Что такое биологический препарат при ковиде
Обоснованность повторного введения генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с COVID-19
Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Казань, Россия, https://orcid.org/0000-0002-8511-5696
В настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные, позволяющие рекомендовать применение повторных доз блокаторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) для лечения пациентов с COVID-19. Данные об эффективности блокаторов ИЛ-6 в настоящее время противоречивы. Применение препаратов этой группы может повышать риск угнетения иммунной системы со снижением резистентности к инфекционным агентам.
Введение
В связи с этим основной терапевтической целью лечения и профилактики тяжелого течения COVID-19 в настоящее время является воздействие на цитокиновый шторм в оптимальный период. Показано, что более высокие сывороточные концентрации ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 ассоциированы с более высокими уровнями виремии SARS-CoV-2, длительным выделением вирусной РНК, переходом на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и смертью [8, 9]. В связи с этим при лечении COVID-19 применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) класса моноклональных антител с анти-ИЛ-6-действием: антитела к рецепторам ИЛ-6 (левилизумаб, тоцилизумаб, сарилумаб) и антитела к ИЛ-6 (олокизумаб) [10].
По мнению других авторов, повышение уровня ИЛ-6 и других воспалительных белков у пациентов с COVID-19 представляет собой физиологический ответ хозяина на инфекцию, т.к. он гораздо ниже, чем при классическом цитокиновом шторме, а также он похож на изменения цитокинового профиля при остром коронарном синдроме [11], в связи с чем потенциально эффективными могут быть другие противовоспалительные препараты, включая блокирующее действие ФНО-α [12]. Поскольку повышение уровня ИЛ-6 и ФНО-α служит надежным предиктором тяжести COVID-19 и смертности, наибольшую пользу от цитокиновой блокады, возможно, могут получить пациенты со средней степенью тяжести заболевания и высоким уровнем ИЛ-6 или ФНО-α [8].
В реальной клинической практике определение уровня цитокинов не всегда доступно, однако считается, что лихорадка, утомляемость, чувство недомогания и анорексия, а также повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) при воспалительных состояниях являются отражением высокого уровня ИЛ-6 и ИЛ-1β в плазме, поэтому степень цитокинового шторма у пациента можно оценить по изменениям в анализах крови и клинической картине [13].
В 11-ю версию Временных методических рекомендаций по лечению COVID-19 у взрослых в качестве препаратов упреждающей противовоспалительной терапии включены анти-ИЛ-6-препараты олокизумаб, левилимаб для лечения среднетяжелых форм, тоцилизумаб, сарилумаб – для лечения тяжелой формы COVID-19 и цитокинового шторма [14].
Биологическая терапия в эру COVID-19
Полный текст:
Аннотация
В связи с широким применением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в лечении иммуноопосредованных воспалительных заболеваний остро встает вопрос о дальнейшей терапевтической тактике ведения таких пациентов с учетом тяжелой эпидемиологической обстановки, вызванной пандемией нового коронавируса SARS-CoV-2. В обзоре собраны актуальные данные о патогенезе COVID-19 с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, обусловленного синдромом высвобождения цитокинов («цитокиновый шторм»). Рассматриваются влияние ГИБП на патогенез COVID-19 и их роль в лечении тяжелых форм COVID-19. В обзоре отражены последние рекомендации международных ассоциаций/консенсусов и наблюдения врачей различных специальностей по вопросу прерывания/продолжения терапии ГИБП с оценкой последствий в случае прерывания биологической терапии.
Ключевые слова
Об авторах
Раскрытие интересов: Л.С. Намазова-Баранова — получение исследовательских грантов и гонораров за научное консультирование и чтение лекций от фармацевтической компании ООО «МСД Фармасьютикалс», ООО «ФОРТ», ООО «Шайер Биотех Рус», ООО «Пфайзер Инновации», ООО «Санофиавентис групп», ООО «ЭббВи», ООО «Пьер Фабр».
119296, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1.
Раскрытие интересов: Н.Н. Мурашкин — получение исследовательских грантов от фармацевтических компаний Jansen, Eli Lilly, Novartis. Получение гонораров за научное консультирование от компаний Galderna, Pierre Fabre, Bayer, Leofarma, Pfizer, AbbVie, Amryt Pharma, ООО «Зелдис-Фарма».
Р.А. Иванов подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Список литературы
1. Lebwohl M, Rivera-Oyola R, Murrell DF. Should biologics for psoriasis be interrupted in the era of COVID-19? J Am Acad Dermatol. 2020;82(5):1217-1218. doi: 10.1016/j.jaad.2020.03.031.
2. Singh JA, Wells GA, Christensen R, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011;2011(2):CD008794. doi: 10.1002/14651858.CD008794.pub2.
3. Hoshi D, Nakajima A, Inoue E, et al. Incidence of serious respiratory infections in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab. Mod Rheumatol. 2012;22(1):122-127. doi: 10.1007/s10165-011-0488-6.
