Что такое гиперчувствительность к препарату
Реакции гиперчувствительности при лекарственной терапии
Я остановлюсь на схеме токсического действия парацетамола только для того, чтобы проиллюстрировать дозозависимые и ожидаемые побочные действия лекарств на данном примере. Парацетамол – излюбленный препарат, который применяется англичанами для самоубийства, смысл действия этого препарата состоит в том, что, попадая в организм в больших дозах, ( к примеру в руках самоубийцы), превращение парацетамола в печени в системе цитохрома Р450 приводит к образованию N-ацетил-P-бензохинонимина. Это соединение приводит, в конечном счете, к целому каскаду неблагоприятных побочных действий, в частности, происходит связывание этого соединения с глютатионом, основной разменной монетой гепатоцита, в частности, при обеспечении всех транспортных процессов. Далее, N-ацетил-P-бензохинонимин связывается с внутриклеточными белками, образует необратимые комплексы, под влиянием этого соединения происходит интенсификация пероксидации липидов клеточных мембран, цитоплазматических мембран, внутриклеточных мембран, митохондриальной мембраны, и так далее, и устойчиво повышается клеточный кальций за счет выхода кальция из внутриклеточных депо.
В конечном итоге, такое действие N-ацетил-P-бензохинонимина приводит к истощению запасов клеточного глютатиона, что, собственно, лежит в основе оксидативного стресса. Далее повышается проницаемость мембран, и под влиянием высоких концентраций внутриклеточного кальция стимулируется активность кальций-зависимых протеиназ, в конечном счете, это приводит к смерти клетки посредством механизма или некроза, или апоптоза. Итак, это классический пример дозозависимого или ожидаемого побочного действия лекарства при его передозировке.
Теперь мы поговорим о дозонезависимых и непредсказуемых побочных действиях лекарств. Их можно так же разделить на две группы. Первая – это лекарственная аллергическая реакция или реакция лекарственной гиперчувствительности, которая определяется Рэнгом как «нежелательное побочное действие лекарства, в основе которого лежит доказанный иммунологический механизм», вот это следует подчеркнуть: необходимо доказать наличие иммунологического механизма.
И второй тип – это реакция лекарственной идиосинкразии или лекарственной псевдоаллергии, это патологическая, как правило, повреждающая реакция, иммунологический механизм которой не доказан, и она наблюдается у небольшого числа лиц.
В свою очередь, аллергические реакции или реакции лекарственной гиперчувствительности делятся на 4 подтипа. В основе всех этих типов лежит дисбаланс активности Т-клеток, Т-лимфоцитов.
Итак, первый тип – иммуноглобулин-Е опосредованная или анафилактическая гиперчувствительность, здесь приведен целый ряд примеров – это сенная лихорадка, бронхиальная астма или бронхообструктивная реакция, крапивница, и, обратите внимание, анафилактический шок. В конце лекции будет приведен пример неблагоприятной реакции, где присутствовал в клинической картине анафилактический шок.
Тип 2 – антителозависимая гиперчувствительность, она реализуется на клиническом уровне такими неблагоприятными реакциями, как агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура или аутоиммунный тиреоидит, и так далее.
Третий тип – это гиперчувствительность, опосредованная иммунными комплексами. Этот тип часто часто встречается в практической деятельности врача – это экзогенно-аллергический альвеолит, чаще всего антибиотик-зависимый, аутоиммунный гломерулонефрит, васкулит, обращаю на это внимание, поскольку ниже будет приведен клинический пример иммунокомплексного васкулита у пациентки в нашей клиники, это может быть системная красная волчанка; как классический экспериментальный патофизиологический пример – феномен Артюса, хорошо известный нам из курса патологической физиологии.
И, наконец, четвертый тип реакции лекарственной гиперчувствительности – это клеточно-опосредованная гиперчувствительность, и она нам также хорошо известна на примере туберкулиновой реакции, на примере различных кожных сыпей, ревматоидного артрита, множественного склероза и инсулинозависимого сахарного диабета, сахарного диабета первого типа.
