Лекарственные поражения печени
Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных
Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии.
Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:
Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.
Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.
Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (рис. 1). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.
Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. рис. 1).
Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. 1). Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 2).
 |
| Рисунок 2. Анатомическое деление печени по функциональному принципу (по Раппапорту) |
Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.
Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.
Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.
В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.
Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.
Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%.
Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.
Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рисунке 3.
До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению.
Список лекарств, вызывающих лекарственные гепатиты, довольно значительный, но лекарственно индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, галотан, изониазид и парацетамол могут вызвать массивный некроз печени, метилдопа — острый или хронический гепатит. Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, т. е. протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения острого лекарственного гепатита (ОЛГ)). Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный ОЛГ, может привести к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.
Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рисунке 4 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи.
Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.
Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Шерлок (табл.).
Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит.
В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.
Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.
Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.
Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.
Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.
В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.
К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).
Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.
Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов.
Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте. Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Б. Б.), коферменты, коэнзимы, витамин Е.
Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Прием: 2–4 таблетки в течение 2–4 нед.
Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов. Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения. Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед.
Карсил (аналог — легалон) — препарат на растительной основе (действующее начало — силимарин). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка.
Ц. Б. Б. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).
Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток.
Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах.
Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.
Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.
Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени. Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов.
Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора. При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран.
Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.
Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук
«Гута-Клиник», Москва
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Структура статьи
Что такое цирроз печени?
Цирроз печени – это стадия многих хронических заболеваний печени. Цирроз является следствием длительного повреждения клеток печени, в результате которого происходит замещение живой функционирующей ткани печени фиброзной рубцовой тканью. Нарушение нормального строения печени ведет к снижению способности печени выполнять свои функции и развитию ряда осложнений.
Обычно люди считают, что если поставлен диагноз цирроза печени, то это приговор. Это далеко не всегда так. Существуют различные причины, формы и стадии цирроза печени. И в зависимости, главном образом, от причины болезни прогноз заболевания может быть различным. При некоторых формах цирроза устранение причины болезни приводит не только к прекращению прогрессирования, но и к восстановлению функции печени. Такие пациенты могут прожить долгую полноценную жизнь, даже если заболевание было диагностировано в очень молодом возрасте. Конечно, в тех случаях, когда причину болезни не удается устранить, а диагноз поставлен на самой поздней стадии (врачи называют это декомпенсированным циррозом), прогноз не благоприятен. В таких случаях может потребоваться операция пересадки печени.
Главное – установить и устранить причину цирроза печени!
К полностью устранимым причинам поражения печени относится инфекция, вызванная вирусом гепатита С. В настоящее время медицина располагает безопасными и высокоэффективными лекарствами, позволяющими за короткий курс терапии полностью элиминировать вирус гепатита С из организма. Устранение вируса гепатита С даже на стадии цирроза печени приводит к предотвращению прогрессирования заболевания, к улучшению и восстановлению функции печени.
Для цирроза печени в исходе хронического гепатита В также есть эффективное лечение. Эту инфекцию невозможно полностью элиминировать из организма, но существуют лекарственные препараты, которые позволяют стойко подавлять инфекцию, стабилизировать заболевание, предотвращая его прогрессирование и развитие осложнений. В отличие от случаев цирроза печени, вызванного вирусом гепатита С, при наличии вируса гепатита В лечение противовирусным препаратом должно проводиться непрерывно на протяжении всей жизни.
Полное прекращение употребления алкоголя – основное лечение алкогольного цирроза печени, которое приводит к восстановлению печени, предотвращению осложнений. Поэтому прогноз при этом заболевании зависит не только от врача, но и в значительной степени от самого больного.
Есть некоторые формы цирроза печени, при которых успешно применяется лечение, направленное не на причину, а на механизм повреждения. Так, при генетически обусловленных заболеваниях печени мы не можем изменить генетику. Но, например, при болезни Вильсона-Коновалова поражение печени происходит вследствие избыточного накопления в ней меди, и выведение из организма меди специальными лекарственными препаратами приводит к восстановлению печени. Это одно из немногих наследственных заболеваний, имеющих очень успешное лечение. У таких пациентов цирроз печени диагностируется чаще в детском и юношеском возрасте. Без лечения они умирают в молодом возрасте. При условии же постоянной на протяжении жизни терапии препаратами, выводящими из организма медь, они живут полноценной жизнью (учатся, работают, рожают и воспитывают детей). При наследственном гемохроматозе цирроз печени развивается из-за избытка железа, поэтому удаление железа (простыми кровопусканиями) меняет прогноз болезни.
У одного и того же пациента может быть две и более причин поражения печени. Например, вирусный гепатит может сочетаться со злоупотреблением алкоголем, обменными нарушениями или др. Очень важно установить и устранить все факторы, повреждающие печень. Это является залогом хорошего прогноза жизни больного.
