НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Фармакологическая несовместимость лекарственных средств
Фармакологическая несовместимость лекарственных средств проявляется при совместном действии на организм двух или более лекарственных средств. Термином «фармакологическая несовместимость» обозначают также неблагоприятное взаимодействие в организме лекарственных средств с другими соединениями, попадающими в организм извне, напр, с кофеином или тирамином, содержащимися в пищевых веществах, с различными пищевыми добавками, пищевыми красителями, консервантами, антиоксидантами, а также со следовыми количествами в пищевых продуктах антибиотиков, гормональных препаратов, инсектицидов и пр. Среди перечисленных факторов, вызывающих Н. л. с., важное значение имеет алкоголь, к-рый изменяет действие более чем 120 лекарственных средств, а с нек-рыми из них вступает во взаимодействие, опасное для жизни. Так, прием снотворных средств на фоне алкогольного опьянения средней степени может привести к летальному исходу: алкоголь ускоряет всасывание снотворных Средств в жел.-киш. тракте и усиливает их угнетающее влияние на дыхательный центр и центр кровообращения.
По характеру неблагоприятного для организма взаимодействия лекарственных средств различают два основных типа фармакол, несовместимости — фармакодинамический и фармакокинетический (см. Фармакодинамика, Фармакокинетика).
Фармакодинамический тип несовместимости проявляется ослаблением (антагонизм), усилением (синергизм) или разнонаправленным изменением (усиление одних эффектов сочетаемых лекарственных средств наряду с ослаблением других фармакол, эффектов этих средств, так наз. си-пергоантагонизм) обычных для данных лекарственных средств фармакол. реакций. Так, при введении адреналина на фоне действия аминазина, блокирующего альфа-адренорецепторы, вместо ожидаемого повышения АД происходит его снижение в результате возбуждения незаблокированных бета-адренорецепторов сосудов, вызывающего их расширение.
Фармакокинетический тип фармакол. несовместимости проявляется в том, что нежелательный фармакол. эффект от совместного применения каких-либо лекарственных средств наступает вследствие изменения одним средством фармакокинетики другого (или других) на этапе всасывания, биотрансформации, транспорта с током крови и лимфы или выведения.
Отмечают пять основных причин нарушения всасывания при фармакол. несовместимости: 1. Одно лекарственное средство инактивирует другое путем, напр., адсорбции (активированный уголь) или в результате блокирования активных фрагментов его молекулы: напр., ионы Са2+, Mg2+, Fe2+, А13+ инактивируют антибиотики тетрациклинового ряда, образуя с ними комплексные соединения (см.). 2. Одно из лекарственных средств изменяет реакцию среды, вследствие чего меняются степень ионизации, растворимость (в воде и жирах), а в связи с этим всасываемость другого средства (при усилении ионизации увеличивается водорастворимость и уменьшается жирорастворимость вещества или наоборот). 3. Одно лекарственное средство (напр., вазелиновое масло или алмагель) образует слой на поверхности слизистой оболочки жел.-киш. тракта, препятствующий резорбции других лекарственных средств. 4. Замедление перистальтики при действии нек-рых лекарственных средств (напр., при действии холиноблокаторов) или ее ускорение (напр., при действии слабительных средств) соответственно удлиняет или укорачивает время пребывания других лекарственных средств в зоне резорбции, вследствие чего количество перешедшего в кровь лекарственного средства увеличивается или уменьшается. 5. Одно лекарственное средство блокирует активный транспорт другого через слизистую оболочку жел.-киш. тракта. Так, дифенин, эстрогены и ряд других лекарственных средств препятствуют всасыванию фолиевой к-ты, вследствие чего при длительном их применении возможно развитие мегалобластической анемии.