Теперь поговорим о реакциях лекарственной идиосинкразии или реакциях лекарственной псевдоаллергии. Их можно подразделить на две большие группы: идиопатические реакции, природа которых практически не установлена. В качестве примера такой тяжелой идиопатической реакции можно привести редко наблюдаемые, но, как правило, заканчивающиеся весьма печально, примеры тяжелой апластической анемии на введение различных лекарств, в частности, на прием хлорамфеникола.
И, наконец, четыре варианта генетически детерминированных реакций лекарственной идиосинкразии. В основе первого подтипа лежит дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Эта ситуация наблюдается, скажем, при развитии тяжелой анемии, чаще всего гемолитической анемии, на фоне приема целого ряда препаратов – Примахин, Дапсон, Доксорубицин. Подобные анемии вызывают бобы Vicia faba, поэтому у пациентов, дефицитных по глюкоза-6-фосфатдегидрогеназе, при приеме этих бобов или перечисленных препаратов развивается тяжелая анемия, которая также носит название «фавизм».
Далее – тип, обусловленный существованием печеночных порфирий, в основе которых лежит нарушение синтеза гема, и накопление порфиринсодержащих предшественников гема. При наличии скрытых печеночных порфирий прием ряда лекарственных препаратов – барбитуратов, карбамазепина, эстрогенов – может приводить к острым приступам абдоминальной боли, нередко приводящим пациентов на хирургический стол, или к тяжелым преходящим нервно-психическим расстройствам.
Третий подтип лекарственной идиосинкразии – это реакции, обусловленные дефицитом каналов выходов кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц и сердца, так называемых рианодин-рецепторов. Классическим примером служит пример злокачественной гипертензии, которая развивается у этих пациентов при однократном приеме Суксаметония.
И, наконец, довольно распространенный пример реакции лекарственной идиосинкразии, который мы все наблюдаем в практике, но редко подозреваем, что речь идет о лекарственной идиосинкразии – это алкоголь-индуцированная гиперемия и тошнота, которая развивается чаще всего у лиц восточного происхождения. На фоне приема алкоголя дополнительное назначение тех или иных препаратов, в частности, хлорпропамида, вследствие ингибирования альдегиддегидрогеназы, приводит к этому «флешу», к этой тяжелой вспышке неприятной, главным образом, гиперемии у таких пациентов.
Как часто встречается побочно действие лекарств в стационарах? К сожалению, как и по многим показателям, в нашей российской действительности мы не располагаем такой статистикой, но вот примеры из других стран. В частности, в Англии проведено изучение около 19 000 пациентов, лечившихся в различных стационарах, и побочные действия лекарств выявлены у 6,5%, причем доминировали дозозависимые, то есть предсказуемые реакции – 95%, и наблюдались дозонезависимые, непредсказуемые – в 5% случаев.
Во французском исследовании, в котором использовался французский регистр анафилаксии при проведении общей анестезии, наблюдение продолжалось в течение 2 лет, из 13 000 случаев общей анестезии, в 6% случаев были выявлены анафилаксия и идиосинкразия, т.е.примерно 1 на 16 случаев анестезии, причем, лекарственная идиосинкразия наблюдалась в 34% случаев, и иммуноглобулин-Е опосредованная анафилаксия – в 66% случаев. Интересные данные приводят в своей работе Гомес и Доннелли, которые также изучали частоту побочных действий лекарств в стационарах. Оказывается, что побочные действия лекарств приводят в стационар, к госпитализации, около 5% пациентов. Среди самих госпитализированных пациентов побочные действия развиваются у 7 и более процентов пациентов. Надо отметить, что почти 60% пациентов с побочными действиями лекарств, поступающих в стационар, не распознаются врачами, то есть врачи не знают симптомов побочных действий лекарств, и мало думают о возможности побочного действия лекарства, как причины госпитализации. Обращает на себя внимание низкая декларируемость врачами побочных действий лекарств, развивающихся у их пациентов в стационарах, она составляет всего 12%. В целом побочные действия лекарств в стационарах по тяжести распределяются, как тяжелые – в 33%, и летальность среди пациентов с побочными действиями лекарств достаточно высокая и составляет в среднем 3,3%, но приводятся данные значительно выше – 8,5%.
