Что такое неконтролируемое артериальное давление
О проблеме неконтролируемой артериальной гипертензии
Резюме. В статье представлена проблема неконтролируемой артериальной гипертензии, причины резистентной гипертензии, генетические и иммунологические механизмы ее развития, освещена роль псевдорезистентности, показаны преимущества применения фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в низких дозах.
Состояние резистентной гипертензии становится все более распространенным в индустриализованных странах вследствие увеличения ожидаемой продолжительности жизни параллельно экспоненциальному росту факторов, наиболее часто ассоциируемых с резистентной гипертензией — таких как ожирение и сахарный диабет (СД), наряду с эпидемией хронического заболевания почек (ХЗП) (Pisoni R. et al., 2009; Sowers J.R. et al., 2009).
В поперечном исследовании участников Фремингемского исследования только 48% пациентов, получавших лечение, имели контролируемое артериальное давление (АД) 33 тыс. пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и наличием других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, по истечении 5-летнего периода 34% пациентов оставались с неконтролируемым АД (Cushman W.C. et al., 2002).
Однако неконтролируемое АД не является синонимом резистентной гипертензии. Неконтролируемое АД включает резистентную гипертензию и псевдорезистентную гипертензию (Calhoun D.A. et al., 2008).
Резистентная гипертензия
АГ считают резистентной (рефрактерной), если при назначении ≥3 антигипертензивных препаратов разных классов (одним из них должен быть диуретик) в адекватных дозах не удается достичь целевого уровня АД (Безродна Л.В., 2010).
Доля эндокринной АГ в популяции больных с повышенным АД по данным разных исследователей составляет 0,2–1%, а среди всех случаев симптоматической (вторичной) АГ — около 15% (Сиренко Ю.Н., 2008).
К эндокринным АГ относятся (Сиренко Ю.Н., 2008):
Гиперальдостеронизм в настоящее время считается наиболее частой причиной вторичной АГ и основным действующим фактором резистентной гипертензии (Pimenta Е. et al., 2007). Альдостерон не только стимулирует задержку натрия, но и повышает ригидность стенок артерий, усиливает эндотелиальную дисфункцию и центральные эффекты с нарушением барорефлекторной функции (Tobe S.W., Lewanczuk R., 2009). Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о роли избытка альдостерона в развитии воспаления и фиброза, избытка внутрисосудистого объема, повышения риска поражения органов-мишеней и возникновения сердечно-сосудистых событий (Pisoni R. et al., 2009).
Диагностика и лечение больных со вторичными формами АГ является предметом профессиональной деятельности врачей различных специальностей: терапевтов, кардиологов, эндокринологов, нефрологов, хирургов. Появление новых методов диагностики и лечения на протяжении последних 25 лет значительно расширили возможности медицины в этом направлении. Своевременное хирургическое вмешательство при некоторых нозологических формах позволяет у значительного числа больных достичь нормализации АД и прекратить постоянный прием антигипертензивных средств (Сиренко Ю.Н., 2008).
Генетические детерминанты резистентной гипертензии
В исследованиях установлены характеристики пациентов, связанные с резистентной гипертензией, но механизмы, лежащие в ее основе, особенно возможные генетические механизмы, не исследовались широко. Известно, что полиморфизм различных генов ассоциирован с повышенным уровнем АД. Однако количество исследований, рассматривающих резистентную гипертензию с точки зрения генетики, незначительно (Calhoun D.A. et al., 2008; Cruz-González I. et al., 2009).
Существуют данные, свидетельствующие о роли генов, кодирующих β- и γ- субъединицы натриевых каналов эпителия почечных трубочек (ENaC), в возникновении эссенциальной гипертензии с низким уровнем ренина. Мутация этих субъединиц может вызвать синдром Лиддла — редкую моногенную форму АГ, ассоциированную с низкой активностью ренина и низким уровнем альдостерона в плазме крови. Также βENaC варианты часто отмечаются у представителей негроидной расы с АГ (Calhoun D.A. et al., 2008). Финские исследователи в группе из 347 пациентов с резистентной гипертензией, имеющих мутацию в β- и γ-субъединицах ENaC, выявили значимо большую распространенность вариантов генов 2βENaC и γENaC по сравнению с нормотензивными лицами. Наличие вариантов генов ассоциировано с повышенной экскрецией калия с мочой относительно уровня ренина в плазме крови (Hannila-Handelberg T. et al., 2005).
