Что такое биоэквивалентность лс

Проблема биоэквивалентности лекарственных препаратов имеет большое клиническое, фармацевтическое и экономическое значение, так как одно и то же лекарственное средство выпускается многими (иногда десятками) фирмами с применением различных вспомогательных веществ в различных количествах и по различным технологиям. Эта же проблема иногда возникает при сравнении различных серий лекарственного препарата одного и того же производителя, а также при анализе однородности лекарственной формы по биодоступности внутри одной и той же серии, особенно для плохо всасывающихся, труднорастворимых и сильнодействующих веществ.

Препарат-дженерик — это лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился, и он не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу.

Препарат-дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (активную субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат, но отличается от него вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.). Кроме того, различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства препаратов-генериков [3].

Требование эффективности и безопасности дженерических лекарственных препаратов, производимых различными фирмами, привело к введению понятия биологической эквивалентности (биоэквивалентности), которому сегодня отводится важное место как показателю качества лекарственных форм и терапевтической эффективности.

Определение биоэквивалентности: два лекарственных cредства являются биоэквивалентными,если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, а их биодоступность в максимальной концентрации и времени её достижения (Сmax и Тmax соответственно),а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковых условиях,являются настолько схожими, что можно ожидать по сути одинакового эффекта.

Фармацевтически эквивалентными считаются препараты, назначаемые одним и тем же путём,содержащие одинаковое количество идентичного действующего вещества (веществ) в одинаковых лекарственных формах, соответствующие требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

Изучение биоэквивалентности лекарственных средств является одним из видов клинических испытаний, цель которого — сравнительная оценка эффективности и безопасности двух лекарственных средств при одинаковых условиях и в одинаковых молярных дозах.

При фармакотерапии дженериками можно столкнуться с биологической неэквивалентностью, которая определяется как несоответствие разных доз одних и тех же препаратов, выпускаемых в одинаковых лекарственных формах различными производителями. Это понятие получило широкое распространение в 70-е годы в связи с клиническим подтверждением существенного различия терапевтического эффекта и содержания в биологических жидкостях ряда препаратов (дигоксина, преднизолона, ацетилсалициловой кислоты, теофиллина и др.), назначаемых пациентам в различных дозах в виде таблеток, выпускаемых различными фирмами [1].

В последние годы на фармацевтическом рынке России значительно возрос интерес к дженерикам. Это обусловлено сокращением государственных расходов на лечение и обеспечением высокого уровня и качества лечения в случае повышения оборота дженериков. Генерические препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, которые предъявляются к оригинальным ЛС.

Обычно бионеэквивалентность лекарственного препарата устанавливается клинически, когда он заменяет другой лекарственный препарат, содержащий то же активное вещество. Изменение реакции организма на лечение может определяться по снижению эффективности (неэффективности лечения), повышению эффективности лечения или появлению побочных реакций (токсичности).

Лечебная и профилактическая активность любого лекарственного вещества обусловлена его химическим строением и физико-химическими свойствами. Однако на лечебную активность субстанции существенное влияние оказывают и «вторичные» свойства, приобретенные в результате направленного технологического вмешательства при изготовлении препарата [4, 5].

Если невозможно установить причину изменения реакции организма на лекарственный препарат, это может привести к неправильному лечению. При наблюдении снижения терапевтического эффекта или его отсутствии, врач может думать, что это связано с неправильным дозированием или прогрессированием заболевания, и может не учесть, что причиной отсутствия эффекта от лечения является бионеэквивалентность лекарственного препарата [1, 2].

Биоэквивалентность, основанная на одинаковой биодоступности генерического и эталонного (оригинального) лекарственного препарата для внесосудистого (не парентерального) введения (прием внутрь или под язык, накожная аппликация и др.), может быть установлена только при помощи проведения контролируемых перекрестных клинических исследований.

На фармакотерапевтическое действие препарата оказывают влияние многие факторы: биодоступность, состояние печени и почек и т. п. Особенно трудно бывает предсказать возможную концентрацию лекарственного средства в плазме крови в следующих случаях:

Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности — это клинические испытания, где субъектом исследования является человек, как правило, здоровый доброволец. Поэтому к таким исследованиям предъявляются все те же официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям.