4. Pawar A, Desai RJ, Solomon DH, et al. Risk of serious infections in tocilizumab versus other biologic drugs in patients with rheumatoid arthritis: a multidatabase cohort study. Ann Rheum Dis. 2019;78(4):456-464. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214367.
5. Van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol. 2010;37(3):558-567. doi: 10.3899/jrheum.090856.
6. Papp KA, Griffiths CE, Gordon K, et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol. 2013;168(4): 844-854. doi: 10.1111/bjd.12214.
7. Frieder J, Kivelevitch D, Menter A, et al. Secukinumab: a review of the anti-IL-17A biologic for the treatment of psoriasis. Ther Adv Chronic Dis. 2018;9(1):5-21. doi: 10.1177/2040622317738910.
8. Jaillette E, Girault C, Brunin G, et al. Biological therapies in the treatment of inflammatory disease and cancer: impact on pulmonary infection. Ann Intensive Care. 2016;6(Suppl 1):50. doi: 10.1186/s13613-016-0114-z.
9. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, et al. Features, evaluation and treatment coronavirus (COVID-19) [updated 2020 Mar 20]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/.
10. Monteleone G, Sarzi-Puttini PC, Ardizzone S. Preventing COVID-19-induced pneumonia with anticytokine therapy. Lancet Rheumatol. 2020. doi: 10.1016/s2665-9913(20)30092-8.
11. Conforti C, Giuffrida R, Dianzani C, et al. COVID-19 and psoriasis: is it time to limit treatment with immunosuppressants? A call for action. Dermatol Ther. 2020. doi: 10.1111/dth.13298.
12. Bardazzi F, Loi C, Sacchelli L, Di Altobrando A. Biologic therapy for psoriasis during the COVID-19 outbreak is not a choice. J Dermatolog Treat. 2020;31(4):320-321. doi: 10.1080/09546634.2020.1749545.
13. De Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14:523-534. doi: 10.1038/nrmicro.2016.81.
14. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol. 2015;1282:1-23. doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1.
15. Li X, Geng M, Peng Y, et al. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal. 2020;10(2):102-108. doi: 10.1016/j.jpha.2020.03.001.
16. Lin L, Lu L, Cao W, Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection — a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):727-732. doi: 10.1080/22221751.2020.1746199.
17. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus — induced lung injury. Nat Med. 2005;11:875-879. doi: 10.1038/nm1267.
18. Rabi FA, Al Zoubi MS, Kasasbeh GA, et al. SARS-CoV-2 and coronavirus disease 2019: what we know so far. Pathogens. 2020;9(3):231. doi: 10.3390/pathogens9030231.
19. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Coronaviruses. Methods Mol Biol. 2015; 1282:1-23. doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1.
20. Cheng H, Wang Y, Wang GQ. Organ protective effect of angiotensin converting enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID-19. J Med Virol. 2020. doi: 10.1002/jmv.25785.
21. Minodier L, Charrel RN, Ceccaldi P, et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms in patients with influenza, clinical significance, and pathophysiology of human influenza viruses in faecal samples: what do we know? Virol J. 2015;12:215. doi: 10.1186/s12985-015-0448-4.
22. Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol. 2020;5:562-569. doi: 10.1038/s41564-020-0688-y.
23. Cristiani L, Mancino E, Matera L, et al. Will children reveal their secret? The coronavirus dilemma. Eur Respir J. 2020; in press. doi: 10.1183/13993003.00749-2020.
24. Manjarrez-Zavala ME, Rosete-Olvera DP, Gutierrez-Gonzalez LH, et al. Pathogenesis of viral respiratory infection. Respiratory disease and infection — a new insight. Submitted: April 26th 2012. Reviewed: October 12th 2012. Published: February 6th 2013. doi: 10.5772/54287.
25. Totura AL, Baric RS. SARS coronavirus pathogenesis: host innate immune responses and viral antagonism of interferon. Curr Opin Virol. 2012;2(3):264-275. doi: 10.1016/j.coviro.2012.04.004.
26. Rokni M, Ghasemi V, Tavakoli Z. Immune responses and pathogenesis of SARS-CoV-2 during an outbreak in Iran: Comparison with SARS and MERS. Rev Med Virol. 2020. doi: 10.1002/rmv.2107.
27. Kollmann TR, Crabtree J, Rein-Weston A, et al. Neonatal innate TLR-mediated responses are distinct from those of adults. J Immunol. 2009;183:7150-7160.
28. Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020;38(1):1-9. doi: 10.12932/AP-200220-0772.
29. Snijder EJ, van der Meer Y, Zevenhoven-Dobbe J, et al. Ultrastructure and origin of membrane vesicles associated with the severe acute respiratory syndrome coronavirus replication complex. J Virol. 2006;80:5927-5940. doi: 10.1128/JVI.02501-05.
