Что такое оксид азота как он влияет на человека
Загрязнение атмосферы оксидом азота
Оксиды азота — это группа из семи газов и соединений, состоящая из азота и кислорода, иногда совокупно известных как газы NOx. Двумя наиболее распространенными и опасными оксидами азота являются оксид азота и диоксид азота. Оксид азота, также называемый веселящим газом, является парниковым газом, который способствует глобальному потеплению.
Оксид азота (NO) выбрасывается в составе выхлопных газов транспортных средств, а также при сжигании угля, нефти, дизельного топлива и природного газа, особенно на электростанциях. Он также выделяются фабриками, сигаретами, газовыми плитами, керосиновыми обогревателями, дровяными котлами.
Оксиды азота могут создавать опасность для окружающей среды, когда они вступают в реакцию с солнечным светом и другими химическими веществами с образованием смога. Оксиды азота и диоксид серы вступают в реакцию с веществами в атмосфере, образуя кислотные дожди.
Источники оксида азота
В выхлопных газах транспортных средств, выбросах от угольных электростанций и приборов, сжигающих ископаемое топливо, в сигаретном дыму.
Диоксид азота используется для производства ракетного топлива и взрывчатых веществ.
Оксид азота выделяется в процессе сельскохозяйственной и промышленной деятельности, а также при сжигании ископаемого топлива и твердых отходов. Кроме того, он используется в качестве анестетика.
Пути воздействия оксидов азота
Оксиды азота обычно проникают в организм через:
Влияние оксидов азота на организм
Краткосрочное воздействие:
Влияние оксидов азота на здоровье может включать в себя:
Длительное воздействие:
Долгосрочное воздействие низких уровней оксидов азота может привести к раздражению органов дыхания:
Долгосрочное воздействие высоких уровней оксидов азота может привести к:
Кто подвергается риску воздействия оксидов азота?
Каждый человек подвергается воздействию небольших количеств оксидов азота в воздухе. В некоторых отопительных и кухонных приборах используется ископаемое топливо; некоторые люди живут рядом с электростанциями, работающими на угле. Сигаретный дым и дым, вдыхаемый пассивными курильщиками — это источники оксида азота.
Если вы считаете, что воздействие оксидов азота повлияло на ваше здоровье, обратитесь к своему медицинскому работнику.
Что такое оксид азота как он влияет на человека
В свободном состоянии монооксид азота (NO) – это бесцветный газ без запаха, обладающий высокой реакционной способностью. Его молекулярная масса составляет 30,01 г/моль, растворимость в воде – 74 см3/дм3, показатель преломления – 1,0002697, температура плавления – 163,6 °С, температура кипения – 151,7 °С [5].
Основным природным источником NO являются электрические разряды молний в грозу. При сгорании топлива примерно 90% оксидов азота превращается в NO, а оставшиеся 10% – в диоксид азота [20]. В ходе химических реакций значительная часть монооксида азота превращается в N2O. Это бесцветный газ со сладковатым вкусом, большие количества которого приводят к притуплению болевой чувствительности и потере сознания, благодаря чему в смеси с кислородом (80% N2О+20% О2) он иногда применяется для наркоза.
Профессор доктор биологических наук А.Ф. Ванин в 1965 году обнаружил в биологических объектах с помощью электронного парамагнитного резонанса радикалы неизвестной природы, показав их гипотензивное действие. В 1985 г. он получил данные, что открытые радикалы имеют отношение к окиси азота [16].
В 1980 году фармаколог из Университета штата Нью-Йорк Р. Фарчготт в эксперименте показал, что ацетилхолин расширяет кровеносные сосуды в тех случаях, когда стенка сосудов не повреждена. Р. Фарчготт пришел к выводу, что неповрежденные эндотелиальные клетки продуцируют сигнал, расслабляющий гладкую мускулатуру сосудов. Этот сигнал молекулы был назван EDRF (эндотелиум-получательно-распределяющий фактор).
Независимо от Р. Фарчготта в поисках неизвестной сигнальной молекулы принимал участие доктор Л. Игнарро из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. В 1986 году Л. Игнарро заключил, что EDRF идентичен окиси азота.