Поддержание нормального сосудистого тонуса существенно зависит от биодоступности оксида азота (NO) эндотелиального происхождения, синтезированного эндотелиальной изоформой синтазы NO (eNOS, или NOS3). Нарушение продукции NO ведет к повышению АД. NOS3 кодируется геном, расположенным в 7q35. Вариант промотора в гене NOS3 может играть роль в патогенезе резистентной гипертензии — пациенты, гомозиготные по аллелю –786T>C, имеют более высокий риск развития резистентной гипертензии (относительный риск 2,09; 95% доверительный интервал 1,03–4,24; р=0,004). Генотип – 786CC NOS3, ассоциированный со снижением активности промотора NOS3, может быть генетическим маркером предрасположенности к резистентной гипертензии. Таким образом, риск резистентной гипертензии может быть детерминирован по меньшей мере частично на генетическом уровне. Однако, по мнению авторов проведенного исследования, резистентная гипертензия является многофакторным синдромом и в ее развитии принимают участие как полиморфизм других генов, так и факторы окружающей среды (Cruz-González I. et al., 2009).
Полиморфно представленный ген CYP 3A5 у людей ассоциирован с уровнем АД. Ферменты субсемейства CYP 3A отвечают за превращение кортизола в 6β-гидроксикортизол и кортикостерона в 6β-гидроксикортикостерон. Генетический полиморфизм CYP 3A5 проявляется воздействием на эндогенный метаболизм кортизола в почках, что может в итоге влиять на АД, наиболее вероятно за счет задержки натрия и жидкости в организме (Ho H. et al., 2005). Специфический аллель CYP 3A5 (CYP 3A5*1) у представителей негроидной расы ассоциирован с более высоким уровнем систолического АД (САД) у нормотензивных лиц и с резистентной гипертензией у пациентов с АГ (Calhoun D.A. et al., 2008).
Вариант CYP 3A5*3 имеет мутацию в интроне 3, что ведет к продукции аберрантной мРНК и в итоге укороченному белку. Нелеченное АД может быть выше у представителей негроидной расы с генотипом CYP 3A5*3/*3, но аллель CYP 3A5*1 может быть ассоциирован с более рефрактерной АГ в этой этнической группе (Ho H. et al., 2005).
У представителей европеоидной расы с генотипом CYP 3A5*3/*3 (низкая экспрессия CYP 3A5) отмечены значимо более высокие значения АД при 24-часовом амбулаторном мониторировании по сравнению с пациентами с высокой экспрессией CYP 3A5. Причем не выявлено ассоциации генотипа CYP 3A5 с концентрацией ангиотензина ІІ в плазме крови, скоростью почечного кровотока, скоростью гломерулярной фильтрации, экскрецией натрия с мочой и параметрами, определяемыми при эхокардиографии, однако в группе *3/*3 отмечался значимо более низкий уровень альдостерона в сыворотке крови. Эти данные подтверждают, что генотип CYP 3A5 влияет на АД возможно за счет генотипически зависимых различий в почечном, CYP 3A5- опосредованном, метаболизме кортизола и/или альдостерона (Fromm M.F. et al., 2005).
Иммунологические аспекты резистентной гипертензии
Антитела могут играть роль в развитии различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая АГ, кардиомиопатию, преэклампсию. В последнее время появились неопровержимые доказательства наличия антител-агонистов к α1-, β- адренергическим рецепторам, AT1-рецепторам и рецепторам фактора роста тромбоцитов (PDGFRα) (Wenzel К. et al., 2008).
α1-Адренергические рецепторы (α1-АР) опосредуют различные сердечно-сосудистые эффекты, такие как сокращение клеток гладких мышц сосудов, инотропный эффект, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Антитела-агонисты к α1-АР выявлены у 44% пациентов с тяжелой АГ и лишь у 12% нормотензивных пациентов. У пациентов с резистентной гипертензией антитела к α1-АР выявлены в 51% случаев, причем после иммуноадсорбции у этих пациентов АД существенно снизилось (Wenzel К. et al., 2008).
