Гемосидероз
Гемосидероз (капиллярит, геморрагический пигментный дерматоз) – болезнь из разряда пигментных дистрофий, связанная с нарушением процессов обмена и избыточным накоплением гемосидерина в тканях и сосудах. Поражаются кожные покровы и внутренние органы. Отложения гемоглобиногенного пигмента могут быть распространенными либо местными. Установление природы заболевания затруднительно. Лечением занимаются дерматологи, пульмонологи, гематологи, иммунологи и другие специалисты.
Генерализованный гемосидероз
Общий или распространенный капиллярит характеризуется накоплением железосодержащего пигмента в структурах костного мозга, в клетках селезенки и печени. Ткани и органы приобретают буро-красный цвет. Пигментные изменения обусловлены системными процессами, следствием которых является эндоваскулярный (внутрисосудистый) гемолиз клеток крови.
Локальный гемосидероз
Местный капиллярит развивается из-за внесосудистого гемолиза эритроцитов. Гемосидерин накапливается в очаге кровоизлияний с образованием гематом в пределах кожи, легкого, печени, почек. Если депонирование железосодержащего пигмента влечет нарушение работы органа, развивается гемохроматоз.
Отдельные формы заболевания:
О причинах развития гемосидероза
Гемосидероз кожи может быть первичным и вторичным, развивающимся из-за повреждений и кожных инфекций.
Причинами первичного капиллярита кожи могут быть следующие факторы:
Вторичный гемосидероз дермы может быть обусловлен:
К факторам риска, способным спровоцировать развитие недуга, относят:
Генерализованный гемосидероз развивается на фоне предшествующих заболеваний. Чаще всего основными причинами являются системные заболевания крови, аутоиммунные болезни, тяжелые интоксикации и воздействие инфекционных агентов. Увеличенное депонирование гемосидерина может быть обусловлено:
Почему железосодержащий пигмент накапливается в легких – не вполне понятно. Часто причины кроются в генетической предрасположенности, во врожденной аномалии легочных капилляров, в имеющихся сердечных заболеваниях.
Характерные симптомы
Клинические проявления зависят от того, где накапливается гемоглобиногенный пигмент.
Гемосидероз легких
Идиопатический (первичный) гемосидероз легких проявляется следующими признаками:
Бурая пурпура легких, как правило, встречается в детском и в молодом возрасте, является серьезным заболеванием. При затяжном течении болезни очень часто развиваются рецидивирующие инфаркт-пневмонии и другие патологии.
Гемосидероз кожи
Характерны следующие симптомы:
Хронический гемосидероз дермы обычно диагностируют у мужчин старше 30 лет. Заболевание протекает без поражения внутренних органов.
Пурпурозно-пигментный дерматоз печени проявляется увеличением органа, его болезненностью, желтушностью покровов, наличием пигментной сыпи на руках, в области подмышек, на лице. При поражении почек появляется отечность в ногах, диспепсия, изменения вкуса, боли в пояснице и пр.
Наши врачи
Диагностика
Врач-дерматолог осматривает пациента, исследует характер высыпаний, наличие характерных признаков. Обязательно проводятся лабораторные исследования – биохимия крови с определением уровня железа, общие анализы мочи, ПЦР-тесты. Анализируется содержание мокроты и мочи с проведением десфералового теста. Для уточнения диагноза пораженные сегменты направляют на биопсию. Гистологические исследования кожных покровов, костного мозга, легких, лимфатических тканей, печени, почек помогают обнаружить отложения пигмента. С целью диагностики может проводиться бронхоскопия с исследованием промывных вод, делается рентген грудной клетки, МРТ, компьютерная томография.
Лечебная тактика гемосидероза
Лечение назначается врачом-дерматологом и зависит от клинических проявлений и тяжести заболевания.
В тяжелых случаях врачи проводят спленэктомию, пациентам удаляют селезенку, чтобы добиться стойкой ремиссии. Прибегают к гемотрансфузии, PUVA-терапии, назначают препараты, способствующие выведению железа из организма.
Осложнения
Если пациент с капилляритом не получает должного лечения, то формируются опасные осложнения, способные привести к инвалидизации и летальному исходу. Особенно трудно поддается лечению запущенные формы гемосидероза легких, когда патологический процесс затрагивает альвеолы.
Гемосидероз кожи отличается благоприятным течением. При запущенных формах заболевания появляются косметические дефекты, которые требуют должной коррекции.
Профилактика
Рекомендации общие, так как механизм развития болезни изучен не до конца и не всегда удается установить причины гемосидероза.
Предраковые поражения и опухоли щитовидной железы
Рак щитовидной железы считается очень серьезной и тяжелой болезнью, которая может привести к летальному исходу. Чаще всего он выявляется у людей в возрасте старше сорока лет, но в последнее время заболевание особенно «помолодело». Рак является серьезной патологией щитовидной железы, поэтому в последнее время постоянно оказывается в фокусе внимания онкологов и эндокринологов. Более, чем в 30 % случаев, рак щитовидной железы преодолевает пределы данного органа, и появляются отдаленные метастазы. Чтобы избежать риск заболеть раков щитовидной железы, необходимо вовремя отследить предраковую стадию. Важно понимать, что опухоли щитовидной железы — самые внешне благополучные и «коварные» заболевания. В 10% случаев после операции в гистологическом материале находят признаки злокачественной опухоли, в связи с чем возникает необходимость в проведении повторной расширенной операции с удалением прилежащих лимфатических узлов.
