и к гепатотоксическим эффектам парацетамола. Это связано со способностью алкоголя индуцировать ферментную систему CYP2E1, что ведет к повышению образования N–ацетил–р–бензохинонимина – токсичного метаболита парацетамола [40]. Прием алкоголя и наличие цирроза печени – факторы, способствующие проявлению гепатотоксического действия изониазида [41]. Изониазид, как и парацетамол, является субстратом CYP2E1, и потенцирование его гепатотоксического действия алкоголем может быть связано с индукцией этого фермента.

Типичным примером нежелательных явлений, относящихся к реакциям типа В, является развитие на фоне приема лекарственного препарата микровезикулярного стеатоза печени. Это состояние печени, связанное с нарушением процессов митохондриального бета–окисления, наблюдается при приеме вальпроевой кислоты [42], высоких (анальгетических) доз аспирина, некоторых опиатов [43] и урикозурических средств (бензбромарона). Микровезикулярный стеатоз чаще развивается у пациентов с генетически детерминированными дефектами митохондриальных биохимических процессов, в частности процессов бета–окисления и цикла мочевины, или при наличии митохондриальной цитопатии. Риск развития нежелательных реакций типа В также возрастает при заболеваниях печени [44].

Итак, факторами риска развития лекарственноиндуцированного повреждения печени являются болезни печени, ферментный полиморфизм и специфический HLA–генотип. Вместе с тем следует отметить, что ряд нежелательных эффектов, возникающих у пациентов с ЦП, связан с нарушением функции почек и развитием энцефалопатии.

Больные ЦП чрезвычайно чувствительны к седативным эффектам бензодиазепинов [46]. У этих пациентов бензодиазепины вызывают развитие энцефалопатии, которая, однако, полностью обратима при назначении антагонистов бензодиазепинов [48]. При ЦП нарушается печеночный метаболизм мидазолама [49] и диазепама [47]. При этом нарушений в метаболизме оксазепама [16] и триазолама [50] не обнаружено, что позволяет предположить, что усиление седативного действия бензодиазепинов у больных ЦП частично обусловлено изменением фармакодинамического действия препаратов.

Несмотря на вышесказанное, более безопасной альтернативы бензодиазепинам для этих больных не существует. Антипсихотические средства не менее активно метаболизируются в печени и также могут вызывать нежелательные реакции, которые, в отличие от бензодиазепинов, невозможно блокировать антагонистами.

Из всех бензодиазепинов при циррозе печени следует отдавать предпочтение оксазепаму и лоразепаму – препаратам, подвергающимся в печени только конъюгации.

Больному ЦП для выведения того же количества натрия требуется большая доза диуретика, чем здоровому человеку. Это справедливо для петлевых диуретиков фуросемида [51], торасемида [51] и буметанида [52]. Метаболизирующийся в печени торасемид может применяться при ЦП в обычных дозах, поскольку потребность в высокой канальцевой концентрации препарата удовлетворяется за счет снижения его печеночной элиминации.

НПВС усугубляют нарушение почечного кровотока у больных ЦП [47]. Для пациентов с портальной гипертензией характерен гиперкинетический тип кровообращения и низкое периферическое сосудистое сопротивление вследствие повышенной продукции вазодилатирующих субстанций, например оксида азота. Компенсаторно повышается активность ренин–ангиотензин–альдостероновой и симпатоадреналовой систем, что, в свою очередь, ведет к спазму почечных сосудов. В противовес этим механизмам, локальная продукция простагландинов способствует дилатации почечных артерий и поддержанию необходимого уровня фильтрационного давления. При приеме НПВС синтез простагландинов в почках нарушается, что в условиях ЦП может привести к развитию почечной недостаточности. Таким образом, больным ЦП и асцитом не следует назначать НПВС. Имеющиеся на сегодняшний день данные в отношении селективных ингибиторов циклооксигеназы–2 довольно противоречивы. В эксперименте у крыс с ЦП эти препараты не снижали почечный кровоток [53]. В то же время у здоровых людей почечная перфузия под их влиянием уменьшалась [54].

Для пациентов с ЦП наиболее опасны лекарственные средства с низкой степенью печеночной экскреции и узким терапевтическим индексом. При назначении таких препаратов внутрь начальная и поддерживающая дозы должны быть снижены более чем на 50 %. Степень снижения дозы зависит от тяжести заболевания печени, степени печеночного метаболизма, печеночной экскреции и токсичности препарата. При парентеральном назначении необходимо корректировать в соответствии с печеночным клиренсом препарата только поддерживающую дозу.

Для большинства других метаболизирующихся печенью лекарственных средств (с высокой или средней степенью печеночной экскреции) коррекции должна подвергаться только поддерживающая доза.

Не следует забывать, что у больных ЦП, несмотря на нормальный уровень креатинина плазмы, может быть нарушена функция почек. Если нет необходимости в быстром достижении эффекта, то лекарственную терапию следует начинать с небольшой дозы с последующим ее увеличением путем медленного титрования до достижения фармакодинамических или появления токсических эффектов.

Изложенные рекомендации по выбору и дозированию лекарственных средств при ЦП носят обобщенный характер и не отменяют клинический контроль за эффективностью и безопасностью лекарственных препаратов.

Источник