РЕГЛАМЕНТЫ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков,поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения( при идентичности показаний и инструкций к применению).

При проведении фармакокинетических исследований большое значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация интервалов времени забора проб. Обычно проводят двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 24–36 пациентов. Между фазами исследования должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC). Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос и субъективные факторы.

Читайте также: Что такое сайлент аимбот

Cmax — максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови; Tmax — время достижения максимальной концентрации вещества; AUC — площадь под фармакокинетической кривой (изменение концентрации активного вещества в плазме или сыворотке крови во времени).Фармакодинамические исследования

Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми:

Например, для препаратов местного действия не существует реальной альтернативы проведению фармакодинамических исследований биоэквивалентности. Вариабельность фармакодинамических показателей всегда выше, чем фармакокинетических.Исследуемой реакцией должен быть фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность для задекларированных эффективности и/или безопасности.

Cравнительные kлинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов (дженериков)и препаратов сравнения. Mетодология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

Если биоэквивалентность препаратов доказана, то не требуется проведение дополнительных клинических испытаний генерического препарата, поскольку уже сам факт наличия биоэквивалентности указывает, что все положительные и отрицательные эффекты, специфичные для активного вещества исследуемого препарата, являются сравнимыми.

Генерический лекарственный препарат может иметь более высокую биодоступность по сравнению с эталонным препаратом за счет усовершенствования состава лекарственной формы. Если определена более высокая биодоступность, т. е. новый препарат имеет степень абсорбции значительно большую, чем оригинальный препарат, то он может рассматриваться как новый препарат и его необходимо изучать по полной программе клинических испытаний начиная с I фазы (подбора доз) [8].

Все этапы проведения исследования должны тщательно фиксироваться, анализироваться, описываться в соответствии с предварительно разработанным протоколом клинического испытания и стандартными операционными процедурами по проведению испытания и представляться в подробном отчете.

Отчет об исследовании биодоступности или биоэквивалентности оформляется согласно требованиям ICH GCP к отчетам о клинических испытаниях.

Источник

Биоэквивалентность

Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) — степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату (обычно — дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется экспериментально, in vivo. Основные критерии биоэквивалентности — степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата).

Содержание

Оценка биоэквивалентности

Биоэквивалентность устанавливается сертифицированными фармакологическими центрами в исследованиях с участием здоровых добровольцев.

Использование данных по биоэквивалентности

Исследования биоэквивалентности обеспечивают достаточную эффективность и безопасность «качественного дженерика», сравнимую с качеством оригинального лекарственного средства.

Причины неполной биоэквивалентности

См. также

Литература

Ссылки

Полезное

Смотреть что такое «Биоэквивалентность» в других словарях:

Биоэквивалентность лекарственных препаратов — Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства. Источник: Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв … Официальная терминология

Лекарственные средства — (лекарственные препараты, медикаменты) (новолат. praeparatum medicinale, новолат. praeparatum pharmaceuticum, новолат. medicamentum[1]; жарг. лечебное средство, лекарство) лекарственное вещество, субстанция или смесь… … Википедия

Контрафактные лекарства — Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Лекарства — Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Лекарственное вещество — Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Лекарственное средство — Для термина «Препарат» см. другие значения. Различные формы твёрдых лекарственных средств: таблетки, капсулы … Википедия

Лекарственные агенты — Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Лекарственные вещества — Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Лекарственные препараты — Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Читайте также: Что такое поташа в химии

Лекарственный агент — Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Источник

Что такое биоэквивалентность лс

АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
«Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства»
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ТОМ 2, СТ. 43 (сс.215-216) // Октябрь, 2001 г.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПОДХОД

К.Г. Гуревич, А.П. Мешковский
Москва

В статье проводится сравнительный анализ требований по определению биоэквивалентности Фармакологического Комитета МЗ РФ (ФК) и некоторых международно признанных методик. Показано, что во многом требования ФК не соответствуют мировому опыту.