В 1977 году врач-фармаколог Ф. Мюрад из Медицинской школы Техасского университета в Хьюстоне установил, что нитроглицерин и другие родственные сосудорасширяющие вещества освобождают окись азота, которая расширяет гладкую мускулатуру клеток.
В июле 1986 года Р. Фарчготт и Л. Игнарро получили аналогичные данные. Это вызвало лавину исследований в различных лабораториях во всем мире. 10 декабря 1998 г. в Стокгольме (Швеция) трем ученым из США: Р. Ферчготту, Л. Игнарро и Ф. Мюраду, была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе [12].
Синтез монооксида азота в организме
2L-аргинин + 3НАДФН + 4O2 + 3H+ → 2L-цитруллин + 2NO + 3НАДФ+ + 4H2O
В зависимости от структуры и локализации различают следующие изоформы NO-синтаз (NOS): эндотелиальные (eNOS), нейрональные (nNOS) и макрофагальные (mNOS). Активность nNOS имеет максимальное значение около 300 нмоль/мг/мин, mNOS – до 1000 нмоль/мг/мин, eNOS – около 15 нмоль/мг/мин. Молекула nNOS (161 kDa) состоит из 1434 аминокислотных остатков, mNOS (131 kDa) – 1153, eNOS (133 kDa) –1203. nNOS и mNOS содержатся, главным образом, в цитоплазме клетки, eNOS связана с клеточными мембранами [9; 22; 23]. В активный центр NOS входит железопорфириновый комплекс, содержащий цистеин или метионин. В синтез монооксида азота посредством NO-синтаз включаются шесть кофакторов: никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ-Н), флавинадениндинуклеотид (ФАД), флавинмононуклеотид (ФМН), тетрагидробиоптерин, гем и кальмодулин.
Изоформы NOS отличаются по механизму действия и биологическому значению для организма. Поэтому их подразделяют на конститутивную (cNOS) и индуцибельную (iNOS). Нейрональная NOS является только конститутивной, mNOS –индуцибельной формой, eNOS в 80% является конститутивной и в 20% – индуцибельной ферментативной формой (табл. 1).
Активность cNOS зависит от концентрации Са2+ и кальмодулина. Механизм действия eNOS и nNOS имеет сходный характер. Под влиянием вазодилятаторных агентов (ацетилхолина, аденозина, 5-оксиптриптамина, глутамата, брадикинина, гистамина и других) в цитозоле эндотелиальных клеток возрастает уровень Са2+, который соединяется с кальмодулином. Комплекс Ca-кальмодулин выступает как кофактор, активирующий NOS. Под влиянием ингредиентной NOS образуются малые количества NO, который осуществляет местную регуляцию. Он диффундирует к прилегающим гладким мышцам, вызывая последовательную активацию гуанилатциклазы, протеинкиназы G, протеинфосфатазы. В результате дефосфорилируется одна из субъединиц К+ мембранного канала, приводя к усилению калиевой проводимости через плазматическую мембрану миоцитов. Вследствие конформационных изменений, вызванных гиперполяризацией мембраны, снижается проницаемость кальциевых каналов и падает уровень свободного Са2 + в клетках. Это вызывает расслабление миофибрилл и является причиной снижения тонуса кровеносных сосудов [ 13; 22; 24; 26; 32].
Сравнительная характеристика NOS [1]
Нейроны, эпителиоциты, эндотелиоциты, миоциты скелетных мышц и сосудов, нейтрофилы, тромбоциты, f3-клетки поджелудочной железы
Макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты, кардиомиоциты, глиальные клетки, миоциты сосудов, эндотелиоциты, нейроны
Эндотелиоциты, кардиомиоциты, тромбоциты, нейроны
Основные регуляторные механизмы
Цитоплазма, эндоплазматический ретикулум, сарколемма
Фагосомы, пероксисомы, мембрана, ядро клетки, митохондрии
Аппарат Гольджи, мембрана клетки в области маленьких инвагинаций, которые содержат трансмембранный кавеолин, ядро клетки, митохондрии
Активация сNOS наблюдается при гипоксических состояниях организма, при вазоконстрикции сосудов, под влиянием фактора активации тромбоцитов (ФАТ) через ФАТ-рецепторы на клетках эндотелия [2; 6; 12]. Монооксид азота, продуцируемый под влиянием nNOS и eNOS, при некоторых формах патологии, наряду с регуляторным, оказывает и протективное действие [10; 11; 21].