Сегодня предраковые изменения щитовидной железы определяются в 15-20% случаев при иммуногистохимическом изучении послеоперационного материала. Если высокодифференцированные опухолевые образования своевременно выявить и начать качественное хирургическое лечение, можно забыть о данном заболевании.
Предраковые заболевания щитовидной железы представлены третьей степенью дисплазии, которую сложно отличить от рака. Это можно сделать только после получения иммуногистохимических анализов, определяющих наличие онкомаркеров. Для этого проводится пункционная тонкоигольная биопсия узлов щитовидной железы.
Предраковые заболевания щитовидной железы представлены узловым и эндемическим зобом, доброкачественным новообразованием — аденомой, кистой. Стоит отметить наличие наследственной предрасположенности к заболеваниям, в том числе и злокачественным.
Атипия щитовидной железы при эндемическом зобе
Эндемический зоб считается предраковым заболеванием щитовидной железы, возникающим по причине воздействия внешних факторов и требующим постоянного контроля. Именно данная патология опасна по вероятности озлокачествления. В регионах, относящихся к эндемическим по зобу, зафиксировано значительное число случаев рака щитовидной железы. Внешние факторы, повышающие риск формирования предракового состояния в рак щитовидной железы обусловлены радиационным воздействием, несбалансированным питанием, вредом от бытовой химии. Например, после аварии на Чернобыльской АЭС произошло увеличение частоты заболеваемости раком щитовидной железы.
Атипия щитовидной железы при узловатом зобе
Диагностика рака щитовидной железы чаще всего происходит у пациентов с узловатыми формами зоба. Если фиксируют резкий и значительный рост узла, надо серьезно отнестись к этому. Это может быть свидетельством перехода в злокачественную форму заболевания.
Атипия щитовидной железы при кисте и аденоме
Под кистой понимается образование, возникшее в щитовидной железе и достигающее в размерах более 15 миллиметров. Кисту, саму по себе, нельзя относить к причинам рака, так как к нему приводят причины, из-за которых образовалась киста. Согласно статистике, озлокачествление кист приходится только на 10 % всех случаев.
Аденома считается зрелой, доброкачественной опухолью щитовидной железы. Сложно прощупать переход доброкачественного поражения в злокачественное, в связи с чем стараются удалить аденому хирургическим путем до того, как произойдет атипия клеток щитовидной железы.
Атипия щитовидной железы: признаки озлокачествления
В начале перехода атипии щитовидной железы в стадию рака не наблюдаются никакие характерные симптомы, и у врача есть возможность лишь прощупать уплотнение с достаточно четкими границами. Соответственно в случае обнаружения узла в щитовидной железе врач обязан исключать процесс озлокачествление и решать вопрос, касающийся удаления узлов.
Следует обратить пристальное внимание на самочувствие пациентов, жалующихся на общую нарастающую слабость, отсутствие или снижение аппетита, потерю веса. Как правило, опухолевидное образование разной плотности и размеров определяется на передней поверхности шеи в месте расположения щитовидной железы. Помимо этого, у пациента может возникнуть ощущение «тугого воротничка» — чувства сдавления в области шеи больного.
Предраковые поражения и опухоли щитовидной железы
Рак щитовидной железы считается очень серьезной и тяжелой болезнью, которая может привести к летальному исходу. Чаще всего он выявляется у людей в возрасте старше сорока лет, но в последнее время заболевание особенно «помолодело». Рак является серьезной патологией щитовидной железы, поэтому в последнее время постоянно оказывается в фокусе внимания онкологов и эндокринологов. Более, чем в 30 % случаев, рак щитовидной железы преодолевает пределы данного органа, и появляются отдаленные метастазы. Чтобы избежать риск заболеть раков щитовидной железы, необходимо вовремя отследить предраковую стадию. Важно понимать, что опухоли щитовидной железы — самые внешне благополучные и «коварные» заболевания. В 10% случаев после операции в гистологическом материале находят признаки злокачественной опухоли, в связи с чем возникает необходимость в проведении повторной расширенной операции с удалением прилежащих лимфатических узлов.
Сегодня предраковые изменения щитовидной железы определяются в 15-20% случаев при иммуногистохимическом изучении послеоперационного материала. Если высокодифференцированные опухолевые образования своевременно выявить и начать качественное хирургическое лечение, можно забыть о данном заболевании.
Предраковые заболевания щитовидной железы представлены третьей степенью дисплазии, которую сложно отличить от рака. Это можно сделать только после получения иммуногистохимических анализов, определяющих наличие онкомаркеров. Для этого проводится пункционная тонкоигольная биопсия узлов щитовидной железы.
Предраковые заболевания щитовидной железы представлены узловым и эндемическим зобом, доброкачественным новообразованием — аденомой, кистой. Стоит отметить наличие наследственной предрасположенности к заболеваниям, в том числе и злокачественным.
Атипия щитовидной железы при эндемическом зобе
Эндемический зоб считается предраковым заболеванием щитовидной железы, возникающим по причине воздействия внешних факторов и требующим постоянного контроля. Именно данная патология опасна по вероятности озлокачествления. В регионах, относящихся к эндемическим по зобу, зафиксировано значительное число случаев рака щитовидной железы. Внешние факторы, повышающие риск формирования предракового состояния в рак щитовидной железы обусловлены радиационным воздействием, несбалансированным питанием, вредом от бытовой химии. Например, после аварии на Чернобыльской АЭС произошло увеличение частоты заболеваемости раком щитовидной железы.