Продолжая рассмотрение проблемы побочного действия лекарств в стационарах, следует отметить, что наиболее частые провоцирующие факторы, приводящие к неблагоприятным реакциям, обусловлены антибиотиками, среди них доминирующее место занимает пенициллин и бета лактамы, нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики, в этом списке классы препаратов приведены по частоте вызываемых ими побочных действий, седативные препараты, антикоагулянты, противоэпилептические средства, блокаторы нейромышечной передачи и рентгеноконтрастные вещества.
В большом исследовании Тонг, проведенном в Гонконге, было показано, что в стационарах лекарственная аллергия наблюдается примерно в 4,2 случаях на 1000 госпитализированных, причем, в спектр побочных действий лекарств входят такие клинические проявления, как кожная реакция – почти у всех пациентов, далее, симптомы системного поражения различных органов и систем – 30%, тяжелые реакции – более 5%. Среди тяжелых реакций Тонг отмечает наличие синдрома Стивена Джонса, токсический эпидермальный некроз и генерализованный эксфолиативный дерматит.
Что мы можем отметить среди амбулаторных пациентов? Среди амбулаторных пациентов частота лекарственной аллергии колеблется, по данным Гомеса, от 2 до 8%, составляя в среднем 5,5%, причем, доминируют иммунологически опосредумые реакции немедленного типа, то есть дозонезависимые – 43%. В первый день лечения частота их составляет 79%, среди них кожные реакции имеют 64% пациентов, наиболее часто провоцирующими факторами служат пенициллины и другие антибиотики – 45%, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты – 12%, другие лекарственные группы – 15%, и в ряде случаев в силу полипрагмазии не удается установить конкретный препарат в общей группе препаратов, назначаемых пациентам, который вызывает побочное действие лекарства. Надо сказать, что наиболее грозным осложнением является анафилактический шок. По данным английских авторов, острая анафилаксия наблюдается в 8,4 на 100 тысяч населения в год, в США регистрируется 1500 случаев смерти в год среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Голландии летальность составляет 2,5% среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Дании частота смерти от анафилаксии составляет 0,3 на миллион населения в год. Наиболее частыми провоцирующими факторами по данным целого ряда авторов, приведенных здесь, служат лекарства, продукты питания и укусы насекомых.
Какова структура наиболее частых причин смерти от острой лекарственной анафилаксии и идиосинкразии в общетерапевтических стационарах? Я привожу здесь свои данные, они базируются на исследованиях в ряде военных госпиталей. Итак, анафилактический шок представлен в 37% случаев, аллергический альвеолит – 37% случаев, фульминантная печеночная недостаточность – 11%, острая костномозговая аплазия – 7,5%, синдром Стивена Джонсона – 3,7%, и токсический эпидермальный некролиз – 3,7%.
Каковы факторы риска, может ли врач прогнозировать появление реакции лекарственной гиперчувствительности? В ряде случаев такую настороженность врач может проявить. Факторами риска являются факторы, зависящие непосредственно от лекарств, далее – факторы, зависящие от режима лечения, и факторы, зависимые от пациента. Среди последних необходимо выделять возраст – чем старше пациент, тем больше риск развития побочных действий, пол – чаще у женщин, чем у мужчин, конкурирующие заболевания, то есть полиморбидность, и, наконец – аллергологический анамнез на вводимые в прошлом лекарственные средства и развивавшиеся лекарственные реакции. Вот последнее положение часто недоучитывается врачами, и при тщательном рассмотрении анамнеза жизни таких пациентов, выявляется, что в детском возрасте они переносили очень тяжелые побочные лекарственные реакции, и нередко, к сожалению, об этом приходится узнавать от их матерей уже тогда, когда состояние пациентов становится практически безнадежным.