30. Fung SY, Yuen KS, Ye ZW, et al. A tug-of-war between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 and host antiviral defence: lessons from other pathogenic viruses. Emer Microb Inf. 2020;(1): 558-570. doi: 10.1080/22221751.2020.1736644.
31. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
32. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Resp Med. 2020. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
33. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39:529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x.
34. Zhou G, Zhao Q. Perspectives on therapeutic neutralizing antibodies against the Novel Coronavirus SARS-CoV-2. Int J Biol Sci. 2020;16(10):1718-1723. doi: 10.7150/ijbs.45123.
35. Liu WJ, Zhao M, Liu K, et al. T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV. Antiviral Res. 2017;137:82-92.
36. Mysliwska J, Trzonkowski P, Szmit E, et al. Immunomodulating effect of influenza vaccination in the elderly differing in health status. Exp Gerontol. 2004;39:1447-1458. doi: 10.1016/j.exger.2004.08.005.
37. Belz GT, Smith CM, Kleinert L, et al. Distinct migrating and nonmigrating dendritic cell populations are involved in MHC class I-restricted antigen presentation after lung infection with virus. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(23):8670-8675. doi: 10.1073/pnas.0402644101.
38. Li G, Fan Y, Lai Y, et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol. 2020. doi: 10.1002/jmv.25685.
39. Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019;4:e123158.
40. COVID-19 Science Report: Pathogenesis and Host Immune Response to SARS-CoV-2. Jointly Developed by: NUS Yong Loo Lin School of Medicine, Department of Microbiology and Immunology. Singapore Immunology Network (SIgN), A*STAR As; 2020.
41. Channappanavar R, Zhao J, Perlman S. T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses. Immunol Res. 2014; 59(1-3):118-128. doi: 10.1007/s12026-014-8534-z.
42. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleu-kin-6. BBA Mol Cell Res. 2011;1813(5):878-888. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.01.034.
43. Murthy H, Iqbal M, Chavez JC, Kharfan-Dabaja MA. Cytokine release syndrome: current perspectives. Immunotargets Ther. 2019; 8:43-52. doi: 10.2147/ITT.S202015.
44. Cokic VP, Mitrovic-Ajtic O, Beleslin-Cokic BB, et al. Proinflam-matory cytokine IL-6 and JAK-STAT signaling pathway in myeloproliferative neoplasms. Mediators Inflamm. 2015;2015:453020. doi: 10.1155/2015/453020.
45. FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome. FDA [WWW Document]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisagenlecleucel-b-cell-all-and-tocilizumab-cytokine-release-syndrome.
46. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014;124(2):188-195. doi: 10.1182/blood-2014-05-552729.
47. Feldmann M, et al. Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19 are urgently needed. Lancet. 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8.
48. Das R, Guan P, Sprague L, et al. Janus kinase inhibition lessens inflammation and ameliorates disease in murine models of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2016;127(13): 1666-1675. doi: 10.1182/blood-2015-12-684399.
49. Huarte E, O’Connor RS, et al. Prophylactic Itacitinib (INCB039110) for the prevention of cytokine release syndrome induced by chimeric antigen receptor T-Cells (CAR-T-cells) therapy. Blood. 2019;134 (Suppl 1):1934. doi: 10.1182/blood-2019-128288.
50. Hotez P, Bottazzi ME, Corry D. The potential role of Th17 immune responses in coronavirus immunopathology and vaccine-induced immune enhancement. Preprints. 2020;2020040159.
51. Zhang Y, Li J, Zhan Y, et al. Analysis of serum cytokines in patients with severe acute respiratory syndrome. Infect Immun. 2004;72(8):4410-4415. doi: 10.1128/IAI.72.8.4410-4415.2004.
52. Cheung PF, Wong CK, Lam CW. Molecular mechanisms of cytokine and chemokine release from eosinophils activated by IL-17A, IL-17F, and IL-23: implication for Th17 lymphocytesmediated allergic inflammation. J Immunol. 2008;180:5625-5635.
53. Wu D, Yang XO. Th17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020;53(3):368-370. doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.005.
54. Murdock BJ, Falkowski NR, Shreiner AB, et al. Interleukin-17 drives pulmonary eosinophilia following repeated exposure to Aspergillus fumigatus conidia. Infect Immun. 2012;80(4): 1424-1436. doi: 10.1128/IAI.05529-11.
55. Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020;e201017. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017.
56. Myers JM, Cooper LT, Kem DC, et al. Cunningham MW. Cardiac myosin-Th17 responses promote heart failure in human myocarditis. JCI Insight. 2016;1(9):e85851. doi: 10.1172/jci.insight.85851.
57. Zumla A, Hui DS, Azhar EI, et al. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020;395(10224):e35-e36. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30305-6.
58. Augustin M, von Kiedrowsky R, Korber A, et al. Recommendations for systemic therapy in persons with psoriasis during the pandemic phase of SARS-COV-2 (corona virus). PsoNet; 2020.