Атипия щитовидной железы при узловатом зобе
Диагностика рака щитовидной железы чаще всего происходит у пациентов с узловатыми формами зоба. Если фиксируют резкий и значительный рост узла, надо серьезно отнестись к этому. Это может быть свидетельством перехода в злокачественную форму заболевания.
Атипия щитовидной железы при кисте и аденоме
Под кистой понимается образование, возникшее в щитовидной железе и достигающее в размерах более 15 миллиметров. Кисту, саму по себе, нельзя относить к причинам рака, так как к нему приводят причины, из-за которых образовалась киста. Согласно статистике, озлокачествление кист приходится только на 10 % всех случаев.
Аденома считается зрелой, доброкачественной опухолью щитовидной железы. Сложно прощупать переход доброкачественного поражения в злокачественное, в связи с чем стараются удалить аденому хирургическим путем до того, как произойдет атипия клеток щитовидной железы.
Атипия щитовидной железы: признаки озлокачествления
В начале перехода атипии щитовидной железы в стадию рака не наблюдаются никакие характерные симптомы, и у врача есть возможность лишь прощупать уплотнение с достаточно четкими границами. Соответственно в случае обнаружения узла в щитовидной железе врач обязан исключать процесс озлокачествление и решать вопрос, касающийся удаления узлов.
Следует обратить пристальное внимание на самочувствие пациентов, жалующихся на общую нарастающую слабость, отсутствие или снижение аппетита, потерю веса. Как правило, опухолевидное образование разной плотности и размеров определяется на передней поверхности шеи в месте расположения щитовидной железы. Помимо этого, у пациента может возникнуть ощущение «тугого воротничка» — чувства сдавления в области шеи больного.
Запишитесь на прием, позвонив по номеру телефона Волгограда +7 (8442) 52-03-03 или онлайн.
Узловые образования щитовидной железы: современные принципы диагностики и хирургического лечения
В данной статье описаны основные причины узловых образований щитовидной железы, механизм их образования. Основной акцент автора сделан на современные методы диагностики и лечения узловых образований щитовидной железы.
В последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа пациентов с патологией щитовидной железы. Исследования, проводимые как у нас в стране, так и зарубежом, показывают, что истинного увеличения частоты эндокринных заболеваний не произошло, просто повысилось качество их диагностики. Сейчас каждый пациент может выполнить ультразвуковое исследование или сдать анализ для определения гормонов щитовидной железы. Зачастую УЗИ щитовидной железы проводится пациентам просто «заодно» с исследованием других органов. Улучшенная диагностика дает свой результат: по статистике у каждого второго- третьего жителя нашей страны есть признаки заболевания щитовидной железы. Между тем, повышения смертности от заболеваний щитовидной железы в последние десятилетия не отмечено.
Узлы щитовидной железы являются наиболее часто встречающимся видом патологии этого органа. Узлом называется участок, отличающийся по плотности или цвету при ультразвуковом исследовании от остальной ткани щитовидной железы и имеющий четкие границы. Если мы ощупываем железу и чувствуем в ней уплотнение с четкими границами- это узел. Если мы делаем УЗИ и видим светлое или темное пятно на фоне остальной ткани железы- это тоже узел. Увеличение обьема щитовидной железы, равно как и наличие в ней узлов, обозначается термином «зоб». О диффузном зобе говорят, когда ткань железы увеличена равномерно и не содержит никаких уплотнений. Узловым зобом называют ситуацию, сопровождающуюся появлением узлов в ткани железы. По современным данным, при ультразвуковом исследовании у 30-67% жителей Росси в ткани щитовидной железы могут быть выявлены узлы. В подавляющем большинстве случаев (95%) узлы эти являются доброкачественными, и только у 5% пациентов они представляют собой злокачественные опухоли. С возрастом частота выявления узлов возрастает. У детей узлы щитовидной железы- редкость, в то время как в возрасте 60 лет и старше до 80% людей имеют узлы. Но у детей и мужчин злокачественные узлы выявляются в 2 раза чаще, чем у взрослых и женщин соответственно. Соотношение мужчин и женщин примерно 1:10.
Узловые образования могут быть как доброкачественными (коллоидные узлы, фолликулярные аденомы, кисты и воспалительные заболевания щитовидной железы), так и злокачественными (рак щитовидной железы- папиллярный, фолликулярный, В-клеточный, медуллярный, анапластический и др).
Причины возникновения узлов
В настоящее время считается, что основной причиной возникновения узлов щитовидной железы является хроническая нехватка йода в пище. Йодная обеспеченность населения влияет на количество доброкачественных узлов щитовидной железы (так называемых коллоидных узлов). Часть узлов, в основном представленная опухолями, возникает после воздействия потока ионизирующего излучения на организм человека. Определенное значение имеет и наследственность. Известно, что у родственников пациентов с заболеваниями щитовидной железы вероятность выявления узлов повышена.
Механизм появления узлов
По механизму появления узлы щитовидной железы можно разделить на две основные группы- опухоли и «не-опухоли». Опухолевые узлы появляются из-за возникновения мутации в одной из клеток щитовидной железы (А, В, или С-типа). Причиной мутации является повреждение генетического материала клетки, находящегося в ее ядре. Это повреждение может быть вызвано радиацией, воздействием некоторых химических веществ (например, тяжелых металлов). В ряде случаев такие мутации могут передаваться по наследству. Доброкачественные опухоли, увеличиваясь, раздвигают окружающую ткань щитовидной железы. Увеличение опухоли приводит к атрофии ткани железы вследствие сдавления ее тканью опухоли. Клетки доброкачественного образования не приобретают способности к инфильтративному росту, т.е. проникновению между клетками щитовидной железы. Основным свойством злокачественных опухолей является возможность инфильтративного роста. Опухоль может врастать не только в щитовидную железу, но и в окружающие органы- трахею, пищевод, мышцы, сосуды.