У цирроза печени есть свои стадии развития
Врач при установлении диагноза цирроза печени, помимо причин повреждения печени, всегда оценивает степень активности болезни и тяжесть повреждения функции печени. В зависимости от тяжести нарушения функции печени выделяют три стадии, или класса цирроза печени:
Понятно, что установление диагноза цирроза на стадии «класс А» более благоприятно для прогноза, но в большей степени прогноз зависит от возможности устранения причины повреждения печени. Так, например, при аутоиммунном, вирусном генезе заболевания, при болезни Вильсона –Коновалова успешное лечение возможно даже на поздних стадиях, и оно может приводить к компенсации цирроза печени (переход в класс А). В тех же редких случаях, когда лечение отсутствует или оказывается неэффективным (например, при первичном склерозирующем холангите, инфекции вируса гепатита дельта и некоторых др.) прогноз может быть не таким благоприятным и при исходном классе А цирроза.
Больные циррозом печени должны проходить регулярное обследование, включающее оценку функции печени и прогноза, для выбора адекватного лечения и профилактики осложнений.
Цирроз опасен своими осложнениями
Опасность для жизни у больных циррозом печени представляют осложнения. К основным осложнениям относят кровотечения, печеночную энцефалопатию и кому, асцит, а так же развитие рака печени.
Наиболее опасны кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Поэтому всем больным с диагнозом цирроз печени показано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) не реже одного раза в год для уточнения наличия варикоза вен, оценки риска кровотечения и при необходимости проведения профилактического лигирования этих вен. Это небольшая операция, которая проводится через эндоскоп и заключается в сдавлении варикозных узлов с помощью латексных лигатур. Такая операция проводится экстренно в случаях кровотечения для его остановки, но при наличии риска кровотечения ее лучше проводить профилактически. Кроме того, большое значение имеет соблюдение определенной диеты. Врач может также порекомендовать прием лекарств, снижающих давление в портальных сосудах, а также устраняющих эрозии и язвы слизистой оболочки.
Печеночная энцефалопатия и кома. При прогрессировании цирроза нарушается способность печени обезвреживать токсические вещества. Головной мозг особенно чувствителен к воздействию токсических веществ, в первую очередь аммиака, образующегося в кишечнике вследствие переваривания белковой пищи (так называемые «азотистые шлаки»). В результате наблюдаются расстройства функции центральной нервной системы в виде снижения памяти, замедления реакций, сонливости, заторможенности, дрожания рук, нарушении координации и др. При прогрессировании энцефалопатии развивается опасное для жизни коматозное состояние.
Поэтому пациенты с циррозом печени должны проходить регулярное обследование, направленное на оценку наличия и степени печеночной энцефалопатии, назначение адекватного лечения. Больным рекомендуют придерживаться диеты с различной в зависимости от тяжести нарушения функции печени степенью ограничения употребления животного белка (в основном, красного мяса). Назначаются лекарства, устраняющие запоры и уменьшающие токсичность «азотистых шлаков», препараты, связывающие аммиак в крови, и др.
Асцит, отеки. Асцит означает скопление жидкости в брюшной полости. Асцит является следствием портальной гипертензии, а также снижением синтеза альбумина в печени. Одновременно жидкость может скапливаться в грудной клетке (в полости плевры), наблюдаются отеки. Наблюдаются увеличение живота, уменьшение количество мочи, одышка. Асцит может осложняться развитием инфицирования брюшной полости, нарушением работы почек и др. Врач назначает таким больным диету с ограничением соли, мочегонную терапию, в основе которой применение спиронолактона, препараты для профилактики бактериальной инфекции и других осложнений. Пациент должен избегать избыточного назначения мочегонных, массивного выделения мочи (более 2-2,5 литров в сутки), регулярно контролировать выделение жидкости, анализы крови и наблюдаться врачом.
Так как ранние стадии первичного рака печени имеют успешное лечение, все больные циррозом печени должны регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проходить обследование, включающее обязательное ультразвуковое исследование и исследование уровня онкомаркера печени – альфафетопротеина. В некоторых случаях требуются дополнительные исследования ( магнитно-резонансная томография и др.).
Коварство болезней печени
Многие заболевания человека могут протекать незаметно, без ярких проявлений. Но болезни печени отличаются особенно длительным бессимптомным течением, и в этом их коварство. В печени нет нервных окончаний, поэтому даже при наличии цирроза печени, она не болит. Желтуха развивается, как правило, уже на поздних стадиях цирроза. Поэтому болезнь зачастую выявляется при диспансеризации или при случайном обследовании уже на стадии цирроза, а не гепатита.
Необходимо знать, что первые проявления у всех разные, что зависит от причины и стадии заболевания. Часто это только слабость, повышенная утомляемость и дискомфорт в правом подреберье. Первыми проявлениями могут быть увеличение в объеме живота, отеки на ногах, то есть уже осложнения цирроза. Иногда это кожный зуд, кровоточивость из носа и десен, легкое появление синяков на коже, пожелтение склер глаз, боли в суставах, высыпания на коже и др.
Когда нужно обратиться к врачу гепатологу?
Для своевременной диагностики заболевания печени нужно обратиться к специалисту