Считается, что ангиотензин ІІ играет центральную роль в развитии АГ, поскольку действует как активирующий фактор в клетках гладких мышц сосудистой стенки, вызывая их сокращение, и приводит к сосудистому ремоделированию. Антитела-агонисты к рецепторам АТ1 предположительно оказывают подобный эффект. Эти антитела описаны у пациентов со злокачественной гипертензией и преэклампсией и высоко ассоциированы с резистентной гипертензией (определяются у 43–46% пациентов с резистентной гипертензией, тогда как в группе нерефрактерной АГ — только у 13%). Антитела к АТ1 стимулируют повышение концентрации внутриклеточного Ca 2+ в гладкомышечных клетках сосудистой стенки; индуцируют передачу сигналов в сосудистых клетках, включая активацию АР-1 (activator protein-1 — активирующий протеин-1) и NF-κB (оба этих фактора принимают участие в процессах воспаления); стимулируют адгезию моноцитов к сосудистой стенке, экспрессию моноцитами тканевого фактора и, возможно, продукцию активных форм кислорода (Wallukat G. et al., 2003; Zhu F. et al., 2008); а также через рецепторы к АТ1 могут индуцировать пролиферацию клеток гладких мышц сосудистой стенки (Dechend R. et al., 2000).
Псевдорезистентная гипертензия
Хотя часто существует соблазн искать причину неконтролируемой АГ во вторичной АГ, в действительности причины более разнообразны (Tobe S.W., Lewanczuk R., 2009). E.S. Muxfeldt и соавторы (2003) установили, что только у 56% пациентов с резистентной гипертензией, диагностированной в кабинете врача, диагноз истинный. Большинство случаев резистентной гипертензии представлены псевдорезистентной АГ, при которой, устранив причины резистентности, удается достичь целевого уровня АД. Об истинно резистентной гипертензии свидетельствует невозможность достижения целевого уровня АД при адекватном режиме лечения и устранении всех обратимых факторов резистентности (Безродна Л.В., 2010).
Причины псевдорезистентной АГ (по Безродна Л.В., 2010):
1. Ошибки при измерении АД:
2. Низкая приверженность пациента к лечению, обусловленная:
3. Нерациональный режим назначения препаратов (субоптимальная терапия выявлена причиной в 43% случаев (Tamimi N.A., 2007):
4. Отсутствие или недостаточная модификация образа жизни:
5. Перегрузка объемом, обусловленная:
7. Особые состояния:
Хотя степень неправильного измерения АД у пациентов с неконтролируемым АД неизвестна, по оценке техники измерения АД в кабинете врача D.A. Calhoun и соавторы (2008) допускают, что это достаточно распространенная клиническая проблема. По данным R. Padwal и соавторов (2009) >50% предполагаемой резистентной гипертензии действительно являлись следствием неправильного измерения АД. Факторы, искажающие точность значений измеренного АД, представлены в таблице.
Таблица
Факторы, влияющие на уровень АД при его измерении (Безродна Л.В., 2010)
Факторы
Технические
↓8
ДАД — диастолическое АД; *исчезновение тонов Короткова сразу после их первого появления (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).
Соотношение длины манжетки к ширине должно составлять 2:1 (длина 80% и ширина 40–46% окружности плеча). Манжету размещают посередине плеча на уровне сердца, так, чтобы ее нижний край находился на 2–2,5 см выше локтевой ямки, а между манжетой и поверхностью плеча проходил палец. Середина манжетки должна быть на уровне правого желудочка (середина грудины). У пациентов с ожирением при сочетании короткой длины плеча с очень большой его окружностью манжетку следует поместить на предплечье, пальпируя уровень САД или выслушивая тоны Короткова на лучевой артерии. Давление в манжетке начально должно нагнетаться на 30 мм рт. ст. выше значений, при которых исчезает пульс на лучевой артерии и снижать со скоростью 2–3 мм рт. ст./с (Sloand J.A. et al., 2007; Tamimi N.A., 2007; Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).