59. Stefferl A, Hopkins SJ, Rothwell NJ, Luheshi GN. The role of TNF-alpha in fever: opposing actions of human and murine TNF-alpha and interactions with IL-beta in the rat. Br J Pharmacol. 1996;118(8): 1919-1924. doi: 10.1111/j.1476-5381.1996.tb15625.x.
60. Serrato VA, Azevedo VF, Sabatoski V, et al. Influenza H1N1 infection in a patient with psoriatic arthritis in treatment with Adalimumab: a case report. Clin Rheumatol. 2013;32(S1):21-23.
61. Zingone F, Savarino EV. Viral screening before initiation of biologics in patients with inflammatory bowel disease during the COVID-19 outbreak. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(6):525. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30085-6.
62. Reich K, Ortonne JP, Gottlieb AB, et al. Successful treatment of moderate to severe plaque psoriasis with the PEGylated Fab’ certolizumab pegol: results of a phase II randomized, placebo-controlled trial with a re-treatment extension. Br J Dermatol. 2012;167(1):180-190.
63. Ortonne JP, Taieb A, Ormerod AD, et al. Patients with moderate-to-severe psoriasis recapture clinical response during re-treatment with etanercept. Br J Dermatol. 2009;161(5):1190-1195.
64. Blauvelt A, Papp KA, Sofen H, et al. Continuous dosing versus interrupted therapy with ixekizumab: an integrated analysis of two phase 3 trials in psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(6):1004-1013. doi: 10.1111/jdv.14163.
65. American Academy of Dermatology. Guidance on the use of biologic agents during COVID-19 outbreak. [updated 2020 March 18] Available from: https://assets.ctfassets.net/1ny4yoiyrqia/PicgNuD0IpYd9MSOwab47/023ce3cf6eb82cb304b4ad4a8ef50d56/Biologics_and_COVID-19.pdf.
66. National Multiple Sclerosis Society website. Disease modifying treatment guidelines for coronavirus (COVID-19). [accessed 2020 April 11] Available from: nationalmssociety.org/What-you-need-to-know-about-Coronavirus-(COVID-19)/DMT-Guidelines-for-Coronavirus-(COVID-19)-and.
67. ECCO Crisis Task Force. 1st Interview COVID-19 ECCO Taskforce. [accessed: 2020 April 11] Available from: https://www.ecco-ibd.eu/images/6_Publication/6_8_Surveys/1st_interview_COVID-19%20ECCOTaskforce_published.pdf.
Для цитирования:
Намазова-Баранова Л.С., Мурашкин Н.Н., Иванов Р.А. Биологическая терапия в эру COVID-19. Вопросы современной педиатрии. 2020;19(2):116-122. https://doi.org/10.15690/vsp.v19i2.2104
For citation:
Namazova-Baranova L.S., Murashkin N.N., Ivanov R.A. Biological Therapy During COVID-19. Current Pediatrics. 2020;19(2):116-122. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vsp.v19i2.2104
Цитокиновый шторм при коронавирусе
Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19)
Рассказывает специалист РЦ «Лаборатория движения»
Дата публикации: 29 Октября 2021 года
Дата проверки: 30 Ноября 2021 года
Содержание статьи
Цитокиновый шторм при коронавирусе – что это?
Цито шторм или гиперцитокнемия при коронавирусе — патологическая циклоидно развивающаяся форма иммунного ответа на воздействие вируса. Патология ковид-19 сопровождается поражением легких и дисфункцией дыхания. На фоне прогрессирующей пневмонии кининовый шторм вызывает тяжелую легочную недостаточность и летальный исход в 50% клинических случаев.
Лечение цитокинового шторма при коронавирусе возможно исключительно в условиях хорошо оснащенной больницы. Состояние сопряжено высоким риском, требует неотложной реанимационной помощи.
Как возникает
Развитию признаков цитокинового шторма при коронавирусе предшествует высокая интенсивность восприятия рецепторов иммунных клеток. Под влиянием чужеродных антигенов вырабатывается повышенное количество цитокинов — медиаторов воспалительного процесса, выполняющих регуляторные функции. Которые в свою очередь продуцируют повышенное образование интерлейкина-6, активацию Т-лимфоцитов и других иммунных клеток и их миграцию.
При увеличении уровня цитокинов происходит возрастание проницаемости и повреждения сосудистых стенок капилляров, нарушение микроциркуляции крови, тромбообразование и закупорка кровеносных сосудов. Это влечет кислородную недостаточность, упадок сил и энергии, последующую гипоксию.
Причина развития цитокинового шторма досконально не выявлена. По мнению медиков, развитие циклонического генерализованного процесса вызывает генетическая предрасположенность, пониженное содержание в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов.
Какие признаки цитокинового шторма?
Как распознать симптомы цитокинового шторма при коронавирусе? Основные проявления включают:
Респираторные симптомы постепенно ухудшаются до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего кислородной терапии. В особо тяжелых случаях пациенту необходимо подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
На какой день возникает цитокиновый шторм при коронавирусе? Обычно это происходит на 8-14 день со времени появления первых симптомов пневмонии.
