Что такое дозированный аэрозольный ингалятор
Что такое дозированный аэрозольный ингалятор
ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра клинической аллергологии, Москва
Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) – метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей лекарственных средств в дыхательные пути.
Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств (ЛС) при бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – ингаляционный [1, 2]. Ингаляционный путь введения лекарственных препаратов является основным при БА и ХОБЛ, поскольку создает высокие концентрации препарата в нижних дыхательных путях и позволяет сводить к минимуму системные побочные эффекты. Но при этом ингаляционный путь доставки является одним из самых сложных, т.к. неправильная техника ингаляции не только не обеспечит поступления адекватных доз препарата в легкие, но и может вызвать местные побочные эффекты за счет депозиции препарата в ротоглотке и трахее. Поэтому трудно не согласиться с утверждением J.B. Fink [3], что эффективность ингаляционной терапии больных хроническими заболеваниями легких на 10% определяется самим лекарственным препаратом, а на 90% – правильной техникой ингаляции.
Залогом успешной ингаляционной терапии служит не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, выбор оптимальной системы доставки ЛС [4]. Идеальное устройство доставки предполагает достаточно высокую депозицию препарата в легких, надежность и простоту в использовании, возможность применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [5].
Преимущества и недостатки ингаляционной терапии
Преимущества ингаляционной терапии:
Наряду с преимуществами имеются и определенные недостатки:
Правовой контроль применения ингаляционных устройств
В Европе ингаляционные устройства для аэрозольной терапии контролируются Европейским лекарственным агентством (ЕМА – European Medicines Agency,). В США контролирующим органом является Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA – Food and Drug Administration).
Рекомендации Европейского респираторного общества (ERS – European Respiratory Society) и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине (ISAM – International Society for Aerosols in Medicine) ERS/ISAM [6]
Врач, назначающий лечение, обязан:
Что должен знать специалист, назначающий аэрозольную терапию
Для ингаляций используют ЛС, разрешенные для применения в этих целях регуляторными органами.
Листок-вкладыш к препарату должен допускать или рекомендовать ингаляционный путь введения.
Независимо от личного опыта врача и рекомендаций т.н. старой школы в настоящее время для ингаляций не рекомендованы водорастворимые глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), аминофиллин, антигистаминные препараты, многие антибактериальные препараты.
Создание произвольных смесей препаратов для ингаляций, не оговоренных в листке-вкладыше или стандартах оказания медицинской помощи, недопустимо.
Для ингаляционной терапии используют следующие группы ЛС [6]:
Традиционные препараты для аэрозольной доставки:
Классификация ингаляционных устройств
Ингаляционные устройства можно разделить на пять групп [6]. Все типы ингаляционных устройств приведены в табл. 1.
Дозированные аэрозольные ингаляторы
ДАИ были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров, и по сей день они остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми [7]. При использовании ДАИ около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (
Ингаляционная терапия бронхиальной астмы
Ваш лечащий доктор пропишет вам ингаляционный препарат, который подходит вам больше всего.
Если вы имеете вопросы о прописанных ингаляционных препаратах или об их правильном применении, обязательно свяжитесь с врачом.
Чтобы быть уверенным, что вы оптимально лечите вашу астму, следуйте инструкциям вашего врача.
Примерная схема выбора способа доставки лекарства в зависимости от возраста.
Оптимальные способы доставки
Небулайзер; дозированный аэрозоль с лицевой маской (бэбихалер, аэрочэмбер).
Дозированный аэрозоль со спейсером; небулайзер.
Порошковые ингаляторы; дозированный аэрозоль со спейсером; дозированный аэрозоль «Легкое дыхание».
Порошковые ингаляторы; дозированный аэрозоль со спейсером; дозированный аэрозоль; дозированный аэрозоль «Легкое дыхание».
Порошковые ингаляторы; дозированный аэрозоль со спейсером; дозированный аэрозоль «Легкое дыхание».