Говоря о зависимости от лекарства, следует отметить, что само по себе подавляющее большинство лекарств представляет из себя гаптен, и молекулярная масса лекарств менее 1000 дальтон, и в этой ситуации лекарство не может представлять из себя аллерген. Далее, соединяясь с белком – с гликопротеином или с нуклеиновой кислотой, лекарство образует комплекс, и вот этот комплекс с молекулярной более 1000 дальтон, уже является полным аллергеном, способным вызвать тот или иной тип лекарственной реакции. В результате образования полного аллергена в конечном счете мы можем иметь дело или с антителами и антителозависимой реакцией, или с иммунными комплексами, и, соответственно, с иммунокомплексной патологией или с сенситизированными лимфоцитами, с цитотоксическими лимфоцитами. В случае антителозависимой гиперчувствительности речь может идти о гемолитической анемии, о костномозговой красноклеточной аплазии, я привожу только отдельные примеры, или иммуноглобулин-Е острой анафилаксии. В случае иммунокомплексной патологии речь может идти о сывороточной болезни или об аллергическом бронхоальвеолите. Как примеры, реакции могут быть самые разнообразные. И, наконец, при сенситизации лимфоцитов речь может идти о кожных реакциях, от относительно невинных, в частности, нейровазомоторных реакциях, до тяжелого, тотального некролиза.
Режим лечения также имеет большое значение. По данным Родена, к факторам риска развития гиперчувствительности относятся прерывистые и повторные назначения лекарств, в частности, это более опасно по сравнению с непрерывным лечением. Далее, парентеральное введение служит фактором риска, местное применение – даже введение глазных капель может приводить к тяжелым лекарственным реакциям. И, наконец, полипрагмазия, скажем, при приеме пациентом шести разных лекарств риск развития побочного действия составляет 5%, но при приеме 15 разных лекарств, речь идет о приеме в период госпитализации или амбулаторном лечении, не обязательно одномоментно, риск побочного действия лекарств может возрастать уже до 40% применительно к каждому пациенту. Гиперчувствительность пациентов определяется полом, во-первых, женщины реагируют чаще, как я уже говорил, чем мужчины, и соотношение довольно выраженное – 70% и 30 соответственно, далее – пожилой возраст, и, наконец – полиморбидность, в частности, пожилой возраст во многом служит фактором риска гиперчувствительности. Большое значение имеют и генетические особенности пациентов, в частности, отмечаются этнические различия в лекарственном метаболизме. Например, при применении ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, крапивница чаще отмечается у афроамериканцев, а тяжелый кашель чаще наблюдается у африканского населения и у населения Дальнего Востока. Независимыми факторами риска развития побочных действий лекарств служит китайское происхождение, наличие любого хронического заболевания и наличие бронхиальной астмы. Важен генетический полиморфизм, в частности, учитывая распределение всех на быстрых и медленных ацетиляторов, можно предполагать, что медленные ацетиляторы дают гораздо чаще побочные лекарственные реакции, и такими примерами служат реакции на гидралазин, на прокаинамид, изониазид, кожные реакции и так далее. Далее, имеет значение, как выявлено в последнее время, полиморфизм тумор-некротизирующего фактора, и у таких пациентов определяется, в частности, тяжелая гиперчувствительность к карбамазепину, полиморфизм цитохрома Р-450 – у этих пациентов отмечается гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам.
В заключении я хочу привести пример тяжелой лекарственной гиперчувствительности у пациентки с циррозом печени и неспецифическим язвенным колитом. Это пациентка пожилого возраста 68 лет.