АД измеряется в положении лежа и вертикально для определения ортостатических изменений (Pisoni R. et al., 2009). Измерение АД на 1-й и 5-й минуте после перехода в ортостаз необходимо обязательно проводить у больных пожилого возраста, у пациентов с СД и во всех случаях наличия ортостатической гипотензии или при подозрении на нее (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).
При первом визите АД необходимо измерить на обоих руках (Tamimi N.A., 2007) и рука, на которой АД выше, используется для дальнейших измерений (Pisoni R. et al., 2009). Измерение следует проводить не менее 2 раз с интервалом 2–3 мин. При расхождении результатов >5 мм рт. ст., необходимо провести повторные измерения через несколько минут (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).
За 30 мин до измерения нельзя курить (повышается АД на 5–20 мм рт. ст.) (Pisoni R. et al., 2009). А сочетание курения с употреблением кофе удлиняет период транзиторного повышения АД до ≥2 ч. (Безродна Л.В., 2010). Пациент должен быть проинструктирован расслабиться насколько возможно и не разговаривать во время измерения, в идеале должно пройти 5 мин до начала процедуры (Tamimi N.A., 2007).
Распространенность существенного эффекта «белого халата» составляет 20–40% всех пациентов с АГ и может быть даже выше при резистентной гипертензии. Эффект «белого халата» чаще отмечается у женщин и лиц пожилого возраста и должен быть заподозрен у пациентов с симптомами артериальной гипотензии при отсутствии задокументированного низкого АД в клинике; а также у пациентов с высоким АД, измеренным в кабинете врача, при отсутствии поражения органов-мишеней (Pimenta Е. et al., 2007; Tobe S.W., Lewanczuk R., 2009). Пациенты с АГ «белого халата» не обязательно имеют признаки беспокойства, повышенное АД у них часто не сопровождается тахикардией (Tamimi N.A., 2007).
В свою очередь, у пациентов с истинной резистентной гипертензией по сравнению с АГ «белого халата» чаще отмечается низкий уровень калия в крови (Tobe S.W., Lewanczuk R., 2009). Уменьшение нормального снижения ночного АД на 10–20% («non-dipping»), наблюдаемое при амбулаторном мониторировании АД, также должно наводить на мысль об истинной рефрактерной гипертензии (Sloand J.A. et al., 2007).
Измерение АД в амбулаторных и домашних условиях — важный метод оценки пациентов с неконтролируемой АГ, позволяющий исключить истинную резистентность к терапии (Pimenta Е. et al., 2007). Исследование с участием 611 пациентов с офисным АД >140/90 мм рт. ст. показало, что 29% пациентов, получающих ≥3 препарата, имеют контролированное АД при амбулаторном мониторинге (Brown M.A. et al., 2001).
У пациентов пожилого возраста тяжелый атеросклероз может препятствовать правильному измерению АД (псевдогипертензия). При высокой степени кальцификации или атеросклероза артерий сосуд не может быть полностью сжат, что приводит к завышенной оценке интраартериального АД. Если лучевая артерия остается доступной пальпации, несмотря на пережатие манжеткой плечевой артерии, следует предположить псевдогипертензию (Pisoni R. et al., 2009; Viera A.J., Hinderliter A.L., 2009).
Тщательная оценка псевдорезистентности позволяет избежать избыточного лечения, и, соответственно, бóльших материальных затрат и большего количества побочных эффектов, что может привести к низкому комплаенсу (Dechend R. et al., 2000; Pimenta Е. et al., 2007).
Оценку пациентов с АГ, трудно поддающейся контролю, следует начинать с оценки приверженности предписанной терапии, включая рекомендованную модификацию образа жизни (Viera A.J., Hinderliter A.L., 2009).
Низкая приверженность к лечению — распространенная проблема у пациентов с высоким АД и частая причина неконтролируемой АГ (Pimenta Е. et al., 2007). Некоторые исследования показали распространенность отсутствия комплаенса у до 50% пациентов (Tamimi N.A., 2007) с резистентной гипертензией. Ретроспективный анализ показывает, что приблизительно 40% пациентов с впервые диагностированной АГ прекращают терапию в первый год. В течение 5–10 лет наблюдения 2 на 50% выше вероятность неконтролируемого АД в сравнении с пациентами с нормальным ИМТ ( 2 ) (Pimenta Е. et al., 2007). На каждые 10% увеличения массы тела САД повышается на 6,5 мм рт. ст. Всем пациентам с избыточной массой тела и резистентной гипертензией рекомендована нормализация массы тела (Pisoni R. et al., 2009). На каждый 1 кг уменьшенной массы тела САД снижается приблизительно на 1–2,4 мм рт. ст. (Viera A.J., Hinderliter A.L., 2009).