Метастазирование происходит гематогенным и лимфогенным путем. Свойства опухоли напрямую зависят от типа клетки, в которой произошла мутация. А-клетки являются источником возникновения фолликулярных аденом и карцином, папиллярной карциномы, анапластичского рака, В-клетки (клетки Гюртля) дают начало Гюртле-клеточным аденомам и карциномам, а С-клетки- медуллярной карциноме щитовидной железы.
Современные методы диагностики
А. Осмотр: осмотр позволяет выявить увеличение щитовидной железы, асимметрию размеров долей, характерную для наличия узлов, увеличенных лимфоузлов, а также ряд других важных для диагностики признаков (нервозность и суетливость пациента, экзофтальм, характерный для тиреотоксикоза блеск глаз и т.д.). Важна информация о быстром росте выявленного узла, появление осиплости голоса, кашля, нарушений при глотании и дыхании.
Б. Ультразвуковое исследование (УЗИ) является следующим этапом диагностического процесса. В ходе исследования возможно выявление участков неоднородности в ткане щитовидной железы размером 2-3 мм. Чувствительность УЗИ значительно превышает возможности пальпации. Известно, что у 20-50% пациентов с одиночным узлом, выявленным при пальпации, УЗИ позволяет выявить дополнительные узлы. Важно при проведении УЗИ выполнить и доплеровское исследование, т.е. исследование интенсивности кровотока внутри узла. Основное предназначение УЗИ при обследовании пациентов с узлами- выявить тех, кому необходимо проведение ТАБ. По современным представлениям, образования размером меньше 1 см можно не подвергать дальнейшим исследованиям. Все узлы, диаметром 1 см и более- подлежат проведению исследования клеточного состава узла- тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ). Никакие другие методы исследования, кроме биопсии, не позволяют надежно исключить злокачественность узла.
В. Тонкоигольная аспирационная биопсия. Методика исследования заключается в следующем. Под контролем УЗИ врач проводит пункцию (укол) в узел щитовидной железы щитовидной железы тонкой иглой, подсоединенной к пустому шприцу. После того, как кончик иглы оказывается внутри узла, врач несколько раз аспирирует (всасывает) содержимое узла шприцем. Затем игла извлекается и содержимое узла наносится на лабораторные стекла. Чаще всего производится 2-3 укола в разные участки узла для получения достаточного количества биологического материала и исключения возможности ошибки. Вся процедура занимает не боле 1 минуты и прекрасно переносится всеми пациентами. На место укола наклеивается стериальная наклейка и через 5-10 минут пациент может отправляться по своим делам. Через 2 часа после биопсии можно мыться, заниматься спортом и т.д.Результатом ТАБ является получение цитологического заключения, описывающего природу узла. В настоящее время, согласно современным классификациям, практически все цитологические заключения сводятся к 5 основным вариантам:1. «Коллоидный узел». Пунктированный узел является доброкачественным неопухолевым образованием. Признаков рака нет, как нет и вероятности «перерождения» узла в злокачественную опухоль.2. «Тиреоидит Хашимото» («Аутоиммунный тиреоидит». Пунктированное образование является участком воспалительных изменений в ткани щитовидной железы. Признаков злокачественного роста нет, ситуация совершенно благоприятна.3. «Фолликулярная опухоль». Ситуация подозрительна в отношении наличия злокачественного процесса в пунктируемом узле. Известно, что среди фолликулрных опухолей 85% представлены аденомами (т.е. являются доброкачественными), а 15%- карциномами. 4. «Папиллярная карцинома», «Медуллярная арцинома», «Плоскоклеточная карцинома», «Анапластическая карцинома», «Лимфома». Пунктированный узел является злокачественной опухолью. 5. «материал неинформативен». Подобные ответы составляют 4-5 % заключений. Проводят повторное исследование.
Г.Исследование крови на уровень гормонов. Для решения вопроса о состоянии функции щитовидной железы достаточно определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. При отклонении уровня ТТГ за пределы установленной нормы пациенту рекомендуют провести исследование уровня свободных фракций гормонов Т3 (трийодтиронина) и Т4 (тироксина) для уточнения диагноза. Также проводится определение титра антител к ткани щитовидной железы- антител к тиреопероксидазе (АТ к ТПО). Поышенный титр антитл свидетельствует о наличии у пациента аутоиммунной реакции, позволяет выявить некоторые заболевания щитовидной железы- аутоиммунный тиреоидит. Повышение уровня кальцитонина убедительно свидетельствует о наличии у человека медуллярной карциномы. Определение антител к рецептору гормона ТТГ- высокий уровень свидетельствует о наличии у человека диффузного токсического зоба.
Д. К дополнительным методам относится сцинтиграфия щитовидной железы с изотопами йода или технеция. Исследование помогает определить уровень накопления препаратов в ткани щитовидной железы и в узлах, и тем самым выявить участки, не накапливающие препарат, а значит не вырабатывающие гормоны, и другие- интенсивно накапливающие изотопы, в значит гормонально активные. Р-графия пищевода с контрастированием барием позволяет видеть контур пищевода, который может быть отклонен при сдавлении крупным узлом. КТ и МРТ шеи- изучение распространения увеличенной железы в грудную клетку при выявлении загрудинного зоба, лимфаденопатию грудной полости, показать сдавление пищевода или трахеи.