На этапе биотрансформации лекарственных средств, осуществляющейся гл. обр. в печени, куда почти полностью попадают все лекарственные средства, всосавшиеся в жел.-киш. тракте, и в меньшей степени лекарственные средства, введенные парентерально, Н. л. с. может быть обусловлена усилением или ослаблением активности какого-либо фермента или ферментной системы под влиянием лекарственных средств. Повышение интенсивности биотрансформации означает ослабление фармакол. действия разрушаемых при этом лекарственных средств, причем не только тех, к-рые индуцировали такое повышение, но и других, превращения к-рых индуцированный фермент способен катализировать. Напр., под влиянием фенобарбитала повышается интенсивность биотрансформации (и, соответственно, снижается терапевтическая эффективность) более 60 лекарственных средств, в т. ч. антикоагулянтов непрямого действия, глюкокортикоидов, контрацептивных стероидов и других, вследствие чего может уменьшиться ожидаемый эффект. Выраженным интенсифицирующим биотрансформацию действием обладают и другие барбитураты, а также ноксирон, карбамазепин, хлордиазепоксид, мепротан, дифенин, рифампицин, гризеофульвин и др.
Ослабление биотрансформации, а соответственно, и неблагоприятное усиление фармакол, действия лекарственных средств могут вызвать специфические ингибиторы ферментов, напр, антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминоксидазы, аллопуринол, тетурам, противодиа-бетические, антибактериальные и противопротозойные средства (левомицетин, сульфаниламиды, метронидазол, фуразолидон), стероидные гормональные препараты и нек-рые другие средства, напр, аминазин, клофибрат (мисклерон), тироксин, мефенамовая к-та.
В тех случаях, когда фармакол, эффект обусловлен действием не самого лекарственного средства, вводимого в организм, а его метаболита, как это имеет место, напр., при использовании циклофосфамида, усиление биотрансформации повышает, а ослабление — понижает терапевтическую эффективность лекарственного средства.
На этапе транспорта лекарственных средств с кровью и лимфой Н. л. с. обусловлена чаще всего конкурентным вытеснением одного лекарственного вещества из комплексов с транспортными белками плазмы крови (в основном из комплексов с альбуминами) другим лекарственным веществом, что вызывает, с одной стороны, резкое повышение концентрации свободной, активной формы лекарственного вещества и соответственно возможность неблагоприятного усиления его фармакол, эффекта, а с другой — усиление биотрансформации и элиминации веществ, вытесненных из транспортных комплексов. Практически вытеснение одного из веществ из комплексов с транспортными белками плазмы крови может нежелательно усилить фармакол, действие тех веществ, к-рые почти полностью связаны с транспортными белками, напр, дикумарина и других антикоагулянтов непрямого действия. Наиболее полно вытесняют дикумарин из комплексов с альбуминами плазмы крови бутадион, ацетилсалициловая и мефенамовая к-ты; средний по силе эффект вытеснения отмечают при действии напроксена и слабый — при действии индометацина, бруфена или вольтарена. Кроме антикоагулянтов непрямого действия, к наиболее связываемым белками плазмы лекарственным средствам относятся салицилаты, ПАСК, производные пиразолона, дигитоксин, дигоксин, бензотиадиазины, сульфаниламиды, противодиабетические производные сульфонилмочевины, Миорелаксанты. Наиболее выраженно конкурируют за место на транспортном белке, кроме салицилатов и парааминоса-лицилата натрия, бутадион, дифенин, клофибрат, мефенамовая к-та, бутамид, налидиксовая к-та, этакриновая к-та и др.
На этапе выведения (гл. обр. через почки) Н. л. с. чаще всего является следствием изменения реабсорбции, реже изменения активной секреции в почечных канальцах. Взаимодействие лекарственных средств в процессе выведения другими путями (с желчью, калом и т. д.) имеет меньшее значение.
Интенсивность реабсорбции лекарственных веществ из первичной мочи (ультрафильтрата) в значительной степени определяется величиной ее pH. Изменение pH в кислую сторону, напр, аммония хлоридом, большими дозами аскорбиновой к-ты и т. п., ускоряет выведение слабощелочных веществ, сокращая и ослабляя тем самым фармакол, действие этих веществ; терапевтическая эффективность слабокислых веществ благодаря улучшению реабсорбции, наоборот, повышается. Сдвиг pH мочи в щелочную сторону, напр, при приеме натрия гидрокарбоната или диакарба, приводит к прямо противоположным эффектам — реабсорбция и терапевтическая эффективность слабощелочных веществ повышаются, а слабокислых, вследствие повышения их водорастворимости и ускорения выведения, — понижаются. Так, эффективность (и токсичность) хинидина увеличивается при повышении щелочности мочи и уменьшается при повышении ее кислотности, а эффективность слабокислого фенобарбитала при более высоком pH мочи, наоборот, понижается (что используется при лечении отравления фенобарбиталом), а при более низком pH — повышается.