Типы ингаляционных устройств.
Существует 3 основных типа устройств, применяющихся для доставки ингаляционных препаратов.
Все дозирующие ингаляторы снабжены инструкциями, которым вы должны обязательно следовать.
Правильное использование дозирующих аэрозольных ингаляторов.
Следующие инструкции применяются для многих ингаляторов.
Использование небулайзера.
Небулайзеры эффективно доставляют противоастматические препараты в виде мелкого тумана через мундштуки, маски различного размера (детские и взрослые). Использование распыляемых при помощи небулайзера противоастматических препаратов особенно полезно у младенцев, детей младшего возраста и некоторых пожилых пациентов, которые не в состоянии применять ДАИ.
Напоминаем о необходимости получить надлежащую инструкцию по использованию вашего небулайзера.
Порошковые ингаляторы.
Ингалятор сухой пудры турбухалер.
Дискус или мультидиск.
Современные ингаляционные устройства, применяемые в лечении бронхиальной астмы
Адекватное лечение бронхиальной астмы (БА) – одна из наиболее острых проблем здравоохранения в мире. Несмотря на появление новых препаратов и постоянное совершенствование лечебных стратегий и профилактических мероприятий, ряд вопросов остается нерешенным. Всемирная организация здравоохранения приводит неутешительные данные:
В последние годы представления о том, какой должна быть терапия БА, существенно изменились. Сегодня ее целью является не облегчение симптомов, а эффективный контроль над заболеванием и улучшение качества жизни пациентов [2, 3]. Контроль БА – это непрерывный цикл, который включает в себя оценку тяжести заболевания при постановке диагноза, назначение терапии, направленной на достижение контроля, и ее постоянную коррекцию в соответствии с критериями контроля [3–5].
Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств (ЛС) при БА – ингаляционный [2, 3]. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки ЛС непосредственно в дыхательные пути. При этом быстро достигается положительный эффект, а также высокая местная концентрация препарата и низкая системная концентрация, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность ЛС [6].
Залогом успешной ингаляционной терапии служит не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, выбор оптимальной системы доставки ЛС [7]. Идеальное устройство доставки предполагает достаточно высокую депозицию (оседание) препарата в легких, надежность и простоту в использовании, возможность применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [8].
Краткий экскурс в историю
Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) – метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей ЛС в дыхательные пути.
В древней Индии, Египте, Греции, Риме, Китае применялись пары горячих минеральных вод, ароматических веществ, курение лекарственных трав (например, Atropa belladonna).
В 1859 г. J. Sales-Girons создал первый аэрозоль-генератор (вода под давлением проходила через мелкую сетку) и первый портативный ингалятор для паров смолы и антисептиков.
В 1876 г. система ингаляционной доставки была предложена для больных туберкулезом. W. Seegers разработал небулайзер (от лат. nebula – туман или облако), основанный на испарении лекарств при нагревании.
В 1935 г. в США появился небулайзер, который по конструкции близок к современному. Его использовали для лечения больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Важной вехой в истории ингаляционных средств доставки стал день, когда 13-летняя девочка, страдавшая БА, сказала отцу – президенту фармацевтической компании River Laboratories, что лекарства для лечения БА надо заправлять в такие же баллончики, которые используются для лака для волос. В 1956 г. группа под руководством Charles Thiel предложила первый дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), без которого сегодня представить терапию БА невозможно [9]. После этого фармацевтическими компаниями было разработано множество ингаляторов, поскольку стало очевидным, что совершенное устройство – ключевой фактор успеха лечения.