Хирургическое лечение пациентов с доброкачественными узлами проводится в следующих случаях
Оперативное лечение показано всем пациентам, получившим цитологическое заключение о наличии в исследуемом узле рака щитовидной железы или при подозрении на наличие злокачественной опухоли, т.е. при цитологической картине фолликулярной опухоли (в настоящее время не методик, позволяющих четко определить характер подобных узлов).
В радикальном лечении также нуждаются пациенты, страдающие диффузно- токсическим зобом (болезнь Грейвса), если через 1,5-2 года после курса медикаментозной терапии тиреостатиками возник рецидив тиреотоксикоза. В некоторых случаях операция назначается раньше: обьем щитовидной железы более 40мл, непереносимость лекарственных препаратов, планирование беременности.
При аутоиммунных тиреоидитах в оперативном лечении нуждаются пациенты с гипертрофической формой тиреоидита (зоб Хашимото), при которой происходит значительное увеличение обьма щитовидной железы, т.е. при развитии компрессионного синдрома- нарушение глотания и дыхания.
Функции макрофагов в различных условиях микроокружения опухоли
Связанные с опухолью макрофаги, как известно, стимулируют ключевые этапы прогрессирования опухоли. В этом обзоре рассказывается о многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях, проведенных с целью изучения функций, регуляции и клинической значимости опухолевых макрофагов. В отношении клинической значимости наиболее интересны три участка инвазии раковых клеток: опухолевые гнезда, пограничная зона между стромой и опухолевыми клетками, а также области, близкие к сосудистой сети опухоли или удаленные от нее. Более полное понимание разнообразия опухолевых макрофагов может привести к разработке избирательных методов лечения, основанных на восстановлении противораковых функций этих клеток.
Вступление
Опухолевые макрофаги (ОМ) изобилуют в большинстве типов злокачественных новообразований, способствуют опухолевому ангиогенезу, выходу раковых клеток из опухоли в кровоток, способствуют их выживанию и постоянному росту в метастатических колониях, подавлению противоопухолевых иммунных механизмов. В то же время ОМ могут подавлять, дополнять или опосредовать противоопухолевые эффекты цитотоксических агентов, лучевой терапии, антиангиогенных препаратов и ингибиторов контрольных точек.
Происхождение этих клеток в настоящее время является предметом обсуждения. Недавние исследования показали, что макрофаги во многих тканях происходят не из циркулирующих моноцитов, как первоначально предполагалось, а из эмбриональных макрофагов (особенно из макрофагов желточного мешка), которые закладываются в тканях во время развития. Эти предшественники остаются в тканях взрослого организма и размножаются, таким образом, сохраняясь независимо от гемопоэтической системы взрослого человека. В некоторых органах, например, в кишечнике, основные популяции макрофагов развиваются путем рекрутирования моноцитов. Выборочное истощение каждого из этих двух подтипов ОМ показало, что только эмбриональные макрофаги поддерживают опухолевый рост.
ОМ могут находиться в различных состояниях активации. Обычно они отклоняются от «классически» активированного, агрессивного по отношению к опухоли фенотипа (иногда называемого M1) в сторону «альтернативно» активированного опухолевого промотора (M2). Однако как и макрофаги во многих других тканях, ОM обладают замечательной функциональной пластичностью и часто экспрессируют маркеры, характерные для обоих состояний активации, что делает такой полярный подход к их классификации неточным. Предполагается, что функции ОМ могут, по крайней мере частично, регулироваться их расположением в опухоли; что они проявляют разные функции по меньшей мере в трех областях инвазии раковых клеток: области высокой плотности раковых клеток (так называемом «опухолевом гнезде»); периваскулярной (ПВ) нише; и плохо васкуляризованных гипоксических/некротических областях опухоли (Рис.1 и 2).
Области инвазии
Существует по крайней мере три основных локализации, в которых прогрессия опухоли была ассоциирована с повышенной инвазией клеток.
Результаты исследований, проведенных на мышах, показывают, что макрофаги способствуют развитию злокачественных опухолей различными способами: реконструируют внеклеточный матрикс, опосредуют разрушение базальной мембраны, увеличивают подвижность раковых клеток, и их способность к миграции, способствуют прогрессированию преинвазивных поражений, выделяют фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Макрофаги вокруг преинвазивных поражений молочных желез у мышей высвобождают CXCR2-связывающие хемокины CXCL1 и CXCL5, которые способствуют миграции и инвазии соседних предростопластических (предраковых) эпителиальных клеток. В то же время подавление активности макрофагов вызывало замедление развития инвазии опухолевых клеток и развития опухоли в целом.
Недавнее исследование на модели рака легких Kras G12D показало, что нарушение регуляции онкогенов, таких как Myc, в раковых клетках вызывает трансформацию медленно прогрессирующей аденомы легкого в агрессивную аденокарциному. Это связано с тем, что изменения в Myc стимулировали увеличение экспрессии CCL9 и IL-23 эпителиальными клетками легких. CCL9 затем стимулировал накопление VEGFA + макрофагов и, следовательно, ангиогенез опухоли, а также PD-L1-зависимое вытеснение T- и B-клеток. Кроме того, IL-23 стимулировал гибель Т- и В-клеток и цитотоксических NK-клеток (Рис.1).