Пациентам, перенесшим ковид, необходимо следить за показателями давления и пульса. При обнаружении указанных симптомов необходимо обратиться к кардиологу и пройти обследование.
Диагностика
Диагноз устанавливают на основе КТ легких и лабораторных анализов крови.
ПЦР-анализ на обнаружение возбудителя.
Компьютерная томография показывает области затемнения по типу «матового стекла». Общий анализ крови — характерно снижение уровня лейкоцитов.
Биохимический — увеличение показателей печеночных трансаминаз, креатинина, билирубина, мочевины.
Электрохемилюминесцентный анализ — высокая концентрация цитокинов. Коагулограмма, показатели как Д-димера, частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.
Газовый анализ крови, выявление снижения парциального давления кислорода, ацидоза.
Чем раньше диагностирован цитокиновый шторм и начато лечение, тем меньше шансов летального исхода.
Можно ли остановить цитокиновый шторм?
Механизм развития цитокинового шторма можно остановить только в условиях клиники. Происходит образование сильных воспалительных процессов — поражения легких, почек, печени, необратимые патологические изменения тканей.
Прогнозировать и предотвратить развитие гиперцитокинемии нельзя, все зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, принимаемых при терапии ковида лекарственных средств. Важно выявление ранних предвестников для эффективности медикаментозного лечения. При появлении тревожных симптомов при Covid-19 необходима срочная госпитализация.
В группе риска чаще оказываются молодые мужчины 24-40 лет.
Лечение коронавируса: рекомендации Минздрава
Вспышка пандемии COVID-2019 в прошлом году поставила перед медицинскими работниками непростые задачи, связанные с диагностикой и лечением больных с новой инфекцией. Не исключение и Минздрав, который регулярно создает, редактирует и перевыпускает рекомендации направленные на борьбу с COVID-19.
Почему рекомендации постоянно обновляются?
Когда врачи столкнулись с инфекцией впервые, у них было недостаточно знаний о коронавирусе и мало опыта в лечении пациентов, заразившихся COVID-19. Симптомы болезни сходны с ОРВИ, что затрудняло в первое время диагностику. Также было мало информации о протекании заболевания у детей и беременных женщин.
Как изменился протокол лечения?
В обновленном документе прописаны новые схемы лечения коронавируса, которые позволяют лечить больных в амбулаторных условиях при наличии необходимых условий. Лечиться дома разрешается взрослым пациентам, находящимся в состоянии средней тяжести.
Рентгенография или КТ не являются обязательными процедурами перед выпиской.
Препараты, рекомендованные для лечения
Единой методики лечения COVID сегодня не существует. В первую очередь терапия направлена на предупреждение развития таких грозных осложнений, как пневмония, сепсис, ОРДС.
В зависимости от тяжести состояния и выраженности симптомов, назначают препараты:
Основу терапии составляют противовирусные средства. За время пандемии врачи использовали разные препараты этой группы, но нет оснований говорить о том, что какой-то из этих препаратов действительно эффективен.
Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование
Изучить эффективность более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для респираторной поддержки.
Материалы и методы
В ретроспективное когортное исследование включали пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, госпитализированных в связи с ухудшением оксигенации в ОРИТ российских лечебных учреждений с 16 марта по 5 мая 2020 г. Всем пациентам проводилась стандартная терапия, а часть больных получили также тоцилизумаб внутривенно в дозе 400 мг. Госпитальную летальность от любых причин сравнивали между группами пациентов, которым вводили и не вводили тоцилизумаб, с помощью модели логистической регрессии с поправкой на возраст и пол.
В исследование были включены 328 пациентов (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет), 159 из которых получили по крайней мере одну инфузию тоцилизумаба. Препарат применяли у 83 (60,1%) из 137 больных, находившихся на оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких (более раннее введение), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение). Ни более раннее, ни позднее введение тоцилизумаба не привело к снижению риска смерти по сравнению с соответствующими контрольными группами больных, не получавших ингибитор интерлейкина-6 (скорректированные по возКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2020, 29 (4) расту и полу отношения шансов составили 2,370, 95% ДИ 0,969-5,798; р=0,059, и 0,996, 95% ДИ 0,539-1,839; р=0,989, соответственно).
Более раннее введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией и поздняя инфузия препарата после начала ИВЛ не привели к снижению летальности от всех причин.