iNOS появляется в клетках (макрофагах, нейтрофилах, кератиноцитах, фибробластах, хондроцитах, остеокластах) только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления (гамма-интерфероном, ИЛ-1, ИЛ-2, фактором некроза опухоли), активными формами кислорода, а также гормонами, которые воздействуют на синтез циклического аденозинмонофосфата (адреналин, глюкагон). iNOS участвует в реакциях неспецифического иммунитета [12; 15; 18; 20-23; 26].
Физиологическая роль и механизмы действия NO
Все многообразие физиологических эффектов NO можно разделить на 3 типа:
• повреждающее действие [17; 19].
Центральная и периферическая нервная система. Наиболее хорошо изучена роль NO в нервной системе, где окись азота активирует процесс выброса нейромедиаторов из нервных окончаний во время синаптической передачи. Более того, молекула NO сама может играть роль нейромедиатора [4; 12; 20; 21; 22; 26].
nNOS регулирует рост и дифференцировку клеток ЦНС и, предположительно, их восстановление после локальных ишемических повреждений головного мозга [11; 12; 17]. В ишемизированном участке мозга глутаматергические нейроны вместо физиологической порции нейротрансмиттера выделяют поток глутамата, который обрушивается на NO-синтезирующие нейроны, – происходит так называемый глутаматный каскад. В результате повышается поступление Ca2+ в клетку и, как следствие, возрастает синтез и выделение из нейрона NO [23]. Ингибиторы синтеза оксида азота (нитроаргинин, гемоглобин) защищают нейроны, снижая их гибель на 73% [4; 7; 26].
NO участвует в процессах долговременной синаптической потенциации, связанной с образованием памяти. Таким образом, в мыслительной деятельности окись азота является и непосредственным участником, и косвенным регулятором [11; 15; 23].
Сердечно-сосудистая система. NO поддерживает вазодилатацию, регулирует кровоток и контролирует базальное артериальное давление [7; 12; 16]. Окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) подавляют синтез оксида азота в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию, образование тромбоксана А2 и серотонина, способствуя дисфункции эндотелия и нарушению структуры сосудов, ведущих к развитию атеросклероза [11; 12].
В случае инфаркта миокарда оксид азота стимулирует ангиогенез [12]. NO способствует синтезу эндотелиального фактора роста, тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток [11], гипертрофию сосудов [1], подавляет синтез внеклеточного матрикса, поддерживая всем этим нормальную структуру сосудистой стенки.
В различных отделах почки представлены все три изоформы NOS. Оксид азота активно участвует в её физиологических процессах: регулирует почечную гемодинамику, гломерулярную фильтрацию, ингибирует транспорт Na+ и увеличивает его экскрецию.
NO играет важную роль в регуляции функций легких и в патофизиологии заболеваний системы дыхания. Активные радикалы азота увеличивают продукцию муцина и эпителиальной слизи, ускоряют движения ресничек реснитчатого эпителия, индуцируют активность апикальных анионных и базолатеральных калиевых каналов эпителиоцитов, способствуя механической элиминации инфекционных агентов.
При цилиарной дискинезии, муковисцидозе, дефиците α1-антитрипсина, легочной артериальной гипертензии наблюдается снижение содержания NO в выдыхаемом воздухе [1].
Иммунонейроэндокринная система. Установлена важная роль оксида азота в регуляции иммунонейроэндокринной системы [8; 9; 15]. Запуск стресс-реакции происходит за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем [27]. Торможение активности nNOS способствует увеличению концентрации вазопрессина и окситоцина [29]. NO ингибирует активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызываемую вазопрессином, обладая стресслимитирующим действием [9; 13; 15; 29].