Следует отметить, что антитела против CD68 продолжают широко использоваться в качестве иммунных меток ОМ в опухолях (Таблица 1). Однако как и многие другие антитела, маркирующие отдельные типы клеток, человеческие анти-CD68 иногда маркируют клетки, отличные от ОM. Например, методом качественного анализа с помощью иммуноокрашивания удалось установить, что некоторые клетки CD68 + в опухолях молочной железы человека не экспрессируют рецептор к КСФ-1 (КСФ-1Р), CD45 или другие маркеры эпителиальных клеток, эндотелиальных клеток или клеток стенок сосудов (то есть гладкомышечных клеток, перицитов или фибробластов). Остается неизвестной как принадлежность этих клеток, так и то, маркируются ли они антителами к CD68 иного происхождения.
ОМ в ИФ опухоли поджелудочной железы RIP1-Tag2 мыши усиливают инвазивный потенциал раковых клеток посредством экспрессии катепсинов B и S, двух ферментов, регулируемых IL-4, высвобождаемым раковыми клетками и инфильтрирующими опухоль Т-клетками. Кроме того, было показано, что CD4 + Т-клетки в опухолях MMTV-PyMT увеличивают инвазивность раковых клеток благодаря IL-4, что затем стимулирует ОM экспрессировать эпидермальный фактора роста (EGF).
Эти экспериментальные данные хорошо согласуются с данными исследований, согласно которым ОM в ИФ опухолей желудка человека выделяют MMP9 — фермент, разрушающий матрикс, — и рецептор сериновых протеаз, урокиназный активатор плазминогена (УАП, урокиназа). Интересно, что ОМ вдоль ИФ первичной карциномы толстой кишки экспрессируют CD80 и CD86 (костимуляторные сигналы, необходимые для активации Т-клеток), что указывает на то, что они могут иметь потенциал для стимулирования противоопухолевого иммунитета при этом типе рака. Это может объяснить наблюдение, что повышенное количество CD68 + ОM в ИФ колоректальных опухолей человека коррелируют с более высокой выживаемостью без рецидива (RFS) (Таблица 1). Тем не менее, в ИФ опухолей могут присутствовать различные ОM-подмножества, причем некоторые из них являются иммуносупрессивными. Например, ОM в ИФ гепатоцеллюлярных карцином (ГЦК) экспрессируют более высокое количество лиганда иммуносупрессивной контрольной точки PD-L1, чем ОМ в других опухолевых гнездах, и связаны с плохой выживаемостью. Кроме того, было показано, что семафорин 4D (SEMA4D, CD100) — цитокин, экспрессия которого особенно выражена в ИФ опухоли толстой кишки Colon26, стимулирует ОM, которые экспрессируют иммуносупрессивный цитокин IL-10 в ИФ, и таким образом подавляют активированные CD8 + Т-клетки. Блокада антител SEMA4D подавляла ОМ в ИФ и повышала эффективность лечения ингибиторами контрольных анти-PD-1 и анти-CTLA4 (Рис.2).
Опухолевые гнезда
Возможные функции ОМ в непосредственной близости от раковых клеток в опухолевых «гнездах», по-видимому, варьируются в зависимости от типа опухоли. Например, ОM, экспрессирующие NOS2 — фермент, связанный с их цитотоксическим потенциалом, — обнаруживаются в тесном контакте с раковыми клетками в некоторых опухолях предстательной железы, а большое количество ОM в опухолевых гнездах коррелирует с улучшенным прогнозом при раке эндометрия, а также снижением количества рецидивов рака желудка (Таблица 1). Повышенное количество ОM коррелирует с уменьшенной общей выживаемостью и RFS при злокачественных меланомах, а также опухолях молочной железы и пищевода (Таблица 1). ОМ в гнездах ГЦК человека экспрессируют IL-10 и рекрутируют иммуносупрессивные клетки FoxP3 + Treg, хотя нет данных, что эти Treg влияют на исход заболевания (Рис. 2).
Интересно, что ОМ экспрессируют сигнальный регуляторный белок альфа (SIRP-α) на своей поверхности, который связывается с трансмембранным белком CD47 на злокачественных клетках. Когда это происходит, подавляется способность ОM обнаруживать и фагоцитировать опухолевые клетки. Различные исследования показали, что блокирование CD47 прерывает этот сигнал «не ешь меня» и вызывает разрушение опухолей при посредстве ОM у мышей, а высокая экспрессия CD47 обуславливает плохой прогноз рака мочевого пузыря, острого миелоидного лейкоза, неходжкинских лимфом и рака молочной железы. Так опухолевые клетки уклоняются от наблюдения ОМ.
Строма
В области стромы большинства солидных опухолей опухолевых клеток обычно мало либо нет вовсе. Она состоит из сложной сети макромолекул, формирующих внеклеточный матрикс(ВКМ), к которым относятся коллагеновые фибриллы, ламинин, фибронектин, тенасцин C и гиалуроновая кислоту (ГК). В нем часто находятся популяции различных клеток, включая фибробласты, эндотелиальные клетки, перициты, лимфоциты и миелоидные клетки. Ряд исследований показал, что компоненты ВКМ (и/или продукты его протеолиза), такие как фибронектин, ламинин-10, версикан (хондроитинсульфатсодержащий протеогликан) и фрагменты ГК, регулируют фенотип макрофагов. Пинто и его коллеги в исследованиях in vitro показали, что бесклеточный ВКМ, выделенный из колоректальных опухолей, стимулирует макрофаги экспрессировать IL-10, TGF-β и снижает экспрессию рецепторов хемокинов C-C 7 (CCR7), TNF-α и IL-6. Кроме того, повышенная экспрессия стромальными ОМ лигандов хемокинов C-C 18 (CCL18) связана с повышенным метастазированием и снижением выживаемости у пациентов при раке молочной железы. Это согласуется с рядом исследований, свидетельствующих о корреляции между большим количеством стромальных ОМ и низкой общей выживаемостью и RFS при опухолях молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, орофациальных, кожных (Таблица 1). Существует зависимость от типа опухоли, поскольку такой корреляции при раке эндометрия, шейки матки и легких не выявлено, а при раке мочевого пузыря прослеживается уменьшение метастазирования в лимфатических узлах и улучшение выживаемости (Таблица 1).