Малоподвижный образ жизни также способствует увеличению объема антигипертензивной терапии (Tobe S.W., Lewanczuk R., 2009).
Межлекарственное взаимодействие
Межлекарственное взаимодействие — одна из причин неудачи антигипертензивной терапии (Sloand J.A. et al., 2007). Применение разнообразных лекарств и других экзогенных веществ широко распространено при резистентной гипертензии. Отмена этих средств может снизить или даже нормализовать АД у части пациентов с резистентной гипертензией (Pimenta Е. et al., 2007).
НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, распространенная причина неконтролируемого АД и нарушения функции почек у пациентов с АГ. НПВП ассоциированы с умеренным, но прогнозируемым повышением АД (по данным метаанализа эффектов НПВП установлено, что среднее АД повышается в среднем на 5 мм рт. ст.). Метаанализ 19 рандомизированных клинических испытаний с общим участием 45 451 пациента, проведенный в 2005 г. T.J. Aw и соавторами, показал повышение АД на 4/1 мм рт. ст. при приеме ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с плацебо и на 3/1 мм рт. ст. по сравнению с другими НПВП. Эффект повышения АД при приеме НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 дозозависим и некоторые средства проявляют более высокий эффект по сравнению с другими (Pimenta Е. et al., 2007). Так, сообщается о большем прессорном эффекте при приеме индометацина и пироксикама (Johnson A.G. 1998).
Эти эффекты предположительно происходят вследствие ингибирования синтеза в почках простагландинов, особенно простагландина Е2 и І2, с последующей задержкой натрия и жидкости. Дополнительно НПВП могут препятствовать сосудорасширяющему эффекту простагландинов. Повышенный риск этих эффектов отмечается у лиц пожилого возраста, пациентов с СД или ХЗП. Также исследования показали, что НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять эффект таких антигипертензивных классов препаратов, как диуретики, иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и блокаторы β-адренергических рецепторов (Sloand J.A. et al., 2007; Calhoun D.A. et al., 2008).
Исследование Nurses’ Health Study показало увеличение на 80% риска развития АГ при применении пероральных контрацептивов, однако этот риск практически полностью исчезает при их отмене. При уже существующей АГ применение пероральных контрацептивов ассоциировано с неконтролируемым АД. Комбинированные (эстроген + прогестин) пероральные контрацептивы более часто ассоциируются с повышением АД по сравнению с контрацептивами, содержащими только прогестин (Pimenta Е. et al., 2007).
Глюкокортикоиды вызывают задержку натрия и жидкости, приводя к повышению АД. Кортикостероиды с бóльшим минералокортикоидным эффектом (кортизон, гидрокортизон) вызывают задержку большего объема жидкости, но даже средства без минералокортикоидной активности (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) приводят к некоторой задержке жидкости (Calhoun D.A. et al., 2008).
Ингибиторы МАО подавляют или инактивируют МАО, расщепляющую норадреналин, сертонин, и препятствуют окислительному дезаминированию тирамина в печени и кишечнике, способствуя повышению его концентрации в плазме крови. Тирамин содержится в ряде пищевых продуктов (бобы, шоколад, твердый сыр, маринованная сельдь, печень цыпленка, красные вина некоторых марок, пиво). Его накопление в организме усиливает выделение норадреналина, поскольку тирамин является предшественником последнего (Безродна Л.В., 2010).