Проблема определения биоэквивалентности тесно связана с появлением воспроизве-денных препаратов. Как показал анализ фармацевтического рынка многих стран, значительную часть оборота составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги (т.н. «дженерические формы» или «дженерики»). В США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60 % [5].

Одним из первых законов, регулирующих производство дженерических препаратов, можно считать закон, принятый в 1938 г в США [13]. Первое современное определение этого термина было предложено во Франции в 1986г. При этом под дженериками понимались «копии оригинального лекарственного препарата, производства и сбыт которых возможны по истечению срока действия патента, защищающего инновационный препарат» [7]. Позже было введено уточнение: «препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и биоэквивалентность, как и оригинальный продукт» [8].

Однако очевидно, что эти требования в ряде случаев могут быть недостаточными для определения терапевтической эквивалентности двух препаратов. Так, отечественный эритромицин при внутривенном введении с большой частотой вызывает тромбические осложнения, тогда как в западных странах эритромицин фирмы Abbott широко используется для внутривенного введения, считаясь при этом наиболее безопасным антибиотиком-макролидом для внтуривенных инфузий [1].

Одно из распространенных определений понятия «дженерик» сводится к тому, что это препарат, зарегистрированный на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов). Иначе говоря, в мировой практике дженерики в подавляющем большинстве случаев не испытываются в клинике. В недавнем прошлом их допуск на рынок осуществлялся на основе допущения: «если состав и лекарственная форма воспроизведенного препарата весьма близки таковым инновационного, то и терапевтические свойства также должны быть аналогичны». Однако с течением вре-мени стали все более четко формулироваться требования подтверждения терапевтической терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств их инновационным аналогам, т.е. препаратам, прошедшим клиническую оценку.

Наиболее широко для определения сходства дженерика с оригинальным препаратом используется термин «биоэквивалентность». Важность определения биоэквивалентности определяется следующими соображениями [18]:
Оригинальные препараты, выпускаемые известными фармацевтическими компаниями, производятся в соответствии с требованиями GMP; как правило, они прошли широкие клинические испытания. Для дженериков бывает трудно установить соответствие требованиям GMP, клинические испытания этих препаратов проводятся редко.
Стоимость сырья для препаратов-дженериков составляет порядка 50% себестоимости производства, что может побудить недобросовестных производителей к поиску более дешевого (и менее качественного сырья). Дополнительные материальные затраты при производстве препаратов-дженериков могут быть связаны с географической удаленностью от фирм-производителей качественного сырья.
Важную роль в безопасности применения лекарственных средств играют вспомогательные вещества. При создании препаратов-дженериков следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ, который однако не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах-дженериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ [19, 20].

Вне зависимости от фирмы-производителя, к дженерическим формам, точно так же как к оригинальным продуктам должны быть применимы следующие требования [18]:
Качество
Эффективность
Безопасность

При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение широких клинических испытаний не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата-дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата [15]. Исследование биоэквивалентности позволяет «уровнять в правах» оригинальный дорогой фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат [2].

Согласно требованиям ФК «два лекарственных препарата являются биоэквивалентыми, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства» [3]. Сходные требования даются Скандинавским медицинским советом [6]. Очевидно, что такая формулировка не является достаточной, так как она не учитывает время достижения максимальной концентрации, скорости выведения препаратов. Более строгое определение дает ВОЗ [15]: «два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет по существу одинаковым.»

Как следует из приведенных требований FDA (которые по сути можно рассматривать как детализацию требований ВОЗ), они учитывают не только поступление фармакологического препарата, но и его выведение. Соответственно с этим, FDA предъявляются более жесткие требования по определению фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой [12], что, соответственно поможет определить параметры всасывания, быстрой и медленной фазы выведения фармакологического препарата из организма. ФК также рекомендует определять не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой и 2 точки на восходящей части фармакокинетической кривой [3], что, строго говоря, не позволяет определять фармакокинетических параметров всасывания препаратов, то есть смысл такого исследования непонятен.