Помимо описанных выше химических компонентов стромы опухоли, функции ОМ также регулируют ее биофизические свойства. Архитектоника и плотность ВКМ регулирует экспрессию различных провоспалительных генов макрофагами in vitro путем активации сигнальных путей TLR4 в этих клетках. Высокие уровни 22 общих составляющих матрикса («меток матрикса») положительно коррелируют как с плотностью опухоли, так и с инфильтрацией ОМ при метастазах рака яичников, хотя еще предстоит выяснить, есть ли причинно-следственная связь между инфильтрацией и структурой опухоли. Также следует отметить, что разные области стромы при данной опухоли могут различаться по своим химическим и биофизическим свойствам и влиять на ОМ по-разному (Рис. 2).
Периваскулярная ниша
Подмножество ОМ лежит близко или на поверхности кровеносных сосудов в опухолях мышей и человека. Эти клетки часто экспрессируют большое количество маркеров, связанных с M2: TIE2 (основной рецептор ангиопоэтина), MRC1 и CD163, — и играют ключевую роль в стимулировании ангиогенеза опухоли, метастазирования и рецидива после терапии первой линии. Из-за их относительно высокой экспрессии TIE2 эти клетки первоначально назывались «TIE2-экспрессирующие моноциты/макрофаги (TEM)». Частота TEM также положительно коррелирует с плотностью микрососудов (MVD) у некоторых типов опухолей человека (Табл. 1).
Генетическая делеция периваскулярных (ПВ) TIE2 + ОМ или фармакологическая блокада основного лиганда TIE2 — ангиопоэтина 2 (AGPT2), — продемонстрировали важную роль этого подмножества ОM в ангиогенезе опухоли и ее росте у различных мышиных моделей рака. Стимуляция экспрессии генов TEM, выделенных из опухолей мыши, привела к более высокой экспрессии ряда генов, способствующих развитию опухолей, включая Mmp9, Vegfa, Cxcl12, Tlr4 и Nrp1, чем TIE2- ОM из тех же опухолей.
ПВ TIE2 + ОM также участвовали в рецидиве первичных опухолей мыши после различных форм лечения. Они учащают рецидивы глиомы после местного облучения, а также при опухолях легких и молочной железы после химиотерапии. В такие моменты они экспрессируют большое количество CXCR4 и рекрутируются с помощью активированного CXCL12 в ПВ нише. Это подмножество ОМ затем стимулирует реваскуляризацию и рост опухоли посредством высвобождения VEGF-A. Позднее исследование подтвердило, что экспрессия TIE2 в ОМ необходима для стимуляции васкуляризации после химиотерапии у мышей. Кроме того, недавно рекрутированные моноциты также мигрируют вокруг опухолей, не подвергавшихся терапии, зависимым от CXCR4 образом. Меченые моноциты проникали в ПВ зону опухоли PyMT, где они затем подвергались воздействию TGFβ, выделяемого раковыми клетками, что стимулировало эти моноциты повышать свою экспрессию CXCR4 и мигрировать к CXCL12-экспрессирующим фибробластам вокруг опухолевых кровеносных сосудов в богатых коллагеном стромальных областях. Как только они примыкают к сосудам, моноциты дифференцируются в «метастаз-ассистирующие» ПВ ОM, участвующие в TMEM.
Наконец, в метастатических областях, таких, как легкие, подмножество макрофагов CCR2 + Ly6C + способствует выходу раковых клеток в кровеносное русло и образованию из них метастазов. Эти «метастаз-ассоциированные макрофаги» (MAM) были использованы в мышиных моделях опухолей, чтобы напрямую связать молекулу адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) с раковыми клетками через их α4-интегрины. Этот процесс впоследствии увеличивает выживаемость раковых клеток в таких метастатических областях. Кроме того, связывание CCL2 с CCR2 на MAM стимулирует высвобождение ими CCL3, который связывается с CCR1 на раковых клетках и облегчает их удержание в легких. Эти MAM также способствуют постоянному росту метастатических повреждений с помощью сигналов VEGFR1 и CSF-1R.
Гипоксические/некротические области
Гипоксия является отличительной чертой солидных опухолей и связана с увеличением инвазии и метастазов, сопротивлением терапии и плохим клиническим исходом. Гипоксические области обычно имеют парциальное давление кислорода (рО2) ниже 10 мм рт. ст. Они расположены более чем в 150 мкм от опухолевых кровеносных сосудов. Они образуются в опухолях, когда потребность клеток в кислороде опережает их снабжение плохо организованными опухолевыми сосудами. Эти области были идентифицированы в опухолевых срезах с использованием маркеров гипоксических клеток, например, пимонидазола, или иммуноблока для индуцируемой гипоксией альфа-субъединицы транскрипционных факторов HIF 1 и 2. Большое количество гипоксических ОМ ассоциируется с повышенным уровнем ангиогенеза опухолей, метастазами, сниженной RFS и/или снижением общей выживаемости при раке молочной железы, эндометрия и шейки матки (Таблица 1).