Фармакол, эффективность ряда антибактериальных средств понижается вследствие повышения их водорастворимости: при повышении щелочности мочи увеличивается водо-растворимость и уменьшается активность пенициллинов, тетрациклинов и сульфаниламидов; при повышении кислотности — активность эритромицина, рифампицина и всех аминогликозидов.
Салицилаты, сульфаниламиды, Пенициллины, хлорпропамид, индометацин активно секретируются в почечные канальцы. Секрецию ацетилсалициловой к-ты угнетает фуросемид, что может привести к развитию салицилизма (появление шума в ушах, ослабление слуха и т. д.).
В ряде случаев Н. л. с. обусловлена сложным взаимодействием двух и более лекарственных средств, включающим как фармакодинамиче-ский, так и фармакокинетический типы несовместимости. Так, цитостатик циклофосфамид, ингибируя процесс образования антител против инсулина, существенно усиливает его действие. Нек-рые антацидные препараты, напр, алмагель, вызывают уменьшение активности ряда слабо-кислых лекарственных средств не только за счет повышения pH, но и вследствие его обволакивающего действия, абсорбции этих средств на поверхности образующейся пленки, а также инактивации комплек-сонокомпетентных центров (в молекулах тетрациклина, напр., такие центры закрываются ионами Mg2+ алмагеля).
Чаще других несовместимыми оказываются те лекарственные средства, спектр фармакодинамических реакций к-рых широк и разнообразен: ^-адреноблокаторы, антибиотики, противодиабетические средства, средства для наркоза, гипотензивные средства, барбитураты, сердечные гликозиды, антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы, сим-патомиметики, фенотиазины, а также этиловый спирт.
Значительная часть сведений о Н. л. с., приведенных в литературе, основана на ограниченном клин, материале и потому недостаточно достоверна или получена в эксперименте на животных, на изолированных органах и тканях и поэтому не может быть принята безоговорочно к сведению в клин, практике (напр., барбитураты у крыс уменьшают интенсивность биотрансформации дифенина, а у людей — увеличивают). Знание нежелательных комбинаций лекарственных средств позволит проявить особую настороженность при необходимости одновременного их назначения и осуществлять особо тщательный контроль за их действием в ходе лечения больных.
По данным Мартина (E. W. Martin, 1978), 89 представителей различных фармакол, групп, не считая их аналогов и производных, при сочетании в обычных для каждого препарата терапевтических дозах могут вызывать осложнения, иногда с летальным исходом. Нек-рые из этих опасных для жизни сочетаний приведены и кратко охарактеризованы в таблице.
Данные, представленные в таблице ПЕРЕЧЕНЬ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ГРУППА I), ПРИМЕНЕНИЕ КОТОРЫХ В СОЧЕТАНИИ (ИЛИ НА ФОНЕ ДЕЙСТВИЯ — ПОСЛЕДЕЙСТВИЯ) С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ГРУППЫ II МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К ВОЗНИКНОВЕНИЮ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ, основаны на клин, материале, однако для объяснения механизма Н. л. с. были использованы и результаты экспериментальных исследований. В ряде случаев приведенные в таблице казалось бы нежелательные сочетания лекарственных средств используются в мед. практике в тщательно выверенных минимальных дозировках с целью усиления терапевтического эффекта одного или всех одновременно применяемых компонентов.
В официнальных таблицах № 1 «Взаимодействие групп лекарственных препаратов» и № 2 «Взаимодействие отдельных препаратов при одновременном назначении», опубликованных М3 СССР в помощь практическому врачу и провизору (Всесоюзное информационное бюро, Москва, 1981 г.), приведены результаты взаимодействия 44 групп лекарственных препаратов и 59 отдельных препаратов при одновременном их применении, к-рыми также следует руководствоваться. Однако этими данными не исчерпываются возможные случаи нежелательных эффектов, в связи с чем лечащие врачи обязаны постоянно следить за литературой в этой области.