Число пациентов с COVID-19 во многих странах продолжает быстро увеличиваться, а общее число зарегистрированных в мире случаев инфекции в ноября 2020 г. превысило 60 млн. Хотя в большинстве случаев инфекция, вызванная SARSCoV-2, характеризуется благоприятным течением, у 5-10% госпитализированных больных с вирусной пневмонией развивается острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), требующий респираторной поддержки в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 2. В российских ОРИТ летальность больных с ОРДС, вызванным SARS-CoV-2, составила в среднем около 65%, а основными предикторами неблагоприятного исхода были пожилой возраст, мужской пол и некоторые сопутствующие заболевания, в том числе ожирение, сахарный диабет 2 типа и коронарная болезнь сердца [4]. Летальность была достаточно низкой у пациентов, находившихся на оксигенотерапии (10,1%), и значительно уве личивалась у больных, которых приходилось переводить на неинвазивную (36,8%) и особенно искусственную (76,5%) вентиляцию легких.
Причиной развития быстро прогрессирующего поражения легких при COVID-19 считают гипериммунный воспалительный ответ, сопровождающийся выбросом различных цитокинов [5]. Ранее синдром выделения цитокинов, или «цитокиновый шторм», был описан при первичном и вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и синдроме активации макрофагов, а также при CAR-T-клеточной терапии онкологических заболеваний [6]. Хотя «цитокиновый шторм» упоминается практически во всех статьях, посвященных COVID-19, общепринятые критерии его диагностики до сих пор отсутствуют. На практике синдром выброса цитокинов предполагают у пациентов с SARS-CoV-2 пневмонией 3-4 стадии (т.е. с поражением более 50% легочной ткани), сопровождающейся снижением SpO2≤93%, стойкой лихорадкой и повышением содержания лабораторных маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (до 100-400 мг/л и более), ферритина, фибриногена, интерлейкина (ИЛ)-6, а также Dдимера. R. Caricchio и соавт. при анализе лабораторных показателей и клинических проявлений более чем у 500 пациентов c COVID-19 пришли к выводу, что существующие критерии синдрома выброса цитокинов, такие как HScore и др., не позволяют идентифицировать это осложнение SARS-CoV-2 инфекции, и предложили собственные критерии, отражающие (1) воспаление, (2) гибель клеток и повреждение ткани и (3) преренальные электролитные нарушения (табл. 1). Эти критерии позволяли с достаточной точностью предсказать более длительную госпитализацию и летальность [7]. Следует отметить, что к числу критериев синдрома выброса цитокинов авторы отнесли увеличение абсолютного количества нейтрофилов, которое, по-видимому, указывает на важную роль врожденного иммунитета в развитии «цитокинового шторма» при COVID-19 и во многих случаях не является признаком вторичной бактериальной инфекции, требующим назначения антибиотиков.
| Необходимые критерии (все) | Значения |
| Симптомы COVID-19 | + |
| ПЦР на SARS-CoV-2 | ± |
| Матовые стекла на КТ | + |
| Ферритин | >250 нг/мл |
| СРБ | >46 мг/л |
| И (один показатель из каждого кластера) | |
| Кластер I | |
| Альбумин | 11400 в мм 3 |
| Кластер II | |
| АЛТ | >60 Ед/л |
| АСТ | >87 Ед/л |
| D-димер | >4930 нг/мл |
| ЛДГ | >416 Ед/л |
| Тропонин I | >1,09 нг/мл |
| Кластер III | |
| Анионный разрыв | 106 ммоль/л |
| Калий | >4,9 ммоль/л |
| Азот мочевины/креатинин | >29 |
Предполагаемая роль синдрома выброса цитокинов в патогенезе тяжелого поражения легких и других органов при COVID-19 послужила основанием для изучения эффективности различных антицитокиновых средств, в том числе ингибиторов интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, олокизумаба), ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) и янус-киназ (тофацитиниба, барицитиниба). Хотя ни один из перечисленных препаратов официально не зарегистрирован для лечения СOVID-19, во многих странах ингибиторы ИЛ-6 применяют в клинической практике (off-label) у больных с наиболее тяжелым течением этого заболевания. Дополнительным доводом в пользу возможной эффективности ингибиторов ИЛ-6 при COVID-19 послужил и тот факт, что в 2017 г. тоцилизумаб был зарегистрирован для лечения угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов, вызванного химерным антигенным рецептором (CAR) T-клеток у пациентов с гемобластозами [8].
Первые сообщения об успешном опыте применения тоцилизумаба у больных с тяжелым течением COVID19 были опубликованы китайскими исследователями уже вскоре после начала пандемии SARS-CoV-2 инфекции [14,15]. В последующем эффективность препарата была продемонстрирована в многочисленных наблюдательных исследованиях, которые проводились в разных странах, в том числе России [16,17]. По данным недавно опубликованного мета-анализа 10 исследований (n=1358), введение тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 ассоциировалось со снижением смертности по сравнению с таковой в контрольной группе больных, которым не вводили ингибитор ИЛ-6 [18]. В то же время эффективность тоцилизумаба в профилактике неблагоприятных исходов COVID-19 не была подтверждена в нескольких недавно завершенных рандомизированных контролируемых исследованиях [19].