Преимущества и недостатки ингаляционной терапии
Преимуществами ингаляционной терапии являются:
Наряду с преимуществами имеются и определенные недостатки:
Задачи рабочей группы ERS/ISAM
Европейским респираторным обществом (European Respiratory Society, ERS) и Международным обществом по использованию аэрозолей в медицине (International Society for Aerosols in Medicine, ISAM) была создана объединенная рабочая группа экспертов разных специальностей, занимающихся фармакологическими аэрозолями. Эксперты должны были подготовить четкие клинические рекомендации, позволяющие врачу-пульмонологу выбрать тип устройства для аэрозольной терапии, наиболее подходящий конкретному пациенту для применения амбулаторно и в стационаре, а также описать технику ингаляции при применении каждого вида устройства.
Была сформирована рабочая группа из 11 участников с опытом применения аэрозольной терапии в пульмонологии. Весь объем информации был разделен на темы. Каждая тема освещалась как минимум двумя экспертами. Все участники подбирали литературу по собственной методике. Отбор литературы заканчивался в декабре 2009 г. Предварительную версию каждого раздела рассылали участникам рабочей группы на совещаниях в рамках конгресса ISAM 2009 г. и конгресса ERS 2009 г., а также на совещании рабочей группы в рамках Школы ERS по аэрозольной медицине в 2009 г. Во время встреч участники рабочей группы обсуждали предлагаемые рекомендации. Каждая рекомендация принималась по соглашению большинства участников. Если мнения расходились, рекомендации пересматривали до достижения консенсуса. Рабочая группа пыталась создать согласительный документ, который можно было бы использовать во всех странах независимо от вида лекарственных препаратов и ингаляционных устройств [10].
Правовой контроль применения ингаляционных устройств
В Европе ингаляционные устройства для аэрозольной терапии контролируются Европейским лекарственным агентством (European Medicines Agency, ЕМА). В США контролирующим органом является Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (US Food and Drug Administration, FDA).
Врач, назначающий лечение,
обязан:
1. Знать типы устройств, которые доступны для доставки конкретных препаратов и классов препаратов.
2. Оценить преимущества и недостатки каждого устройства.
3. Выбрать устройства, которые пациент будет эффективно использовать.
4. Выбрать устройства, одобренные законодательными органами.
5. Научить пациентов правильному маневру вдоха, соответствующему назначенному устройству.
6. Регулярно проверять технику ингаляций, применяемую пациентом.
7. Во время каждого визита опрашивать пациента о соблюдении режима назначенной терапии.
8. Не переводить больного на другое устройство без согласования с пациентом и без последовательного обучения технике использования нового устройства доставки [10].
Что должен знать специалист, назначающий аэрозольную терапию
Для ингаляций используют ЛС, которые разрешены для применения в этих целях регуляторными органами.
Листок-вкладыш к препарату должен допускать или рекомендовать ингаляционный путь введения.
Независимо от личного опыта врача и рекомендаций так называемой старой школы в настоящее время для ингаляций не рекомендованы водорастворимые глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), Эуфиллин, антигистаминные препараты, многие антибактериальные препараты.
Создание произвольных смесей препаратов для ингаляций, не оговоренное в листке-вкладыше или стандартах оказания медицинской помощи, недопустимо.
Для ингаляционной терапии используют следующие группы ЛС [10].
В программе «Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA) и в рекомендациях Британского торакального общества (British Thoracic Society, BTS) содержится требование: при назначении ингаляционной терапии следует оценить умение пациента пользоваться ингаляционной техникой и соблюдение им режима дозировки [11].
В действительности 76% больных, использующих ДАИ, и 49–54% пациентов, применяющих ДАИ, активируемые вдохом (ДАИ-АВ), допускают во время процедуры как минимум одну ошибку [12]. Порошковые ингаляторы (ПИ) применяют неправильно от 4 до 94% больных, а 25% никогда не обучались их корректному использованию. Распространенные ошибки при применении ПИ – недостаточно глубокий выдох перед ингаляцией (не достигающий функциональной остаточной емкости) и недостаточно мощный и глубокий вдох [13]. При использовании ДАИ обычно возникают проблемы, связанные с неполной координацией вдоха и активацией ингалятора [14].