Поступила к нам в клинику с жалобами на боли в левом и правом подреберьях постоянного характера, увеличение в объеме живота, отечность голеней и стоп, высыпания на коже живота и левой голени – болезненные высыпания, на тошноту и рвоту после еды, на жажду, сухость во рту и на выраженную общую слабость.
Анамнез заболевания включает диагноз до 2002 года у пациентки неспецифического язвенного колита и цирроза печени, обусловленного инфекцией вируса гепатита В, на фоне приема 5-аминосалициловой кислоты, в частности, салофалька, это не тотальный колит – дистальный колит, активность этого дистального язвенного колита существенно уменьшилась – практически больная перешла в ремиссию. Прием Зеффикса привел к тому, что на протяжении двух лет у пациентки произошла элиминация вируса гепатита В по тем лабораторным данным, которыми мы располагали, и до 2004 года больная чувствовала себя относительно хорошо. В 2004 году вновь было обнаружено наличие в ДНК вируса гепатита В, и вновь пациентке был назначен Зеффикс, Ламивудин в дозе 100 мг в сутки. В 2005 году при ультразвуковом исследовании у пациентки было обнаружено очаговое образование в седьмом сегменте печени, была проведена биопсия, и в биопсийном материале морфолог выявил доброкачественную нодулярную гиперплазию печени. В марте 2006 года у пациентки произошло обострение заболевания: стали нарастать отеки, увеличился живот в объеме, нарастал асцит, больная отмечала резкое нарастание слабости, присоединились в мае боли в животе. Появление болей в животе, вздутие живота и задержка стула привели к тому, что врач поликлиники, а затем врач бригады Скорой медицинской помощи поставил диагноз «кишечная непроходимость», и больная была направлена на госпитализацию в одну из больниц. При поступлении в больницу в приемном отделении у пациентки исключен острый живот, проведена дезинтоксикационная терапия, и в связи с повышением температуры тела больной назначен ампициллин – повышение температуры было расценено, как наличие пневмонии. Через 2 часа после введения антибиотика у пациентки появились геморрагические высыпания на животе, а в последующем в течение двух суток отмечалась задержка мочеотделения, нарастала олигурия, нарастали явления интоксикации: отсутствие аппетита, тошнота, присоединилась рвота. Такая ситуация была расценена лечащими врачами как неэффективность антибактериальной терапии в лечении пневмонии ампициллином, и ампициллин был заменен на цефазолин. На фоне приема цефазолина геморрагические высыпания распространились: они стали более обширными, появились высыпания на левой голени, усилились явления интоксикации, олигурия практически трансформировалась в анурию.
Вот в этом состоянии больная госпитализирована в нашу клинику. При поступлении объективный статус включал тяжелое состояние пациентки, была нормальная температура, отмечались геморрагические высыпания сливного характера на коже живота и передней поверхности голени, ритмичный пульс сердца, низкое артериальное давление – 80/60 мм ртутного столба. Трудно было выявить, какое артериальное давление наблюдалось на протяжении предшествующих двух суток. То есть практически больная поступила в состоянии шока. Живот увеличен в объеме за счет асцита, печень выступала на 2 см, наблюдалась олигурия. Наличие такого низкого артериального давления, по всей вероятности, можно было объяснить развитием у пациентки лекарственной аллергической реакции первого типа, то есть иммуноглобулин Е-зависимой реакции, приведшей к развитию коллапса.
Так выглядела кожа, кожные высыпания у нашей пациентки, геморрагические сливные высыпания у этой пациентки, которые постепенно распространялись.
В процессе наблюдения с 11 на 12 мая отмечалось распространение геморрагических высыпаний по ногам, животу, поясничной области, появление булл на левой голени, то есть начинался эпидермолиз, нарастала адинамия у пациентки, и, в соответствии с критериями Глазго, нарастали явления энцефалопатии – вплоть до комы. В течение всего периода имела место анурия, и, несмотря на активно проводимые мероприятия – введение вазотоников, глюкокортикостероидов – артериальное давление у пациентки с исходно нормального, и даже тенденцией к высокому, оставалось низким.