Фармацевтическая несовместимость лекарственных средств проявляется в тех случаях, когда два или несколько лекарственных средств, соединяясь друг с другом в соответствии с нерациональной прописью, теряют при этом присущие им фармакол. свойства или даже приобретают свойства, вредные для организма.
Фармацевтическая несовместимость при приготовлении лекарственных форм может быть обусловлена физическими, физ.-хим. или хим. свойствами лекарственных средств (физическая, физ.-хим. и хим. несовместимость лекарственных средств).
Последствия фармацевтической несовместимости могут выражаться в ослаблении или полном исчезновении фармакол, действия, ожидаемого от изготовляемого лекарства; в появлении у приготовленной смеси иных (но не вредных для организма) свойств; в образовании новых веществ, характеризующихся неблагоприятным или токсическим действием на организм. Это разнообразие последствий фармацевтической несовместимости послужило причиной разделения несовместимых сочетаний лекарственных средств на две группы: нерациональных, нежелательных сочетаний и несовместимых сочетаний. К нерациональным, нежелательным сочетаниям предлагают относить только те сочетания, когда в смеси у лекарства ослабляются или теряются леч. свойства входящих в его состав средств, т. е. когда лекарство неполноценно в терапевтическом отношении, но не вредно для организма. К несовместимым сочетаниям предлагают относить сочетания лекарственных средств, в результате взаимодействия к-рых образуются новые вещества с опасными для организма свойствами, или когда лекарственная форма не поддается изготовлению.
Однако совершенно очевидно, что больной должен быть огражден от попадания в его организм не только вредных и ядовитых лекарств, но и от терапевтически неполноценных или бесполезных. Поэтому разделение сочетаний лекарственных средств на нерациональные и несовместимые является в значительной степени условным.
В соответствии с правилами выписывания рецептов на лекарства для амбулаторных больных, введенными в действие приказом М3 СССР № 1230 от 27 декабря 1976 г., рецепт, содержащий несовместимые лекарственные средства, считается недействительным и лекарственная форма по нему не приготовляется.
Причиной физической и физ.-хим. фармацевтической несовместимости может быть: нерастворимость лекарственных средств и условия, ухудшающие их растворимость; коагуляция коллоидных систем и р-ров высокомолекулярных соединений; коалесценция (расслоение) эмульсий; отсыревание и расплавление сложных порошков; процессы нежелательной адсорбции.
Нерастворимость лекарственных средств является причиной фармацевтической несовместимости не только в тех случаях, когда в прописи приведены нерастворимые соединения, но и тогда, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения в нем выписанных ингредиентов. Кроме того, ухудшение растворимости лекарственных средств может произойти при замене растворителя или, что встречается реже, при соединении в одной лекарственной форме двух или нескольких сильных электролитов с одноименными ионами; в этих случаях превышение предела растворимости приводит к образованию осадка или несмешивающихся жидкостей.
Коагуляция лекарственных форм, представляющих собой коллоидные системы или р-ры высокомолекулярных соединений, если она зашла далеко, приводит к образованию хлопьев, всплывающих или выпадающих в осадок. Коалесценция (расслоение) эмульсий — процесс, аналогичный коагуляции,— заключается в слипании частиц (капелек) диспергированной фазы. Коагуляцию могут вызвать щелочи, к-ты, соли алкалоидов и других веществ, водоотнимающие соединения и вещества, вызывающие изменение заряда частиц.
Отсыревание и, как следствие, потерю сыпучести порошков наблюдают в тех случаях, когда смесь гигроскопична и притягивает воду, причем степень отсыревания тем больше, чем выше парциальное давление водяного пара в окружающем воздухе.
Расплавление смеси твердых веществ до густой, малоподвижной жидкости, трудно кристаллизующейся и склонной к переохлаждению, возможно в тех случаях, когда эта смесь является эвтектической смесью, т. е. смесью веществ постоянного состава с температурой плавления более низкой, чем температура плавления каждого вещества в отдельности. Скорость образования жидкости в такой системе зависит не только от природы компонентов, но и от поверхности их соприкосновения, температуры окружающей среды и механического воздействия, а также от количественного соотношения компонентов в смеси порошкообразных лекарственных средств. Явления отсыревания и расплавления порошков часто сопутствуют друг другу, причем отсыревание предшествует расплавлению.