Циклоспорин, применяющийся при трансплантации органов, обладает нефротоксичностью и способностью повышать АД. АГ развивается через несколько недель или месяцев у 25–95% пациентов, принимающих препарат. Циклоспорин подавляет активность ренин-ангиотензиновой системы, поэтому иАПФ малоэффективны, однако они обладают нефропротекторным действием, предупреждают развитие фиброза почек и могут положительно влиять на течение заболевания. Преимущество в лечении АГ, опосредованной циклоспорином, имеют дигидропиридиновые антагонисты кальция, устраняющие через Са 2+ — зависмые механизмы вазоконстрикцию, обусловленную циклоспорином, и обладающие способностью оказывать прямое релаксирующее действие на гладкомышечные клетки сосудов (Безродна Л.В., 2010).
Особые состояния
Распространенным у пациентов с повышенным АД является синдром апноэ во сне (САС). Поперечные исследования показывают, что с увеличением тяжести данного синдрома вероятность контроля АД снижается, несмотря на увеличение числа принимаемых медикаментов. Его следует заподозрить у пациентов с ожирением или у пациентов с храпом, засвидетельствованным апноэ, или избыточной сонливостью в дневное время. САС тесно связан с повышением АД и может являться предиктором АГ у нормотензивных лиц. Полисомнографические исследования показывают у 83–85% пациентов с неконтролируемым АД наличие данного синдрома, причем его распространенность и тяжесть значимо выше у мужчин, при одинаковом ИМТ и возрасте. Механизм повышения АД при САС до конца не установлен, предполагается, что основную роль играет повышение активности симпатической нервной системы вследствие преходящей гипоксемии и повышения резистентности верхних дыхательных путей, наряду с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эндотелиальной дисфункцией и окислительным стрессом. Существует сильная корреляция между тяжестью САС и повышенным уровнем альдостерона у пациентов с неконтролируемым АД, в отличие от нормотензивных пациентов или пациентов с контролируемой АГ. Однако неясно, является избыток альдостерона причиной или следствием нелеченного САС (Pimenta Е. et al., 2007; Tamimi N.A., 2007; Calhoun D.A. et al., 2008; Viera A.J., Hinderliter A.L., 2009; Pisoni R. et al., 2009).
СД и АГ часто ассоциированы, особенно у пациентов с трудно поддающейся контролю АГ. Клинические исследования свидетельствуют, что для достижения целевого АД, рекомендованного пациентам с СД, необходимо применение в среднем 2,8–4,2 препарата (Calhoun D.A. et al., 2008).
Тактика ведения пациентов
Тактика ведения пациентов с резистентной гипертензией предусматривает тщательный сбор анамнеза с целью исключения случаев псевдорезистентности к лечению и вторичной АГ. В план обследования необходимо включать амбулаторное мониторирование АД, позволяющее более достоверно оценить его уровень и степень сердечно- сосудистого риска (Безродна Л.В., 2010).
Пациенты с резистентной гипертензией, по сравнению с лицами с контролируемым АД, имеют более высокий риск поражения органов-мишеней, а именно возникновения гипертрофии левого желудочка, утолщения интимы-медиа сонной артерии, атеросклеротических бляшек сонной артерии, выраженного поражения сетчатки и альбуминурии (Pisoni R. et al., 2009). У данной группы пациентов отмечается более высокий риск возникновения инсульта, почечной недостаточности и кардиоваскулярных событий (Zhu F. et al., 2008). Эффективность терапии резистентной гипертензии подтверждена результатами Veteran Administration cooperative studies, показавшими снижение на 96% кардиоваскулярных событий у пациентов с ДАД 115–129 мм рт. ст. через 18 мес приема комбинации 3 антигипертензивных препаратов по сравнению с плацебо (Pisoni R. et al., 2009).
Тактика лечения резистентной гипертензии предусматривает назначение рациональной комбинации 3–5 антигипертензивных препаратов разных классов в адекватных, иногда максимальных дозах. Одним из них обязательно должен быть диуретик (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008). Пациенты с резистентной гипертензией часто имеют скрытую задержку жидкости, поэтому эффективная терапия диуретиками необходима для контроля АД (Pimenta Е. et al., 2007)
Растет число доказательств, прочно поддерживающих комбинированную терапию в качестве наиболее эффективной стратегии контроля АД. Важно помнить, что не менее 15–20% пациентов нуждаются в применении >2 антигипертензивных средств для достижения эффективного снижения АД. У этих пациентов может быть рациональной комбинация ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, антагонистов кальция и тиазидного диуретика (Mancia G. et al., 2009).