Таким образом, больной был поставлен клинический диагноз в форме основного заболевания, сочетанного заболевания, системный аллергический васкулит, обусловленный, по всей вероятности, введением ампициллина, и далее – цирроз печени вирусной этиологии – класс С по Чайлду-Пью. В число осложнений основного заболевания вошли анафилактический шок – по всей вероятности, на основе аллергической реакции первого типа, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, кома смешанного генеза, острая почечная недостаточность как следствие развившегося шока. Далее – портальная гипертензия, печеночная недостаточность, тромбоцитопения, лейкопения, спонтанный бактериальный перитонит. В качестве сопутствующего заболевания – неспецифический язвенный колит. Таким образом, у этой пациентки, по всей вероятности, доминировали как реакции первого типа (резкое падение артериального давления), так и реакция третьего типа – иммунокомплексная опоследованная реакция в виде системного васкулита.
Пациентка погибла, несмотря на все проводимые мероприятия.
В заключении следует отметить, что реакция лекарственной гиперчувствительности регистрируется примерно у 10-20% госпитализированных и у 7% амбулаторных пациентов получение точных эпидемиологических данных затруднено по данным наших зарубежных коллег главным образом по двум причинам: во-первых, вследствие недоучета, обусловленного нежеланием или неспособностью врачей сообщить о побочных действиях лекарства своим пациентам, и, во-вторых, переучетом вследствие не всегда обоснованного применения термина «аллергия», ибо в подавляющем большинстве случаев речь не идет об истиной аллергии, ведь доказать участие иммунологических механизмов очень сложно. И, наконец, вследствие неверной трактовки истории так называемой лекарственной аллергии. Это приводит к неблагоприятным результатам по отношению к пациентам: во-первых, начинает применяться ошибочная тактика лечения, и, во-вторых, отменяются препараты, которые на самом деле не являются виновниками так называемой лекарственной аллергии. Спасибо за внимание.
Что такое лекарственная аллергия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Воронцова О. А., аллерголога со стажем в 19 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Лекарственное средство (препарат, лекарство) — это природное или искусственно созданное вещество (смесь веществ), представленное в форме таблетки, раствора или мази, которое предназначено для лечения, профилактики и диагностики заболеваний. Прежде чем препараты допускают к использованию, они проходят клинические исследования, в ходе которых выявляются их лечебные свойства и побочные эффекты.
С древних времён люди для спасения своей жизни и избавления от страданий использовали различные природные лекарственные средства, которые содержались в растениях или животном сырье. С развитием такой науки, как химия, выяснилось, что целебные свойства этих средств заключаются в определённых химических соединениях, которые избирательно воздействуют на организм. Постепенно эти «лечебные» соединения стали синтезировать в лабораторных условиях.
В связи с возникновением всё большего количества лекарств и широкого их применения для лечения разных патологий всё чаще стали возникать нежелательные реакции на препараты. Их можно разделить на две основные группы:
Также нежелательные реакции подразделяют на четыре типа:
Лекарственная аллергия — это реакция организма, связанная с повышенной чувствительностью к препарату, в развитии которой участвуют механизмы иммунной системы. [2] Аллергическую реакцию на препараты также называют лекарственной гиперчувствительностью.
В настоящее время количество пациентов, обращающихся к аллергологам в связи с предполагаемой аллергией на медикаменты, неуклонно растёт.
Вызвать лекарственную аллергию может любой препарат. [10] К лекарствам, чаще всего вызывающим аллергические реакции, относят:
Факторы риска лекарственной аллергии:
Симптомы лекарственной аллергии
Аллергия на лекарства может возникать на любых участках тела и в любых органах. Выраженность симптомов варьирует от минимального дискомфорта до жизнеугрожающих состояний, а их продолжительность — от нескольких минут до недель или месяцев.
Выделяют три группы симптомов лекарственной аллергии:
Наиболее частые проявления лекарственной аллергии:
При лекарственной аллергии возможны нарушения различного характера:
СИСТЕМНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Анафилаксия — серьёзная жизнеугрожающая системная реакция гиперчувствительности. Она возникает буквально через несколько минут или часов после проникновения аллергена.
Об анафилаксии свидетельствует появление двух и более следующих симптомов:
Ещё одним вариантом течения анафилаксии является острое изолированное снижение АД, также возникающее через несколько минут или часов после приёма препарата-аллергена. Систолическое (верхнее) давление взрослых снижается ниже 90 мм рт. ст. или более чем на 30% от исходного давления. Уровень АД детей и его снижение зависит от возраста.
Довольно часто аналогичные симптомы могут указывать на неаллергическую анафилаксию. Её лечение также не отличается от купирования аллергической анафилаксии. Разница лишь в том, что истинный анафилактический шок протекает намного тяжелее, а риск летальности выше.
Острые тяжёлые распространённые дерматозы:
Сывороточная болезнь — аллергическая реакция, которая длится несколько дней или недель. Возникает после введения гетерологичных сывороток и применения пенициллинов, цитостатиков, сульфаниламидов (противомикробных препаратов) и НПВС. Первые проявления возникают спустя 1-3 недели от начала лечения. К ним относятся: сыпь, лихорадка, боль в крупных суставах и увеличение лимфоузлов. Реже аллергия сопровождается синдромом Гийена — Барре, гломерулонефритом (повреждением почечных клубочков), поражением периферических нервов и системным васкулитом.
Системный лекарственный васкулит — аллергическая реакция, при которой на коже нижних конечностей и крестце возникает симметричная геморрагическая сыпь. Одновременно с этим появляется лихорадка, недомогание, боль в мышцах и анорексия. При более тяжёлом течении поражаются суставы, почки и желудочно-кишечный тракт. В редких случаях в лёгких появляются инфильтраты (скопления крови и лимфы), и нарушается функционирование нервных волокон (проявляется слабостью в мышцах и болью в поражённой области тела).
Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром — аллергическая реакция, симптомы которой похожи на проявления системной красной волчанки. Отличие заключается в отсутствии «бабочки» на щеках (встречается крайне редко). Течение такой аллергии благоприятное. Она может проявляться болью в суставах и мышцах с увеличением размеров печени и нарушением функции почек (гломерулонефрит). После отмены препарата-аллергена состояние пациента улучшается спустя несколько дней или недель.
Лекарственная лихорадка — нежелательная реакция, отличающаяся от других лихорадок сохранением относительно хорошего самочувствия несмотря на высокую температуру и потрясающие ознобы. Исчезает спустя 2-3 для после отмены лекарства-аллергена, но в случае его повторного применения появляется спустя несколько часов.
Синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром) — потенциально жизнеугрожающая реакция на лекарственные средства, при которой возникает кожная сыпь и лихорадка, происходит увеличение лимфоузлов, развивается гепатит и другие системные поражения, а также повышается уровень лейкоцитов и эозинофилов в крови. Перечисленные симптомы могут развиваться от одной недели до трёх месяцев и продолжаться около нескольких недели даже после отмены препарата-аллергена.
КОЖНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Макулопапулезные высыпания — зудящая сыпь, которая внезапно появляется спустя 7-10 суток от начала приёма лекарства. Возникает преимущественно на туловище. Может перерасти в синдром Стивенса — Джонсона и синдром Лайелла. Провоцирующие препараты: пенициллины, НПВС, сульфаниламиды и противосудорожные препараты.
Ангиоотёк — безболезненный при прикосновении отёк различной локализации с чёткими границами, который иногда сопровождается сыпью как при крапивнице и кожным зудом.
Аллергический васкулит — воспаление сосудистых стенок, которое сопровождается симметричными высыпаниями в виде мелких кровоизлияний на коже голеней (как правило, в нижней трети), ягодиц и рук. При этом кожа лица и шеи остаётся без изменений. Провоцирующие препараты: сульфаниламиды, барбитураты, соли золота и йодосодержащие препараты.
Контактный аллергический дерматит — аллергическое поражение кожи, возникающее в месте воздействия лекарства, которое проявляется эритемой, отёком, иногда появлением везикул и булл. В некоторых случаях возможно распространение воспаления на участок кожи, не контактировавший с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: неомицин, левомицетин, сульфаниламиды, бензокаин, пенициллин и другие антибиотики.
Фиксированная эритема — воспалительное аллергическое высыпание в виде эритем, булл или отёчных бляшек разных размеров с чёткими конурами. Оно может возникнуть снова даже после кажущегося улучшения. Через два часа после повторного применения причинно-значимого лекарства высыпания появляются ровно на том же месте и сохраняются примерно 2-3 недели, оставляя хроническую поствоспалительную пигментацию. Провоцирующие препараты: тетрациклины, барбитураты, сульфаниламиды и НПВС.
Фотодерматиты — аллергические высыпания в виде покраснения, возникающие на открытых участках тела, иногда сопровождающиеся появлением везикул и булл. Провоцирующие средства: препараты местного действия, в том числе и добавленные к мылу галогенизированные фенольные соединения, ароматические вещества, НПВС, сульфаниламиды и фенотиазины.
Феномен Артюса — Сахарова — местная аллергия в виде инфильтрата, абсцесса или фистулы, которая появляется через 7-9 дней или 1-2 месяца после контакта с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: гетерологичные сыворотки и антибиотики, а также инсулин (спустя 1-2 месяца после его введения).
Эксфолиативная эритродермия — жизнеугрожающее распространённое поражение кожи (занимает более 50% её поверхности), представленное покраснением, инфильтрацией и обширным шелушением. Провоцирующие средства: препараты мышьяка, ртути и золота, пенициллины, сульфаниламиды и барбитураты.
Узловатая эритема — аллергическая реакция в виде симметричных и болезненных при прикосновении подкожных красных узлов разного размера, которые обычно возникают на передней поверхности голеней. Может сопровождаться небольшим повышением температуры, недомоганием, болями в мышцах и суставах. Провоцирующие средства: сульфаниламиды, оральные контрацептивы, пенициллины, барбитураты, препараты брома и йода.
Острый генерализованный экзантематозный пустулёз — аллергическая реакция кожи, при которой на фоне покраснений возникают гнойничковые высыпания. Протекает с повышением температуры до 38°C и количества лейкоцитов в крови. Исчезает через 10-15 суток после отмены лекарства-аллергена. Провоцирующие препараты: блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), сульфаниламиды, аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и макролиды.
ПОРАЖЕНИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
Помимо перечисленных клинических проявлений при лекарственной аллергии могут возникнуть:
Патогенез лекарственной аллергии
Большинство лекарств — это простые химические вещества небелковой природы, которые подвергаются метаболическим превращениям в организме. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединяться с белком организма, то создаётся предпосылка для сенсибилизации — повышения чувствительности организма к чужеродным веществам (антигенам).
Так как в иммунологическом отношении лекарства являются неполноценными антигенами (т. е. гаптенами), то для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный гаптен.
В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы, по меньшей мере, три этапа:
При развитии иммунного ответа на лекарственные препараты продуцируются гуморальные антитела (в том числе IgE) и сенсибилизированные Т-лимфоциты.
ЛА зачастую развивается после повторного приёма препарата. В редких случаях сенсибилизация не происходит, и аллергическая реакция возникает после первого применения лекарства. Такие ситуации относятся к псевдоаллергиям из-за отсутствия третьего этапа — развития иммунной реакции. [9]
Классификация и стадии развития лекарственной аллергии
Лекарственную аллергию можно классифицировать по механизму её развития. [2]