Перечислим параметры, характеризующие возможности систем доставки:
Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства – степень депонирования ЛС в дыхательных путях, которая зависит от системы ингаляционной доставки и колеблется от 4 до 60% отмеренной дозы [15].
На депонирование аэрозоля в дыхательных путях влияют следующие факторы:
Частицы размером более 5 мкм c максимальной долей вероятности будут скапливаться в ротоглотке и проглатываться [16]. В какой-то степени это результат инерции, связанной с массой частицы: способность частиц перемещаться со струей воздуха уменьшается, когда последняя меняет направление от ротоглотки к нижним дыхательным путям. Важно минимизировать депонирование ИГКС в ротоглотке, чтобы снизить риск местных побочных эффектов, таких как охриплость голоса и кандидоз ротовой полости.
Частицы размером 4–5 мкм депонируются в первую очередь в бронхах, а более мелкие остаются в воздушной струе и достигают периферических отделов дыхательных путей и альвеол. На периферии легких скорость воздушного потока меньше, и частицы депонируются преимущественно за счет осаждения (седиментации), когда «выпадают» под воздействием гравитации. Большинство частиц размером 0,1–1 мкм перемещаются по принципу броуновского движения и депонируются после столкновения со стенкой дыхательных путей. Чем больше время пребывания аэрозоля в мелких периферических дыхательных путях, тем активнее депонирование за счет седиментации и броуновского движения. Задержка дыхания после ингаляции аэрозоля увеличивает время его нахождения в дыхательных путях и усиливает депонирование в периферических отделах. Частицы аэрозоля, которые не осели в дыхательных путях, выводятся с выдыхаемым воздухом [16]. Для оценки аэродинамических характеристик исследуемых препаратов используют импакторы. С их помощью моделируется in vitro вдох пациента и производится количественный анализ частиц препарата, собранных на ступенях импактора.
Скорость перемещения ингалируемых частиц обычно определяется скоростью инспираторного потока, что влияет на вероятность оседания аэрозоля в ротоглотке и гортани [17]. Чтобы минимизировать депонирование в верхних дыхательных путях и усилить доставку ЛС в легкие при использовании ДАИ со спейсером или без него либо ДАИ-АВ, пациент должен делать вдох медленно. После глубокого выдоха ребенок должен сделать полный вдох за 2–3 с, а взрослый – за 4–5 с. Это обеспечивает скорость потока
30 л/мин, которая считается идеальной при использовании ДАИ. В случае применения ПИ пациент должен сделать глубокий и мощный вдох, чтобы преодолеть внутреннее сопротивление ингалятора и генерировать аэрозоль. ПИ также требуют турбулентной энергии для дезагрегации ЛС во время маневра вдоха и создания мелкодисперсной дозы. Чем выше скорость инспираторного потока, тем эффективнее дезагрегация частиц аэрозоля.
Ингаляционные устройства можно разделить на пять групп [10].
1. ДАИ – ингалятор под давлением, отмеряющий дозу (применяется самостоятельно, со спейсерами, с аэрокамерами, оснащенными клапаном).
2. ДАИ-АВ (ингалятор «Легкое Дыхание», Аутохалер).
3. ПИ – ингаляторы сухого порошка или дозирующие порошковые ингаляторы (капсульные, резервуарные, блистерные).
4. «Мягкие» аэрозоли (soft-mist) (Респимат).
5. Небулайзеры (струйные, ультразвуковые, электронно-сетчатые).
Преимущества и недостатки разных типов ингаляционных устройств приведены в табл. 1 [10].
Дозирующие аэрозольные ингаляторы
ДАИ были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров и по сей день остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми [18].
До недавнего времени ЛС, ингалируемые с помощью ДАИ, содержали хлорфторуглеродный пропеллент (ХФУ). Однако, несмотря на давно известные отрицательные свойства фреона, на дальнейшую судьбу фреонсодержащих ДАИ (ДАИ-ХФУ) повлияли не медицинские, а экологические проблемы.