В настоящее время в арсенале врачей-кардиологов имеются различные комбинации препаратов, включающих тиазидный диуретик в низкой дозе (Маколкин Е.И., 2010). Примером подобного сочетания является выпускаемый компанией «Рихтер Гедеон» препарат Ко-Диротон ® — комбинация лизиноприла (10 или 20 мг в таблетке) и гидрохлоротиазида (12,5 мг) (Компендиум 2009 — лекарственные препараты, 2009).
Рациональность такой комбинации определяется следующими факторами:
При этом необходимо отметить, что именно комбинация иАПФ и диуретика в низкой дозе, кроме высокой эффективности, имеет наиболее низкую стоимость из всех фиксированных комбинаций лекарственных препаратов (Маколкин Е.И., 2010).
Проведенные многоцентровые исследования (Lang H., 1991; Chrysant S.G., 1994; Mancia G., Grassi G., 1997) доказали эффективность фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида, в том числе у пациентов пожилого возраста со средней тяжести и тяжелой АГ (Hart W., 1991).
Следует также подчеркнуть, что входящие в состав Ко-Диротона лизиноприл и гидрохлоротиазид не метаболизируются в организме (Компендиум 2009 — лекарственные препараты, 2009), что может снизить риск возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий.
Кратность приема Ко-Диротона — 1 раз в сутки независимо от приема пищи (Компендиум 2009 — лекарственные препараты, 2009). Препараты длительного действия, которые можно назначать 1–2 раза в сутки, имеют преимущество за счет повышения приверженности больных к лечению (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008). Применение в 1 таблетке комбинации 2 препаратов в фиксированной дозе дает различные позитивные эффекты, включая упрощение схемы терапии, удобство и иногда снижение стоимости, а также повышение приверженности к лечению (Frank J., 2008; Mancia G. et al., 2009; Viera A.J., Hinderliter A.L., 2009). Исследования показали, что при назначении больному 1 таблетки в сутки через год от начала терапии ее продолжают 62% пациентов, при назначении 2 таблеток — 24% и 3 таблеток — только 10% (Безродна Л.В., 2010).
Более значительное снижение АД достигается при применении комбинации препаратов в низких дозах, принадлежащих к разным классам, чем при повышении дозы единственного препарата (Viera A.J., Hinderliter A.L., 2009). Во многих случаях комбинированная терапия повышает уровень контроля АД и требует меньше времени для достижения целевых уровней АД с эквивалентной или лучшей переносимостью, чем монотерапия в высоких дозах (Frank J., 2008).
Выводы
Резистентная гипертензия является распространенной клинической проблемой и в настоящее время в индустриализованных странах отмечается неуклонный рост данной патологии параллельно повышению заболеваемости ожирением, СД и ХЗП. По сравнению с пациентами, у которых АД поддается контролю, лица с резистентной гипертензией имеют более высокий риск поражения органов-мишеней, возникновения инсульта, почечной недостаточности и кардиоваскулярных событий.
Неконтролируемое АД не является синонимом резистентной гипертензии, поскольку включает также случаи так называемой псевдорезистентной АГ, при которой, устранив причины резистентности к терапии, удается достичь целевого уровня АД. Тщательная оценка псевдорезистентности позволяет избежать избыточной медикаментозной терапии и, соответственно, высокой стоимости и большего количества побочных эффектов.
Наиболее эффективной стратегией контроля АД является комбинированная терапия. Тактика лечения резистентной гипертензии предусматривает назначение рациональной комбинации 3–5 антигипертензивных препаратов разных классов.
Применение в 1 таблетке комбинации 2 препаратов в фиксированной дозе оказывает различные позитивные эффекты, включая упрощение схемы терапии, удобство и, иногда, снижение стоимости, а также повышение приверженности к лечению. Приверженность больных к лечению также повышается при уменьшении кратности приема препарата.
Указанными преимуществами обладает комбинированный препарат компании «Рихтер Гедеон» Ко-Диротон (фиксированная комбинация лизиноприла — 10 или 20 мг в таблетке и диуретика гидрохлоротиазида — 12,5 мг), что позволяет успешно применять его в терапии АГ.