Нежелательные адсорбционные процессы чаще всего наблюдаются при изготовлении порошков, микстур и взвесей (суспензий). Адсорбентами являются высокодисперсные вещества, не растворимые и не всасывающиеся в жел.-киш. тракте (активированный уголь, гидрат окиси алюминия, белая глина и т. п.). Адсорбция значительно понижает терапевтическую эффективность лекарственных средств (алкалоидов, гликозидов и др.) при одновременном назначении их с веществами-адсорбентами.
Так наз. хим. несовместимость лекарственных средств может быть результатом нерациональных прописей, чаще всего она является результатом неправильно составленных жидких лекарственных форм, т. к. в жидкой среде создаются наиболее благоприятные условия для протекания хим. реакций. Степень хим. изменений и внешние их проявления в жидких лекарствах различны. Чаще всего наблюдается образование нерастворимых или плохо растворимых осадков. Может меняться цвет р-ров, микстур, капель; могут изменяться и органолептические свойства лекарств (их вкус, запах).
Нерациональные в хим. отношении сочетания лекарственных средств можно классифицировать по типу хим. реакции (напр., окислительно-восстановительные реакции, реакции обменного разложения, нейтрализации, гидролитические реакции и т. п.) или, что более удобно в практическом отношении, по визуальным признакам: образование осадка (может быть результатом нескольких хим. процессов), изменение цвета лекарства, выделение газообразных веществ; в особую группу выделяют изменения, протекающие без видимых проявлений.
Осадки могут образовываться при сочетании сердечных гликозидов с ионами тяжелых металлов, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами. Чаще всего причиной выпадения сердечных гликозидов в осадок является их взаимодействие с дубильными веществами. Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию к-т, щелочей и окислителей. Наблюдающаяся при этом частичная или полная их инактивация иногда сопровождается образованием ядовитых осадков.
Осадки также могут выпадать в лекарственных формах, содержащих антибиотики. Р-Лактамное кольцо молекулы пенициллина легко подвергается гидролизу под влиянием к-т, щелочей, а также нек-рых спиртов, ионов тяжелых металлов и ферментов. О происходящей при этом деструкции молекулы антибиотика можно судить по образованию осадка. Тетрациклин образует нерастворимые или труднорастворимые комплексы с катионами поливалентных металлов, борной к-той, солями фосфорной к-ты, оксикарбоновых к-т и пр. Однако деструкция молекул антибиотиков чаще происходит без видимых внешних изменений р-ров.
Лекарственные формы, содержащие в качестве компонентов производные барбитуровой к-ты и сульфаниламидные препараты, также могут образовывать осадки. Водорастворимые производные барбитуровой к-ты не совместимы с к-тами, солями щелочно-земельных металлов, солями органических оснований и нек-рыми другими веществами. К-ты, взаимодействуя с натриевыми солями барбитуровой к-ты (барбитал-натрий, этаминал-натрий и др.) и сульфаниламидов (норсульфазол-натрий, сульфацил-натрий, этазол-натрий и др.), образуют производные, растворимость к-рых в воде ниже, чем у соответствующих натриевых солей. При сочетании в одной лекарственной форме натриевых солей барбитуровой к-ты и солей щелочно-земельных металлов образуются малорастворимые или нерастворимые осадки. При взаимодействии натриевых солей барбитуровой к-ты и сульфаниламидов с солями алкалоидов и азотистых оснований происходят обменные реакции, продукты к-рых выпадают в осадок.
Р-ры соединений тяжелых металлов (серебра, свинца, ртути, цинка и др.) могут образовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубильными веществами, солями щелочно-земельных металлов, соединениями галогенов, ферментами, сердечными гликозидами, натриевыми солями барбитуровой к-ты и сульфаниламидов и т. д. Наконец, осадки могут выпадать при обменных реакциях между р-рами солей самих тяжелых металлов. Часто соли щелочно-земельных металлов (кальция, магния) в жидких лекарственных формах могут взаимодействовать с гидрокарбонатом натрия и другими соединениями щелочных металлов, в т. ч. с бензоатами и салицилатами, с образованием осадка.