Аксоны NO-ергических нейронов надпочечников контактируют с хромаффинными клетками, продуцирующими катехоламины. Выделение оксида азота происходит одновременно с норадреналином. В небольших концентрациях NO угнетает высвобождение катехоламинов из надпочечников и симпатических нервных окончаний, приводя к ограничению стресс-реакции [28].
Оксид азота выполняет функцию медиатора воспаления. Каждая фаза асептического воспаления ассоциирована с определенными изоформами NOS. На ранней фазе воспалительной реакции под действием медиаторов (гистамина, брадикинина, простагландинов и лейкотриенов) [30] происходит стимуляция продукции оксида азота с помощью nNOS. Параллельно усиливается активность еNOS. В клетках сосудистого эндотелия NO активирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к усиленному образованию цГМФ, который вызывает релаксацию гладкомышечных клеток сосудов, увеличивая сосудистую проницаемость [17]. сNOS и iNOS имеют отношение к продукции оксида азота в ранней фазе воспаления.
В развитие поздней фазы воспаления вносит вклад только оксид азота, продуцируемый с помощью iNOS, локализованной в лейкоцитах. На этой стадии воспалительного процесса NO стимулирует синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, лейкотриенов, хемокинов, которые, в свою очередь, стимулируют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. NOS контролирует биосинтез ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11 и ИЛ-13, которые относятся к противовоспалительным цитокинам [17; 30].
Действие высоких и низких концентраций оксида азота
Действие оксида азота опосредовано его концентрацией (рисунок). Малые физиологические концентрации NO (
Медицинские интернет-конференции
Языки
Биологические эффекты оксида азота в развитии кардиоваскулярной патологии как основа применения терагерцовой терапии
Паршина С.С., Афанасьева Т.Н., Тупикин В.Д.*
Резюме
Ключевые слова
Обзор
В 2001 г. группой саратовских авторов впервые было предложено использовать электромагнитные колебания миллиметрового диапазона с частотами, соответствующими вращательным молекулярным спектрам важнейших клеточных метаболитов (NO, CO, O2, CO2, OH и др.) [1]. Поскольку молекулярные спектры излучения и поглощения клеточных метаболитов находятся в коротковолновой части субмиллиметрового (терагерцового) диапазона [2], который располагается на шкале электромагнитных волн между КВЧ и оптическим инфракрасным диапазонами [3], новое направление получило название «терагерцовой терапии» (ТГЧ-терапии) [4].
Известно, что именно молекулы-метаболиты являются фундаментальной основой функционирования сложных биологических систем, поэтому чрезвычайно большой интерес представляет возможность управления их реакционной способностью, что может быть использовано для регуляции процессов метаболизма.
Для реализации новых научных задач в ОАО ЦНИИИА (г.Саратов) был создан панорамно-спектрометрический измерительный комплекс с квазиоптическим рефлектометром, работающем в частотном диапазоне 118-600 ГГц [1], так как именно указанный диапазон включает спектры резонансного поглощения и излучения молекул вышеупомянутых клеточных метаболитов [2], в том числе и молекулярный спектр излучения и поглощения оксида азота (150,176…150,644 ГГц).
Молекулярный спектр излучения и поглощения оксида азота (NO) привлек внимание исследователей в первую очередь, поскольку уже более 20 лет проблема оксида азота является одной из ключевых в современной биологии и медицине.
В 1987 г. была открыта реакция образования NO внутри клеток макроорганизма [5], после чего стали интенсивно изучаться способы ускорения и замедления этой реакции, взаимодействие NO с нервной, эндокринной и иммунной системами организма, цитотоксичность NO в отношении макроорганизма и микробов. Открытие внутриклеточного синтеза NO привело к открытию ранее неизвестной регуляторной системы организма человека и млекопитающих животных – системы окиси азота [5]. В биологии возникло новое направление – биология NO [6], дающее новые фундаментальные сведения, которые могут быть использованы в медицине. Ряд авторов считают, что анализ циклических превращений NO будет не менее плодотворным для медиков и биологов ХХI века, чем изучение цикла трикарбоновых кислот в середине ХХ века [7].
Внутри клетки NO активирует одни энзимы и ингибирует другие. Основными физиологическими мишенями для NO считают растворимую гуанилатциклазу и ADP-риббозилтрансферазу [7, 14]. Активация растворимой гуанилатциклазы вызывает повышение cGMP, что в свою очередь, приводит к снижению внутриклеточного содержания Ca 2+ [7]. По мнению многих авторов, способность регулировать внутриклеточную концентрацию ионов Ca 2+ является одним из важнейших свойств NO [15].
Эндогенный оксид азота существует и непрерывно синтезируется в органах, тканях и клетках ферментативным путем при участии NO-синтаз (NOS) – ферментов, использующих в качестве единственного субстрата аминокислоту L-аргинин [6].
Изучены 3 изоформы NOS: эндотелиальная, нейрональная и макрофагальная [1,16]. Эндотелиальная NOS обнаруживается в клетках эндотелия сосудов, тромбоцитах, миокарде и эндокарде. Эндотелиальный механизм образования NO из L-аргинина активируется при нарушениях кровотока и при воздействии ацетилхолина, брадикинина, гистамина и фактора агрегации тромбоцитов [1, 8, 16]. Нейрональную NOS обнаруживают в нейроцитах ЦНС и периферических сплетений вегетативной нервной системы (ВНС). В ЦНС и ВНС имеются нитрергические (нитринергические) синапсы [1, 8]. Их медиатором является NO. По эфферентным нитрергическим нервам NO распространяется в органы дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, в матку [5, 16].
Помимо конститутивной NOS выделяют также «индуцибельную» или «кальций-независимую» NOS. Ее обнаруживают в макрофагах (поэтому она носит ещё название «макрофагальной»), гепатоцитах, фибробластах, гладкомышечных клетках сосудов, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, мышечных клетках сердца и матки [5, 16-18]. Индуцибельная NOS появляется в клетках только после индукции их бактериальными токсинами и некоторыми медиаторами воспаления, например, провоспалительными цитокинами [5, 16, 17]. В клетках, находящихся в покое, она не определяется. Индуцибельная NOS синтезирует NO в непрерывном режиме, причем независимо от содержания кальция в NO-синтезирующих клетках и в количествах, в сотни тысяч раз превышающих концентрации NO, вырабатываемые конститутивной NOS [16]. Продуцируемый индуцибельной NOS NO прежде всего предназначен для защиты организма хозяина, способствует снижению активности пограничных воспалительных клеток, гибели микроорганизмов и внутриклеточных паразитов, тормозя агрегацию тромбоцитов и улучшая местное кровообращение [12].
Система гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников может предотвратить активацию еще не активированной индуцибельной NOS, но не может остановить секрецию NO, начавшуюся под влиянием уже активированной индуцибельной NOS [5]. Косвенно подсчитано, что скорость синтеза NO в макроорганизме может изменяться в миллионы раз [5].
В условиях гипоксии стабильность NO повышается, что усиливает его биологическое действие [7].
Выработка NO может замедляться или прекращаться под влиянием этанола, глюкокортикостероидов, индометацина [7, 19].
Инактивация NO осуществляется гемоглобином крови с образованием нитрозогемоглобина, который распадается до метгемоглобина [5]. Избыток NO может связываться при взаимодействии его с супероксидными радикалами, тиолами и металлами (особенно с Fe 2+ ) [20].
У оксида азота описаны и нежелательные эффекты. Согласно современным представлениям, они обусловлены образованием сильнейшего окислительного агента – пероксинитрита, возникающего в реакции NO с анионом супероксида. Пероксинитрит выступает в качестве интегрального звена, объединяющего две системы активных низкомолекулярных агентов, возникающих в клетках и тканях – NO и активных форм кислорода [16].