ОM в таких областях регулируют HIF 1 и 2 и различные гены-мишени HIF, такие как VEGF-A, GLUT1 и MMP7. Хемокины, усиливающие гипоксию, рекрутируют в гипоксические области ОМ, в том числе хемокин C-X-C 12 (CXCL12), полипептид-активирующий эндотелий-клеточный моноцит II (EMAP-II), эндотелин 2, VEGF-A и SEMA3A. Гипоксические ОМ иммобилизируются в этих областях прямым ингибирующим действием гипоксии на их подвижность и снижением экспрессии их рецепторов опухолевых хемокинов CCR2, CCR5 и NRP1.
Гипоксические ОМ способствуют ангиогенезу опухоли, уклонению от иммунитета и метастазированию в различных экспериментальных моделях. Например, они регулируют экспрессию большого количества проангиогенных и иммуносупрессивных цитокинов в гипоксических зонах опухоли, а когда их проникновение в гипоксические области опухолей затруднено сигнальной блокадой SEMA3A/NRP1, опухолевый ангиогенез заметно снижается и противоопухолевый иммунитет восстанавливается. Гипоксические ОМ также способны подавлять активацию Т-клеток различными способами, влияя на IL-10 и на контрольные точки, например, через лиганд PD-L1. Макрофаги, кокультивированные с клетками ГЦК в гипоксических условиях, увеличивают экспрессию индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), которая подавляет пролиферацию местных цитотоксических Т-клеток и увеличивает популяцию клеток Treg.
Хотя воздействие гипоксии само по себе не может изменить фенотип ОМ в отношении стимуляции роста опухоли, некоторые исследования показали, что низкий уровень рН и лактат (которые накапливаются в слабо васкуляризированных, гипоксических областях из-за плохого сосудистого питания) совместно индуцируют проангиогенный фенотип ОМ, который, в свою очередь, восстанавливает перфузию крови. Действительно, молочная кислота может стимулировать экспрессию VEGF-A макрофагами. Как упоминалось ранее, этот цитокин является не только проангиогенным в опухолях, но также способен стимулировать выход в сосуды раковых клеток.
Опухолевая гипоксия также может модулировать функции ОМ опосредованно, стимулируя раковые клетки выделить белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1), который, в свою очередь, стимулирует продукцию IL-10 ОM. Гипоксия также индуцирует метаболические изменения в ОМ, которые затем непосредственно влияют на функции соседних клеток. Например, гипоксия стимулирует экспрессию REDD1, ингибитора mTOR и ключевого модулятора метаболизма в ответ на доступность питательных веществ и потребность в энергии. Ингибирование mTOR в ОM сильно снижает их поглощение глюкозы и активность гликолиза, оставляя больше глюкозы для соседних эндотелиальных клеток. Это повышает способность раковых клеток проникать в сосудистое русло, соответственно, приводит к формированию отдаленных метастазов.
Таблица 1. Опухолевые макрофаги в различных злокачественных новообразованиях человека: корреляция с клинико-патологическими проявлениями
Заключение
Ряд экспериментальных исследований на мышах подтвердил способность различных опухолевых популяций дифференцированно регулировать фенотип ОМ. Важность этого подчеркивается клиническими отчетами, показывающими, что число или фенотип ОМ в определенных областях опухоли коррелируют с RFS и выживаемостью (Таблица 1).
Имеются данные о роли подмножеств ОM в определенных областях опухолей, ограничивающих ответ опухолей на лечение. Например, облучение, сосудистые разрушающие агенты и цитотоксические препараты индуцируют пролиферацию ПВ ОM, что способствует ангиогенезу опухоли и рецидиву после терапии. Гипоксические ОМ также были вовлечены в устойчивость опухолей к противоопухолевой терапии и способствуют рецидиву.
Демонстрация того, что ОМ стимулируют ряд механизмов опухолеобразования на мышиных моделях опухолей, побудила к развитию терапевтических подходов к истощению или перепрограммированию ОМ. На сегодняшний день общие ингибиторы ОМ, включая те, которые нацелены на CSF-1-CSF-1R и CCL-CCR2, в значительной степени не показали эффективности в клинических испытаниях в качестве монотерапии рака, хотя они могут оказаться эффективными в сочетании с другими терапевтическими агентами. Ингибитор CSF-1-R PLX3397 показал значительную эффективность при лечении теносиновиальной гигантоклеточной опухоли, лечение также выявило побочное действие, вызванное долгосрочным истощением всех макрофагов.
Таргетная терапия в отношении определенных ОM-подмножеств в опухолях может стать отличным методом в качестве противоопухолевой терапии посредством истощения или перепрограммирования тех ОМ, которые способствуют с помощью различных механизмов опухолевой прогрессии, при этом она должна оставлять или усиливать те подмножества ОМ, которые способствуют противоопухолевому иммунитету. Прогресс в нашем понимании того, как фенотип подмножеств ОМ в различных областях опухоли зависит от их онтогенеза, статуса активации и сложного комплекса местных взаимодействий поможет разработать такой терапевтический подход. Раскрытие сложного массива влияний на поведение ОM потребует многогранного подхода к исследованиям, однако это может привести к появлению новых возможностей в лечении опухолевых заболеваний, появлению новых таргетных противоопухолевых препаратов.
Источник: Yang M. et al. Diverse Functions of Macrophages in Different Tumor Microenvironments //Cancer research. – 2018. – Т. 78. – №. 19. – С. 5492-5503.