Изменение окраски лекарства может быть вызвано разными причинами. Часто это происходит в результате окислительно-восстановительных процессов. Так, смеси резорцина с соединениями щелочных металлов (напр., натрия гидрокарбонатом и др.) быстро приобретают бурую окраску. Очень нестойки сочетания, в состав к-рых входит апомор-фин и компоненты жидкой лекарственной формы, имеющие щелочную реакцию. Образующиеся при этом продукты окисления выпавшего в осадок основания имеют зеленый цвет. Причиной изменения цвета может быть и реакция нейтрализации. Напр., в результате сочетания ягодных сиропов, имеющих, как правило, кислую реакцию, со щелочами происходит изменение красивой окраски сиропа в неопределенногрязный цвет.
Иногда в результате взаимодействия нек-рых компонентов лекарственных форм через разные промежутки времени после их приготовления наблюдают изменение запаха лекарства, выделение газообразных веществ. Так происходит при соединении р-ра перекиси водорода со щелочными агентами (напр., с натрия тетраборатом), фенолами (резорцином), соединениями непредельного ряда, напр, содержащимися в ланолине. При действии сильных щелочей из солей аммония выделяется аммиак. Хлоралгидрат в щелочной среде может разлагаться, что обнаруживается по запаху хлороформа.
Хим. несовместимость, не имеющая видимых внешних проявлений, наиболее трудна для распознавания, поскольку взаимодействия между компонентами лекарственной формы визуально наблюдать нельзя. О таких сочетаниях приходится судить лишь по отсутствию или снижению ожидаемого терапевтического эффекта. Типичным примером глубоких хим. изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить хим. изменения при сочетании пенициллина с нек-рыми лекарственными средствами (гидрохлоридом адреналина, этиловым спиртом, р-ром перекиси водорода и др.). Антимикробная активность стрептомицина и тетрациклина снижается при окислении этих антибиотиков и при их взаимодействии со щелочами. Без видимых изменений происходит разложение и инактивация сердечных гликозидов, препаратов, содержащих аскорбиновую и никотиновую к-ты, рибофлавин и другие витамины. Активность нек-рых ферментных препаратов резко уменьшается при их сочетании с лекарственными средствами, изменяющими величину pH смеси. Так, активность пепсина уменьшается в присутствии щелочных агентов, а панкреатина — в присутствии к-т.
К несовместимым сочетаниям иногда неправильно относят прописи, к-рые только на первый взгляд кажутся нерациональными. В действительности после анализа такой прописи может быть найдено технол. решение ее приготовления. Наряду с этим в практической работе встречаются также прописи, при выполнении к-рых могут возникать те или иные затруднения. Однако все они вполне выполнимы, если при изготовлении лекарства применять правильную технологию. В ряде случаев прописи с несовместимыми сочетаниями фармацевт может исправить в момент поступления рецепта в аптеку, связавшись по телефону с врачом; напр., компоненты лекарственной формы, обусловливающие несовместимость, могут быть отпущены порознь, ингредиентами. В нек-рых случаях допустима замена одного ингредиента другим, близким по свойствам (напр., кодеина фосфата на основание кодеина), или может быть допущен перевод одного соединения в другое без нарушения активности (напр., перевод аскорбиновой к-ты в ее натриевую соль путем нейтрализации среды гидрокарбонатом натрия) и т. д. Однако все эти изменения должны быть согласованы с лечащим врачом.
Библиография: Купчинскас Ю. К., Василяускас Б. И. иКемпин-скас В. В. Побочное действие лекарств, М., 1972; Максимович Я. Б. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств, Киев, 1979; Муравьев И. А., Козь-мин В. Д. и Кудрин А. Н. Несовместимость лекарственных веществ, М., 1978; Побочное действие лекарственных средств, под ред. А. С. Лопатина, М., 1976; Соловьев В. Н., Ф и р с о в А. А. и Филов В. А. Фармакокинетика, М., 1980; А 1 b a n e s e J. A. a. Bond Th. Drug interactions, N. Y., 1978; Clinical pharmacology, basic principles in therapeutics, ed. by K. L. Melmon a. H. F. Morrelli, N. Y., 1978; M a r- t i n E. W. Drug interactions index 1978— 1979, Philadelphia, 1978.
В. В. Кемпинскас, И. А. Муравьев.