Результаты терапии у пациентов с COVID-19 могут зависеть от сроков введения противовоспалительных препаратов [20]. Соответственно, целью ретроспективного когортного исследования было изучение эффективности более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в ОРИТ для респираторной поддержки.
Материал и методы
Дизайн исследования и критерии отбора пациентов. Ретро спективное когортное исследование проводилось в Федеральном дистанционном консультативном центре анестезиологии и реаниматологии для взрослых, созданном по приказу Минздрава РФ 16.03.2020 на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). В центр по интернет поступают заявки на консультацию больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ лечебных учреждений Москвы, Московской области и других регионов Российской Федерации. В ретроспективное исследование включали пациентов, которым консультанты центра рекомендовали введение тоцилизумаба, учитывая наличие двусторонней пневмонии, поражающей более 50% легочной ткани (т.е. 3-4 стадии) и требующей респираторной поддержки, особенно при наличии повышенной концентрации СРБ. Окончательное решение о введении тоцилизумаба принимали лечащие врачи. Следует отметить, что консультанты центра не имели информации о доступности ингибиторов ИЛ-6 в соответствующих регионах Российской Федерации и лечебных учреждениях и, соответственно, не могли предсказать, будет ли пациенту введен тоцилизумаб или нет.
Пациенты, включенные в исследование, были распределены на две когорты с учетом уровня респираторной поддержки (оксигенотерапия/неинвазивная вентиляция легких или ИВЛ) на момент инфузии тоцилизумаба или получения заявки на консультацию, если ИЛ-6 в конечном итоге не вводился.
Все пациенты подписывали информированное согласие на применение тоцилизумаба и других «экспериментальных» препаратов для лечения COVID-19 в лечебном учреждении.
Процедуры и исходы. На основании полученных заявок на консультацию регистрировали демографические показатели и сопутствующие заболевания, диагностированные до развития COVID-19 (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца [ИБС], инсульт в анамнезе, фибрилляция предсердий, ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], ревматические аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, диагностированные в течение последних 5 лет, гемобластозы, ВИЧ-инфекция). Критериями диагноза ИБС считали острый инфаркт миокарда и/или вмешательства на коронарных артериях (стентирование или аортокоронарное шунтирование) в анамнезе. Ожирение диагностировали на основании индекса массы тела: 2 – нормальная масса тела, 25,0-29,9 кг/м 2 – избыточная масса тела, ≥30,0 кг/м 2 – ожирение. При анализе частоты ревматических заболеваний учитывали только аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, системные васкулиты.
Лечение COVID-19 проводилось в соответствии с временными рекомендациями Минздрава РФ. С марта по май 2020 г. в качестве противовирусных препаратов чаще всего применяли гидроксихлорохин/хлорохин, азитромицин и лопинавир/ритонавир, реже – интерферон-β, в то время как глюкокортикостероиды в начала вспышки инфекции не рекомендовались. Доза тоцилизумаба составляла 400 мг внутривенно. Допускалось введение второй дозы препарата по решению лечащих врачей.
Результаты
C 16 марта по 5 мая 2020 г. были получены заявки на консультацию 2066 пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в ОРИТ в связи с ухудшением оксигенации (рис. 1). В этой выборке 328 больным (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет) было рекомендовано введение тоцилизумаба. Относительно невысокая частота назначения ингибитора ИЛ-6 объяснялась тем, что в начале вспышки SARS-CoV-2 инфекции в Российской Федерации данных о возможной эффективности препарата было недостаточно.
159 из 328 пациентов получили по крайней мере одну дозу препарата 400 мг (у 21 была выполнена вторая инфузия в той же дозе с интервалом около 24 ч), в то время как оставшимся 169 больных не вводили ингибитор ИЛ-6, как правило, из-за отсутствия препарата в лечебном учреждении. Тоцилизумаб был введен 83 (60,1%) из 137 больных, которым проводились оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) на момент инфузии или отправки заявки лечебным учреждением (более раннее введение тоцили зумаба), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение тоцилизумаба) (рис. 1). В первой когорте тоцилизумаб был введен через 6 дней (интерквартильный размах 3-9) после госпитализации, а во второй – через 2 дня (интерквартильный размах 1-4) после начала ИВЛ.
Рис. 1. Распределение пациентов на группы
Группы больных, получивших или не получивших ингибитор ИЛ-6 на фоне оксигенотерапии или НИВЛ, были сопоставимы по возрасту и полу. У больных, которым вводили тоцилизумаб, частота некоторых заболеваний, которые могут ухудшить течение COVID-19, в том числе коронарной болезни сердца, инсульта в анамнезе и сахарного диабета 2 типа, была несколько выше, чем в группе сравнения, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 1). В когорте интубированных пациентов группы сравнения были сопоставимы как по демографическим показателям, так и по частоте всех сопутствующих заболеваний.