Образование «озоновой дыры» в стратосфере, приводящей к увеличению частоты таких заболеваний, как катаракта, рак кожи, ХОБЛ, связали с широким использованием фреона во многих областях деятельности человека, в том числе в медицине. В 1987 г. был подписан Монреальский протокол «Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя». В протоколе жестко регламентировано ограничение производства различных озоноистощающих химических веществ, в частности фреона. При подписании Монреальского протокола был оговорен ряд жизненно важных областей, в которых не представлялось возможным немедленно прекратить использование фреона, не заменив его новым пропеллентом (это касалось и медицинских аэрозолей для лечения БА).
Почти 10 лет 1400 исследователей (90 лабораторий из 10 стран) вели работу по поиску нового пропеллента. Был проведен анализ 15 000 субстанций, прежде чем эксперты пришли к выводу, что единственно приемлемая альтернатива ХФУ в медицинской практике – гидрофторалканы (ГФА) – ГФУ-134а и ГФА-227.
В связи с заменой ХФУ на ГФА потребовалось изменить конструкцию ингалятора, чтобы сохранить характеристики генерируемого аэрозоля, и заменить материалы, из которых были выполнены отдельные детали ингалятора. Значительные изменения претерпела и формула ЛС. Неизменной осталась только сама субстанция. В ходе многочисленных исследований была подтверждена пригодность обоих пропеллентов – ГФА-134а и ГФА-227 – для медицинских целей. Доказано, что они являются инертными веществами, не взаимодействующими с компонентами аэрозольных лекарственных форм и имеющими нулевой озоноразрушающий потенциал. Введение новых пропеллентов не влияло на стабильность ЛС.
В результате изучения токсичности ГФА-134а (норфлуран) было установлено, что по профилю безопасности он аналогичен пропеллентам на основе ХФУ.
В конце 1995 г. Комитет ЕС по патентованным медицинским продуктам (СРМР) заключил, что ГФА-134а и ГФА-227 представляют собой «приемлемую альтернативу ХФУ, используемым в настоящее время в медицинских целях, включая дозированные аэрозольные ингаляторы для лечения астмы».
В ходе клинических испытаний ДАИ-ГФА было установлено, что:
Кроме того, доклинические и клинические испытания бесфреоновых препаратов выявили положительные свойства ГФА. Наиболее интересное из них – увеличение дисперсности аэрозоля и соответственно респирабельной фракции ингалируемых ЛС [19]. Например, некоторым ИГКС свойственно увеличение доли мелких частиц, которые не оседают в ротоглотке, а проникают глубоко в дыхательные пути. В результате перераспределения крупно- и мелкодисперсных фракций в аэрозоле может меняться эквипотентная доза ИГКС, его системная активность. В результате снижается риск побочных эффектов [20].
В большинстве европейских стран ДАИ-ХФУ полностью заменены на ингаляторы с другим пропеллентом. После 2013 г. ДАИ-ХФУ не будут использоваться в США.
При использовании ДАИ около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров ( 60 л/мин. В исследованиях показано, что дети дошкольного возраста с БА иногда испытывают затруднения при использовании некоторых ПИ, поскольку не могут создать инспираторный поток необходимой мощности. К тому же инспираторный поток снижается при обострениях БА [10].
Среди ПИ, используемых для лечения БА, представляет интерес новый для России порошковый ингалятор Изихейлер, который является оригинальной разработкой компании «Орион Фарма» (Финляндия). В России в 2011 г. зарегистрированы, а с 2012 г. доступны Формотерол Изихейлер 12 мкг/120 доз и Будесонид Изихейлер 200 мкг/200 доз.
В других странах более 15 лет помимо названных применяются изихейлеры, содержащие сальбутамол и беклометазон.