В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется дизайну исследования. Дизайн проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА. Изучается как эффект от однократного введения препарата, так и влияние длительной терапии [12]. По требованиям ФК, исследование осуществляется по открытой рандомизированной перекрестной схеме при однократном приеме фармакологического препарата [3]. Использование однократного введения препаратов не позволяет оценить их биоэквивалентность при длительном применении для тех препаратов, для которых существенную роль в биологическом действии может иметь эффект накопления. Требование рандомизации (то есть испытуемый в произвольном порядке получает препарат сравнения и дженерик) не несет за собой какого-либо смысла.

Для определения несущественности вклада различий между препаратами в общую вариабельность используется F-тест. Этот подход применим только в том случае, если интервал времени между введениями препаратов позволяет полностью исключить их взаимное влияние. Если временной период между введениями препаратов невелик, то нельзя исключить их взаимное влияние. В этом случае математические критерии сравнения оказываются слишком сложными для практического применения [14]. Иной подход предлагается в Скандинавских странах: устанавливается не отсутствие различий, а требуется, чтобы различия фармакокинетических кривых между оригинальным и дженерическим препаратами не превышала 20% [6].

Большие проблемы при использовании статистических методов возникают в зависимости от объема выборки. Сущность статистических критериев такова, что при использовании малых выборок клинически значимые различия между препаратами окажутся недостоверными, наоборот при использовании больших выборок клинически незначимые различия могут быть достоверными. Для того, чтобы учитывать объем выборки, предложено использование правила «80/20». Это правило означает, что исследование биоэквивалентности должно быть проведено так, чтобы мощность ста-тистического теста для выявления 20% статистически значимого различия между препаратами была не меньше 80% [10, 17].

В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (т.н. «многоисточниковые» лекарственные средства) отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т.е. фармакологических свойств, например расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам.
Наконец, в ряде случаев специальных доказательств терапевтической эквивалентности не требуется, при условии, что все химические показатели (напр. профиль примесей), фармацевтические (напр. стабильность) и производственные (GMP) соответствуют таковым избранного эталона. Иными словами считается, что в этих случаях соответствие технических параметров само по себе гарантирует терапевтическую эквивалентность.

С учетом этого широко используются альтернативные подходы к выбору эталонов. Нередко ориентируются на препарат данного ряда, зарегистрированный первым в какой-либо стране (а не в мире), или же на аналог, получивший наиболее широкое признание у врачей и пациентов (т.н. «лидер рынка»). Ясно, что при таком подходе в разных странах выбор эталонов может быть различным. Кроме того, и первый зарегистрированный препарат и лидер рынка в отдельно взятой стране сами могут быть дженериками. Такая ситуация особенно характерна для бывших соц. стран. В этих случаях регистрация новых дженериков напоминает фотокопирование с копий, что, как известно, приводит к появлению текстов или рисунков, все меньше похожих на оригинал. Исходя из этих соображений, в рамках ВОЗ прове-дена большая работа по выявлению оригинальных препаратов, которые могут ис-пользоваться в качестве «золотого стандарта» при определении биоэквивалентности [4, 5].

Вторая часть перечня (список В) появится в виде приложения к докладу Комитета экспертов. Следует подчеркнуть, что в процессе использования рекомендаций

ВОЗ в данной области вторая часть перечня (список В) играет не менее важную роль, нежели первая, что видно из схемы принятия решений о выборе препарата сравнения (см. рисунок).

Выводы
В отечественном документе по испытанию биоэквивалентности не хватает рекомендаций для определения случаев, когда такие испытания необходимы, и когда можно обойтись без них (т.е. они либо не нужны совсем, либо их можно заменить испытаниями in vitro, изучением фармакодинамики, либо необходимы клинические испытания). Нет конкретных указаний в отношении выбора препаратов сравнения («компараторов» по терминологии ВОЗ).

Таким образом, как следует из краткого сравнения требований по биоэквивалентности ФК и других признанных на международном уровне документов по данной проблеме, требования ФК по многим параметрам не соответствуют мировому опыту.

Источник