Во всей выборке летальность больных, получивших и не получивших тоцилизумаб, достоверно не отличалась (46,5% и 50,3%, соответственно, p=0,509). В обеих когортах основными причинами смерти были ОРДС (91,9% и 77,6%, соответственно), сердечно-сосудистые осложнения (5,4% и 12,9%) и тромбоэмболия легочной артерии (1,4% и 2,4%). Среди неинтубированных пациентов летальность была примерно в два раза ниже, чем среди больных, находившихся на ИВЛ (32,5% и 61,8%, соответственно; p
Обсуждение
В наблюдательном когортном исследовании у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в ОРИТ, внутривенное введение тоцилизумаба в фиксированной дозе 400 мг не сопровождалось снижением летальности. Тоцилизумаб не увеличивал выживаемость ни у больных, находившихся на оксигенотерапии или НИВЛ, ни у пациентов, которым ингибитор ИЛ-6 вводили после начала ИВЛ. Более того, введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов ассоциировалось с увеличением потребности в ИВЛ. Последний результат мог частично объясняться несколько более высокой частотой некоторых сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение COVID-19, в группе тоцилизумаба. В то же время группы интубированных пациентов, получивших и не получивших тоцилизумаб, были сопоставимы по демографическим показателям и частоте сопутствующих заболеваний. Соответственно, различия между группами не могли объяснить негативные результаты исследования в этой выборке.
Наши данные контрастируют с результатами многочисленных наблюдательных исследований, которые показали, что введение тоцилизумаба может привести к снижению потребности в ИВЛ и летальности больных с тяжелым течением COVID-19 ассоциированной пневмонии 22. В ретроспективном исследовании, проводившемся в 13 американских больницах, эффективность тоцилизумаба изучали у 630 больных с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ для респираторной поддержки [24]. Основную группу составили 210 пациентов, которым вводили тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно, контрольную – 420 больных, не получавших ингибитор ИЛ-6 и подобранных по демографическим и клиническим показателям. Во всей когорте, как и в нашем исследовании, преобладали люди пожилого возраста (в основном мужчины), страдавшие различными сопутствующими заболеваниями. Около 45% больных получали глюкокортикостероиды. Летальность в целом составила 57%, в том числе 49% в группе тоцилизумаба и 61% в контрольной группе. По данным регрессионного анализа Кокса, введение тоцилизумаба ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти (отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,47-0,87; p=0,0040). Сходная ассоциация была выявлена также в подгруппах больных, находившихся на ИВЛ, и пациентов с исходным уровнем СРБ ≥150 мг/л.
В другом крупном ретроспективном американском исследовании STOP-COVID эффективность тоцилизумаба изучали у 3924 пациентов с COVID-19, поступивших в ОРИТ (62,8% мужчин, медиана возраста 62 года) [25]. 433 (11,0%) из них получили тоцилизумаб в течение первых 2 дней после госпитализации в ОРИТ. Больные группы тоцилизумаба были моложе пациентов группы сравнения (медианы 58 и 63 года, соответственно), чаще получали глюкокортикостероиды (18,7% и 12,6%) и чаще находились на ИВЛ (47,3% и 37,9%). Летальность во всей выборке составила 39,3%, в том числе 28,9% в группе тоцилизумаба и 40,6% в группе сравнения. Лечение ингибитором ИЛ-6 ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти по сравнению с контролем (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,56-0,92).
Статистически значимая ассоциация между введением тоцилизумаба (внутривенно в дозе 8 мг/кг в виде двух инфузий с интервалом 12 ч или подкожно в дозе 324 мг) и снижением риска перевода на ИВЛ или смерти (скорректированное отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,40–0,92; p=0,020) была выявлена и в итальянском исследовании у 544 больных с тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, 179 из которых получили ингибитор ИЛ-6 [21]. В этом исследовании доля больных, нуждавшихся в ИВЛ (18% и 16% в группах тоцилизумаба и сравнения, соответственно) и летальность (7% и 20%) были значительно ниже, чем в нашем исследовании, в том числе у пациентов, получивших более раннюю инфузию тоцилизумаба, и в описанных выше исследованиях. Таким образом, данные итальянских авторов позволяют судить об эффективности тоцилизумаба у пациентов с менее тяжелым течением COVID-19.
Заключение
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке в ОРИТ, мы не выявили снижения летальности как при более раннем (до интубации), так и позднем (после начала ИВЛ) внутривенном введении тоцилизумаба в дозе 400 мг по сравнению с контрольными группами больных, получавших только стандартную терапию. Хотя полученные данные не позволяют отвергнуть эффективность тоцилизумаба, они согласуются с результатами нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых изучался ингибитор ИЛ-6. В настоящее время продолжаются еще несколько рандомизированных контролируемых исследований, в частности RECOVERY, которые позволят оценить эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 и возможные показания к его применению. Если по мнению врача больной с тяжелой COVID-19 пневмонией нуждается в противовоспалительной терапии, то лечение целесообразно начинать с дексаметазона, в то время как введение тоцилизумаба может обсуждаться при неэффективности глюкокортикостероидов.