Изихейлер – это дозирующий порошковый ингалятор с относительно высоким внутренним сопротивлением. Испытания in vitro показали, что доставка дозы происходит единообразно и точно, начиная с минимального потока при вдохе через ингалятор 28 л/мин [30, 31].
При ингаляции препарата из дозирующего порошкового ингалятора Изихейлера генерируются частицы размером более 5 мкм. Считается, что предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий его равномерное распределение в крупных и дистальных бронхах, для взрослых 1–5 мкм [32], для детей 1,1–3 мкм [33, 34]. Чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких. Использование Изихейлера обеспечивает лучшее распределение ЛС по сравнению с аэрозольными ингаляторами (рис. 1) [30].
В условиях in vitro определяли депозицию препаратов при использовании пяти моделей ПИ: Спирива ХандиХалер, Реленза Дискхалер, Сальбутамол Изихейлер, Пульмикорт Турбухалер и Форадил Аэролайзер. Эту депозицию сравнивали с величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo со сцинтиграфией.
Как показали результаты исследования, в условиях in vitro средний процент общей легочной депозиции препарата при использовании ингалятора Спирива ХандиХалер составил 17,3 ± 1,2, Реленза Дискхалер – 22,6 ± 1,1, Сальбутамол Изихейлер – 29,0 ± 1,1, Пульмикорт Турбухалер – 28,0 ± 3,0, Форадил Аэролайзер – 21,7 ± 1,2. Установлена корреляция между величиной депозиции, полученной в условиях in vitro, и величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo. Данное исследование продемонстрировало высокую (29%) легочную депозицию препарата с использованием изихейлеров, что выгодно отличает их от других ПИ [35].
Кроме того, проводилось сравнение депонирования в легких ЛС при ингаляции с помощью ПИ Изихейлер и ДАИ + спейсер у 12 здоровых добровольцев. Отмечено преимущество формы доставки Изихейлер (рис. 2) [36].
Техника использования ингалятора
Порядок применения ПИ Изихейлера, равно как и любого аэрозольного ингалятора, следующий:
1. Снять защитный колпачок ингалятора.
2. Встряхнуть устройство, удерживая его в вертикальном положении.
3. Нажать на устройство, медленно сдавливая его между большим и указательным пальцами до появления характерного щелчка, чтобы отмерить дозу лекарственного средства. Затем вернуть устройство в исходную позицию.
4. Сделать медленный выдох до комфортного уровня для опорожнения легких. Не делать выдох в ингалятор!
5. Вдох должен быть мощным с самого начала. Не следует постепенно наращивать скорость вдоха. Вдох необходимо продолжать до полного заполнения легких.
6. В конце вдоха вынуть ингалятор изо рта и сомкнуть губы. Задержать дыхание насколько возможно, но не менее 10 с, затем сделать выдох.
8. Если необходимо проингалировать еще 1 дозу препарата будесонид, повторить шаги 2–7.
9. Закрыть мундштук Изихейлера защитным колпачком.
Применение ингалятора Изихейлер: результаты клинических исследований
Основным преимуществом устройства Изихейлер является стабильная доставка одинаковой дозы ЛС, независимо от возраста пациента, тяжести течения БА или от того, как используется устройство. При постоянно стабильной дозе, доставляемой пациентом с помощью ингалятора Изихейлер, любые изменения в течении БА обусловлены самим заболеванием, а не дефектами дозирования. Это важно как для пациента, так и для врача-специалиста, назначающего ему противоастматические средства, поскольку позволяет достичь лучшего результата лечения заболевания [37].
Для оценки приверженности терапии был проведен метаанализ приемлемости устройства Изихейлер при лечении БА в сравнении с другими ингалирующими устройствами [38]. Были собраны данные по 9 клиническим исследованиям с участием 802 пациентов, применявших ЛС с помощью Изихейлера, ДАИ (со спейсерным устройством или без него) и ПИ Турбухалер и Дискхалер.
Предметом изучения стали пять аспектов: