Что такое мутация человека
Генетика и онкология: главные вопросы
Александр Олегович Иванцов, доктор медицинских наук
— Александр Олегович, что такое мутация? Как возникают «поломки» в молекулах ДНК?
— Организм человека состоит из большого числа специализированных клеток, ядра которых содержат нуклеиновые кислоты: ДНК и РНК. Совокупность этих молекул содержит биологическую информацию, необходимую для построения и поддержания клеток, органов и систем органов в целом. Весь наследственный материал, заключённый в клетке, получил название – геном. У человека он представлен 23 парами хромосом (22 пары аутосом и пара половых хромосом), находящихся в ядре. ДНК является длинной полимерной молекулой, она хранит биологическую информацию в виде генетического кода, состоящего из последовательности повторяющихся блоков — нуклеотидов. Последовательность нуклеотидов позволяет «кодировать» информацию о различных типах РНК, которые необходимы для последующего биосинтеза важнейших белков. Открытие структуры ДНК в 1953 году стало поворотным моментом в развитии биологии, а исследователям Фрэнсису Крику, Джеймсу Уотсону и Морису Уилкинсу была присуждена Нобелевская премия в 1962 году. Стойкое изменение генома получило название – мутация. Эти изменения могут касаться структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом. То есть изменение последовательности нуклеотидов приводит к нарушениям в кодировании информации – в итоге к аномалиям на уровне качества или количества соответствующих белков.
— Почему некоторые мутации приводят к развитию рака? Как устроен этот механизм? Как ученые определяют, какие именно «поломки» в ДНК приводят к развитию злокачественных опухолей?
— Чтобы ответить на этот вопрос, стоит разобраться как развивается опухоль. Она имеет автономный характер роста. Что это значит? В норме количество клеток в организме человека регулируется балансировкой двух противоположных процессов – клеточного деления и клеточной гибели. При росте опухоли прибавление клеточной массы опережает клеточную гибель. Это возможно по двум причинам – либо активируются процессы пролиферации, т.е. деления клетки, либо угнетается апоптоз, т.е. запрограммированная клеточная гибель. Автономность опухоли состоит в том, что ее клетки не способны реагировать на внешние сигналы организма, и, как следствие, она продолжает рост.
Если изменения нуклеотидной последовательности ДНК происходят в значащих фрагментах ДНК (прим. – экзонах), то они могут привести к развитию опухоли. К развитию рака приводят в основном мутации, нарушающие баланс деления и гибели клеток, то есть мутации в генах, контролирующих именно эти процессы. Мутации могут возникать случайно, например, в процессе удвоения ДНК в результате деления клетки. А могут возникать под влиянием мутагенов: например, воздействия ультрафиолетового или рентгеновского излучения, высокой температуры, некоторых химических веществ. На последний вопрос, можно ответить, что патогенность мутации можно предположить в первую очередь по функции гена, который она затрагивает, по её структурным характеристикам (насколько сильно она нарушает или изменяет работу этого гена), и подтвердить путем функциональных исследований (например, на клеточных культурах).
— Что такое онкогены?
— Онкогеном называется ген, который в норме не оказывает влияние на процессы деления и гибели клеток, а в опухоли активизируется, вследствие чего раковые клетки приобретают способность к неконтролируемому размножению. Кроме того, в настоящее время известно о роли антионкогенов. В норме они подавляют процесс деления клеток или способствуют их гибели, а в опухоли этот сдерживающий эффект подобных генов отсутствует, тем самым провоцируется рост опухолевых масс. Современная наука полагает, что для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо как минимум пять-девять мутаций в разных онкогенах и антионкогенах.
— Эти мутации можно выявить с помощью генетического исследования?
— Да, конечно, можно. Спектр генетических повреждений в опухолях характеризуется удивительным многообразием. Например: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и так далее. Кроме того, в опухоли изменяются уровни экспрессии генов в результате аномального метилирования их промоторов.
Существует много методов, используемых для выявления мутаций в опухолевой ткани, и достаточно много ситуаций, когда это требуется. Выявление определённых мутаций иногда помогает поставить диагноз, определить лечебную тактику, прогноз и так далее. Наиболее часто для молекулярного тестирования используются технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования нового поколения (NGS, next generation sequencing). Обе технологии универсальны и используются для анализа любой генетической последовательности, а также многократно превосходят все другие технологии по своей чувствительности, специфичности и не сопряжены с риском получения «промежуточных», неинтерпретируемых результатов. Секвенирование экзома позволяет выявить все мутации в кодирующих последовательностях генома в каждой конкретной опухоли. Именно полногеномное секвенирование значительно расширяет возможности персонализированного подбора препаратов, предназначенных для специфического поражения мутированных онкобелков.
— Кому и чем могут помочь генетические исследования? Верно ли, что от генетического исследования может зависеть успех лечения? Кому стоит пройти генетическое исследование на мутации?
— Сфера медицинского применения ДНК- и РНК-тестов в современной онкологии постоянно расширяется. Сейчас это тестирование позволяет диагностировать наследственные опухолевые синдромы, выявить предиктивные мутации, осуществить анализ экспрессионных характеристик опухоли. Также совершенствуются технологии, которые позволяют уточнять диагноз опухолей с невыявленным первичным очагом, эффективно контролировать течение заболевания и изменения свойств опухоли (жидкостная биопсия), выполнять различные биологические тесты с опухолевыми клетками.
Индивидуализация лечения онкологического пациента во многих случаях напрямую зависит от результатов генетического тестирования. Эмпирический подход, сопряжённый со случайным перебором биологически активных химикатов, постепенно замещается научно-обоснованным, молекулярно-направленным поиском специфических противоопухолевых средств, направленных на активацию или инактивацию ключевых биохимических компонентов опухолевой трансформации.
Например, еще недавно клиническое деление всех первичных опухолей легкого на мелкоклеточный и немелкоклеточный рак было достаточным для определения стратегии лечения. Ситуация изменилась с открытием активирующих мутаций в гене, который кодирует рецептор эпидермального фактора роста — EGFR, сделавших этот онкогенный белок избирательной мишенью для воздействия препаратов ингибиторов EGFR. Мутации EGFR, как правило, встречаются у пациентов с аденокарциномой легкого. Тест на мутацию EGFR позволяет практически со 100%-й достоверностью отобрать тех больных, у которых гарантирован положительный результат применения гефитиниба, эрлотиниба или афатиниба.
— Может ли генетическое исследование помочь здоровому человеку предупредить рак или выявить его на ранней стадии?
— Вообще, бывают наследственные и ненаследственные опухоли. Наследственные опухолевые синдромы составляют незначительную долю от общего числа новообразований (около 1%), хотя для определённых локализаций (молочная железа, яичник, толстая кишка) их удельный вклад достигает более высоких показателей (5-20 %). Носительство наследуемой «раковой» мутации является причиной подобного заболевания. В этих случаях, в каждой клетке организма человека есть повреждение, которое передалось ему по наследству. Лица, имеющие такой генетический дефект, остаются практически здоровыми до определенного момента. В то же время они обладают фатально высоким риском возникновения опухолей (85-100%).
Генетическое исследование при подозрении на наследственный раковый синдром носит комплексный характер. Оно начинается со сбора онкологического анамнеза ‒ уделяется внимание случаям злокачественных заболеваний у кровных родственников. В результате составляются родословные, позволяющие заподозрить наследственную патологию. На заключительном этапе проводится анализ ДНК, что позволяет установить наличие в генотипе больного, а также членов его семьи, подозреваемые мутации.
— Какие виды мутаций ученые уже выявили? Существует ли для каждого вида таргетный препарат? Как именно работает таргетный препарат?
— Много разных видов мутаций при разных опухолях известны, но наибольший интерес представляют мутации в онкогенах, в частности, в рецепторных протеинкиназах, для блокировки которых разрабатываются специфические препараты. Мутации в протеинкиназах изменяют конформацию белковых молекул и, таким образом, формируют идеальное терапевтическое окно. Таргетный препарат избирательно воздействует на клетки опухоли, содержащие молекулярную мишень, и этим выгодно отличается от химиотерапии. Известно об успешном использовании ингибитора тирозинкиназы ALK – кризотиниба – у больных с ALK-транслоцированными карциномами легкого. Успешным оказалось и применение специфических ингибиторов мутированного белка BRAF – вемурафениба и дабрафениба для лечения больных меланомой. Другой пример: ген BRCA1 кодирует фермент репарации ДНК. BRCA1-дефицитные клетки демонстрируют неспособность эффективно удалять сшивки ДНК, индуцированные препаратами платины. В наследственных BRCA1-ассоциированных раках отмечается наибольшая эффективность цисплатина, т.к. в опухолевых клетках наблюдается соматическая утрата оставшегося BRCA1-аллеля, в то время как нормальные клетки носительниц мутаций BRCA1 сохраняют интактную копию данного гена. Этим обусловлено уникальное терапевтическое окно и это объясняет высокую эффективность цисплатина при лечении BRCA1-ассоциировнного рака молочной железы, яичника. Конечно, по разным причинам, не для всех мутаций есть такие препараты, но их спектр и количество неуклонно возрастает.
— Какие исследования, связанные с мутациями ДНК, сейчас проводятся в научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»?
— В настоящее время проводятся исследования в двух направлениях: диагностика наследственных раковых синдромов и индивидуализация подбора лекарственных препаратов на основе молекулярных характеристик опухоли. Тем самым повышается клиническая эффективность применения дорогостоящих лекарственных препаратов, снижается частота и тяжесть побочных эффектов, и в некоторых случаях предотвращается неблагоприятный исход заболевания.
Что такое наследственные заболевания и как с ними быть?
Наследственные заболевания передаются от одного или обоих родителей детям. Они вызываются генетическими мутациями, но далеко не все генетические заболевания являются наследственными. Как в этом разобраться, какие виды заболеваний бывают, как их лечить и как диагностировать — рассказываем в нашей статье.
Содержание
Что такое наследственные заболевания?
Наследственные заболевания — это заболевания, обусловленные генными или хромосомными мутациями. У людей от 20 000 до 25 000 генов. Генетическая мутация возникает, когда изменяется один или несколько генов. Если это генетическое изменение передается детям, то это наследственное генетическое заболевание.
При совпадении у партнеров статусов носительства определенных болезней есть высокий риск рождения ребенка с наследственным заболеванием. Если у вас не проявляются симптомы заболевания, вы по-прежнему можете быть носителем и передать мутации своим детям.
«Когда я сдала тест, жить стало спокойнее»: чем анализ генов полезен нашим клиентам
Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое время. От наследственных заболеваний следует отличать врожденные заболевания, вызванные внутриутробными повреждениями, например, инфекцией или внешними воздействиями.
Чем отличаются наследственные заболевания от врожденных нарушений?
Генетические заболевания являются результатом изменения одного или нескольких генов и могут передаваться в поколениях или нет.
Все наследственные заболевания имеют генетическое происхождение, т. е. являются результатом изменения одного или нескольких генов и передаются из поколения в поколение. Симптомы могут не проявляться с самого рождения.
Врожденные нарушения могут быть наследственными или нет, а симптомы могут проявляться с рождения. Но их появление не обязательно связано с генетикой.
Виды наследственных заболеваний
Наследственные заболевания разделяются на хромосомные, генные и митохондриальные.
Хромосомные заболевания
В настоящее время описано около 1000 форм хромосомных заболеваний. Хромосомные заболевания возникают в результате изменения числа или структуры хромосом. Они характеризуются общими признаками: маленькая масса и длина тела при рождении, отставание в умственном и физическом развитии, задержка и аномалии полового развития и прочее.
Хромосомные заболевания наследуются редко. И более чем в 95% случаев риск повторного рождения в семье ребенка с хромосомной патологией не превышает общепопуляционного уровня. Хромосомные заболевания с аномалиями числа хромосом включают: синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром трисомии хромосомы 8. А хромосомные заболевания с аномалиями структуры хромосом — синдром Ди Джорджи, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», синдром Альфи, синдром Орбели.
Моногенные заболевания
Моногенные заболевания возникают в результате повреждения ДНК на уровне гена. Количество моногенных заболеваний по некоторым оценкам достигает 5000.
Среди признаков моногенных болезней можно выделить: различные формы умственной отсталости, дефекты органов слуха, зрения, скелетные дисплазии, болезни нервной, эндокринной, иммунной и других систем. К числу наиболее известных моногенных болезней относятся муковисцидоз, гемофилия А и В, болезнь Гоше, миодистрофия Дюшенна/Беккера, спинальная мышечная атрофия, дальтонизм.
Выявить тяжелые моногенные заболевания можно с помощью пренатальной диагностики, а также, определив наличие мутаций у родителей с помощью генетического теста.
Что можно узнать из генетического теста?
Митохондриальные заболевания
Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами в функционировании митохондрий, которые приводят к нарушению тканевого дыхания.
Митохондрии содержат свою собственную ДНК. А болезни, вызванные мутациями в митохондриальной ДНК, наследуются исключительно по материнской линии. Если именно таким образом было унаследовано митохондриальное заболевание, существует 100% вероятность того, что каждый ребенок в семье его унаследует.
Симптомы могут включать в себя: нарушение роста, слабость мышц, аутизм, ментальные расстройства, проблемы с дыханием, слухом и зрением. Примеры митохондриальных заболеваний: синдром Лея, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, наследственная оптическая нейропатия Лебера и другие.
Полигенные или мультифакториальные заболевания
Существуют также болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют мультифакториальными или полигенными заболеваниями.
Мультифакториальные заболевания обусловлены наследственными факторами риска, и в значительной степени — неблагоприятным воздействием среды. К мультифакториальным заболеваниям относятся большинство хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др. Например, бронхиальная астма, сахарный диабет, ревматоидный артрит, гипертоническая болезнь сердца и т.д.
Как передаются наследственные заболевания?
Организм человека состоит из триллионов клеток. Каждая клетка имеет ядро, которое содержит хромосомы. Каждая хромосома состоит из плотно свернутых нитей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Гены — это инструкции по сборке белков в нашем организме, которые определяют специфические черты каждого человека, например, цвет глаз или волос. Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. В каждой из этих 23 пар есть одна унаследованная хромосома от отца и одна — от матери. Из 23 пар 22 пары одинаковые у женских и мужских организмов, а одна оставшаяся определяет, являетесь вы мужчиной (XY) или женщиной (XX).
Мутации, из-за которых возникают наследственные заболевания, могут иметь доминантный или рецессивный характер наследования.
Доминантное наследование означает, что только одна копия гена — от матери или отца — должна иметь мутацию (или патогенный вариант гена) для проявления признака или заболевания. А при рецессивном типе человек наследует две измененные копии одного и того же гена.
Аутосомно-доминантный паттерн наследования
При аутосомно-доминантном наследовании заболеваний генетически обусловленная болезнь проявляется в том случае, если у человека есть хотя бы один мутированный ген, и этот ген не расположен на половых (Х и Y) хромосомах.
Болезнь Хантингтона и синдром Марфана — два примера аутосомно-доминантных болезней. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые также связаны с раком молочной железы, передаются по этой схеме.
Аутосомно-рецессивный паттерн наследования
При аутосомно-рецессивном наследовании мутируют обе копии генов. Чтобы унаследовать аутосомно — рецессивное заболевание, такое как муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, или фенилкетонурия (ФКУ), оба родителя должны быть носителями. Ребенок наследует две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Например, люди, имеющие одну копию гена с мутацией, а вторую — без мутации, называются носителями, потому что сами они здоровы.
Х-сцепленное рецессивное наследование
В Х-сцепленном рецессивном наследовании мутированный ген находится на Х-хромосоме. Болезнь проявляется только в случае, если другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена у человека нет.
Мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые виды дальтонизма и гемофилия А — примеры рецессивных заболеваний, связанных с X-хромосомой. Мужчина с рецессивным заболеванием, связанным с X-хромосомой, передаст свою нетронутую Y-хромосому сыновьям, и ни один из них не пострадает. Если он передаст свою Х-хромосому (с дефектным геном) своим дочерям, то все они будут носителями болезни. У его дочерей может не быть симптомов или только легкие признаки заболевания, но они могут передать мутированный ген своим детям.
Женщины-носители рецессивного заболевания, связанного с X-хромосомой, часто имеют лёгкие признаки заболевания или вообще не имеют симптомов. Это связано с тем, что у женщин-носителей есть одна нормальная копия гена и одна мутированная копия. Нормальная копия обычно компенсирует дефектную копию в женском организме, в отличие от мужчин, у которых только одна X-хромосома.
Женщины, имеющие только один патологический ген, передают заболевание в среднем половине своих детей вне зависимости от пола. Женщины же, имеющие два патологических гена, передают заболевание всем своим детям. К таким заболеваниям относятся гемофилия А и дальтонизм.
Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи
Если вы знаете или предполагаете, что у вас или вашего партнера в семейной истории есть какое-либо генетическое заболевание, вы можете определить это с помощью Генетического теста Атлас. Генетическое консультирование поможет вам узнать о методах лечения, профилактических мерах и репродуктивных возможностях.
Как лечить наследственные заболевания и как с ними жить?
Раньше наследственные заболевания были неизлечимы. Сейчас это по-прежнему остаётся проблемой для многих заболеваний, но для некоторых из них методы лечения уже найдены. Например, это касается болезней, связанных с нарушением метаболизма.
При большинстве наследственных нарушений обмена веществ один фермент либо вообще не вырабатывается организмом, либо вырабатывается в форме, которая не работает. Например, при отсутствии какого-либо фермента в организме могут накапливаться токсичные вещества или может не синтезироваться необходимый продукт — как при гемохроматозе 1 типа.
При этом заболевании организм поглощает слишком много железа из пищи и не может естественным образом избавиться от избытка. Это может привести к чрезмерному накоплению железа в сердце, поджелудочной железе и печени.
Лечение генетических нарушений обмена веществ следует двум общим принципам:
Есть более серьезные и распространенные наследственные заболевания, которые не лечатся. Например, мековисцидоз — скопление слизи в лёгких и в пищеварительной системе. От муковисцидоза нет лекарства, но разные методы контроля симптомов помогают предотвращать или уменьшать осложнения и облегчать жизнь с этим заболеванием.
Со временем муковисцидоз прогрессирует и может привести к летальному исходу, особенно при наличии сопутствующих инфекций. Сегодня благодаря достижениям медицины около половины людей с муковисцидозом доживают до 40 лет. Дети, рожденные с этим заболеванием в наши дни, смогут прожить ещё дольше.
Одно из самых тяжелых наследственных заболеваний, спинальная мышечная атрофия, также с недавнего времени поддается лечению с помощью генной терапии. Но доступен этот метод далеко не каждому. Препарат для лечения СМА — самый дорогой лекарственный препарат в мире.
Лечение или купирование генетических заболеваний стало возможным благодаря международному проекту «Геном человека» по изучению и картированию генов человека, произошел прорыв в диагностике и лечении наследственных заболеваний. Результаты проекта помогают не только находить гены, мутации в которых приводят к заболеваниям, но и диагностировать их с максимальной точностью.
Как я могу узнать, что являюсь носителем генетического заболевания?
Наши гены содержат инструкции, которые сообщают организму, как правильно функционировать. При изменении этих инструкций развиваются различные заболевания. Во многих случаях симптомы впервые проявляются в зрелом возрасте, поэтому иногда мы не знаем, что являемся носителями. Предупредить риски развития и передачи наследственного заболевания можно с помощью Генетического теста Атлас.
Мутации неизбежны: как в нашем организме изменяются гены и зачем
Мутация генов, как полагают ученые, это двигатель эволюции всего живого. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Рассказываем, как изменения генов влияют на человеческую жизнь.
Читайте «Хайтек» в
Основные характеристики гена
В настоящее время в молекулярной биологии установлено, что гены — это участки ДНК, несущие какую-либо целостную информацию — о строении одной молекулы белка или одной молекулы РНК. Эти и другие функциональные молекулы определяют развитие, рост и функционирование организма.
В то же время каждый ген характеризуется рядом специфических регуляторных последовательностей ДНК, таких как промоторы, которые принимают непосредственное участие в регулировании проявления гена.
Таким образом, понятие гена не ограничено только кодирующим участком ДНК, а представляет собой более широкую концепцию, включающую в себя и регуляторные последовательности.
Гены могут подвергаться мутациям — случайным или целенаправленным изменениям последовательности нуклеотидов в цепи ДНК. Мутации могут приводить к изменению последовательности, следовательно, изменению биологических характеристик белка или РНК, которые, в свою очередь, могут иметь результатом общее или локальное измененное или анормальное функционирование организма.
Такие мутации в ряде случаев являются патогенными, так как их результатом является заболевание, или летальными на эмбриональном уровне. Однако далеко не все изменения последовательности нуклеотидов приводят к изменению структуры белка (благодаря эффекту вырожденности генетического кода) или к существенному изменению последовательности и не являются патогенными.
Как работает молекулярная эволюция?
Небольшие мутации могут быть вызваны репликацией ДНК и последствиями повреждения ДНК и включают точечные мутации, в которых изменяется одно основание, и мутации со сдвигом рамки, в которых одно основание вставляется или удаляется.
Большие мутации могут быть вызваны ошибками в рекомбинации, чтобы вызвать хромосомные аномалии, включая дублирование, перегруппировку или инверсию больших участков хромосомы.
Кроме того, механизмы восстановления ДНК могут вносить мутационные ошибки при восстановлении физического повреждения молекулы. Восстановление, даже с мутацией, является более важным для выживания, чем восстановление точной копии, например, при восстановлении двухцепочечных разрывов.
Размер генома и количество генов, которые он содержит, значительно варьируют у таксономических групп. Наименьший геном встречаются у вирусов и вироидов (которые действуют как один некодирующий ген РНК).
И наоборот, растения могут иметь очень большие геномы, в рисе содержатся более 46 000 генов, кодирующих белок. Общее количество кодирующих белок генов (протеома Земли), которое оценивалось в 2007 году в 5 млн последовательностей, к 2017 году было снижено до 3,75 млн.
Причины мутаций
Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой на нуклеотид за клеточную генерацию организма около от 10 −9 до 10 −12.
Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.
Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций, — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК, транскрипции и генетическая рекомбинация.
Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации. Например, из-за дезаминирования цитозина напротив гуанина в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г).
Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер. Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация, а в другой — делеция.
Спонтанные повреждения ДНК встречаются довольно часто, такие события имеют место в каждой клетке. Для устранения последствий подобных повреждений имеются специальные репарационные механизмы (например, ошибочный участок ДНК вырезается и на этом месте восстанавливается исходный). Мутации возникают лишь тогда, когда репарационный механизм по каким-то причинам не работает или не справляется с устранением повреждений.
Какие бывают мутации
Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям. Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлении, что и аллели дикого типа.
Синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурной на бурую) и неоморфные.
В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом.
В рамках этой классификации различают следующие виды мутаций:
Последствия мутаций для клетки и организма
Мутации, которые ухудшают деятельность клетки в многоклеточном организме, часто приводят к уничтожению клетки (в частности, к программируемой смерти клетки, — апоптозу).
Если внутри- и внеклеточные защитные механизмы не распознали мутацию, и клетка прошла деление, то мутантный ген передастся всем потомкам клетки, и чаще всего приводит к тому, что все эти клетки начинают функционировать иначе.
Мутация в соматической клетке сложного многоклеточного организма может привести к злокачественным или доброкачественным новообразованиям, мутация в половой клетке — к изменению свойств всего организма-потомка.
В стабильных (неизменных или слабо изменяющихся) условиях существования большинство особей имеют близкий к оптимальному генотип, а мутации вызывают нарушение функций организма, снижают его приспособленность и могут привести к смерти особи.
Однако в очень редких случаях мутация может привести к появлению у организма новых полезных признаков, и тогда последствия мутации оказываются положительными; в этом случае они являются средством адаптации организма к окружающей среде и, соответственно, называются адаптационными.
Роль мутаций в эволюции
При существенном изменении условий существования те мутации, которые раньше были вредными, могут оказаться полезными. Таким образом, мутации являются материалом для естественного отбора.
Так, мутанты-меланисты (темноокрашенные особи) в популяциях березовой пяденицы в Англии впервые были обнаружены учеными среди типичных светлых особей в середине XIX века. Темная окраска возникает в результате мутации одного гена. Бабочки проводят день на стволах и ветвях деревьев, обычно покрытых лишайниками, на фоне которых светлая окраска является маскирующей.
В результате промышленной революции, сопровождающейся загрязнением атмосферы, лишайники погибли, а светлые стволы берез покрылись копотью. В результате к середине XX века (за 50-100 поколений) в промышленных районах темная морфа почти полностью вытеснила светлую.
Было показано, что главная причина преимущественного выживания черной формы — хищничество птиц, которые избирательно выедали светлых бабочек в загрязненных районах.
Проблема случайности мутаций
В 1940-е годы среди микробиологов была популярна точка зрения, согласно которой мутации вызываются воздействием фактора среды (например, антибиотика), к которому они позволяют адаптироваться. Для проверки этой гипотезы был разработан флуктуационный тест и метод реплик.
Флуктуационный тест Лурии — Дельбрюка заключается в том, что небольшие порции исходной культуры бактерий рассеивают в пробирки с жидкой средой, а после нескольких циклов делений добавляют в пробирки антибиотик. Затем (без последующих делений) на чашке Петри с твердой средой высевают выживших устойчивых к антибиотику бактерий.
Тест показал, что число устойчивых колоний из разных пробирок очень изменчиво — в большинстве случаев оно небольшое (или нулевое), а в некоторых случаях очень высокое. Это означает, что мутации, вызвавшие устойчивость к антибиотику, возникали в случайные моменты времени как до, так и после его воздействия.
Таким образом, обоими методами было доказано, что «адаптивные» мутации возникают независимо от воздействия того фактора, к которому они позволяют приспособиться, и в этом смысле мутации случайны. Однако несомненно, что возможность тех или иных мутаций зависит от генотипа и канализована предшествующим ходом эволюции.
Как выявляют мутации генов?
Сначала у пациента берется биологический материал (кровь, моча, биоптат мышц и др), из них с помощью специальных методик выделяется ДНК. Затем путем специфических методов полученный нами образец ДНК подготавливается к секвенированию гена.
Дальше выявляется, где конкретно у данного пациента произошла замена одного или нескольких нуклеотидов (или какие-либо другие изменения делеции, вставки и т. д).
Молекулярно-генетическое обследование (поиск мутаций в гене, отвечающем за развитие заболевания) позволяет точно установить диагноз наследственного заболевания.