Высокие концентрации NO оказывают цитотоксическое или цитостатическое действие на любую клетку, не дифференцируя, является ли она нормальной клеткой хозяина, опухолевой клеткой или макрофагом [5, 7]. Период полураспада молекулы NO исчисляется секундами, поэтому ее действие распространяется только на близлежащие клетки [5]. Установлено, что хронический избыток NO в организме приводит к аутоиммунным заболеваниям [5].
Коссвенно подсчитано, что скорость синтеза NO в макрооргнизме может изменяться в миллионы раз. Резкая гиперпродукция NO – частый спутник тяжелого течения острых терапевтических, хирургических и инфекционных заболеваний [5]. В то же время сам NO, избыточно накапливаясь в клетке, может вызвать повреждение ДНК и давать провоспалительный эффект при эндотоксемии, септическом шоке, воспалительных заболеваниях легких [12].
Следует особо подчеркнуть, что в настоящее время все шире стали говорить о полифункциональности действия NO, которое порой носит противоположный характер. Так, стало известно, что NO может как усиливать процессы ПОЛ в мембранах клеток, так и ингибировать их, вызывать как расширение сосудов, так и вазоконстрикцию, индуцировать апоптозную гибель клеток и оказывать защитный эффект в отношении апоптоза, индуцированного другими агентами [7, 21]. Для NO характерна как антиканцерогенная активность, так и мутагенное действие [19].
Существует мнение, что различные эффекты NO определяются разнообразными сигнальными путями NO (которые зависят от относительной скорости формирования NO, окислительно-восстановительных реакций, а также комбинаций кислорода, супероксидного радикала и других биологических молекул) и чувствительностью клеточных систем к тому или иному сигнальному пути [21]. Итоговый эффект NO в сосудах может зависеть от места его генерации, локальной концентрации и взаимодействия с другими компонентами ткани [20].
Особый интерес биологические эффекты NO вызывают у кардиологов, поскольку NO является нейромедиатором, мощным фактором гемостаза, антиагрегантом, эндогенным вазодилататором [14, 16, 22-27], обладает стресс-лимитирующим эффектом [28], принимает непосредственное участие в механизмах модуляции иммунного ответа [18], является универсальным регулятором центральной и периферической нервных систем [7, 13]. Описаны нитринергические синапсы в ЦНС и вегетативной нервной системе, нитринергические нервы в сердце, желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях и мочеполовой системе [5, 12], что позволяет предположить существование третьего (наряду с холин- и норадренэргическим) типа нервной системы [12].
Однако основной механизм сосудорасширяющего действия NO непосредственно связан с функционированием гуанилатциклазы, причем только растворимой ее формы, и опосредуется через активацию растворимой гуанилатциклазы с накоплением циклического 3’, 5’-гуанозинмонофосфата (сGMP), что в дальнейшем приводит к выходу Ca 2+ из мышечных клеток и в конечном итоге – к вазодилатации [17]. Доказано, что NO участвует в расслаблении гладких мышц сосудов [7, 29, 30-34].
Более того, установлено, что многие физиологические вазодилататоры оказывают свое сосудорасширяющее действие именно через активацию синтеза NO. Лечебный эффект наиболее известных нитровазодилататоров – нитроглицерина, нитросорбида, нитропруссида натрия и др. – также связан с взаимодействием NO, образующегося в результате их биотрансформации, с гемом гуанилатциклазы, активацией фермента и накоплением сGMP.
Цитопротекторное действие NO обусловлено его способностью предотвращать не только агрегацию, но и адгезию тромбоцитов [16, 19].
Известно, что оксид азота способствует нормализации функционального состояния клеточной стенки, а также коагуляционного потенциала крови и микроциркуляции [17, 34, 37].
Кроме того, под влиянием оксида азота происходит снижение агрегационной способности эритроцитов как в условиях in vitro, так и in vivo [38], изменение геометрии сосудов вследствие их дилатации [23, 27, 39], то есть эндогенный оксид азота во многом определяет реологические свойства крови, которые, в первую очередь, зависят от качественного и количественного состава эритроцитов.
Большое значение имеет обнаруженное антистрессорное действие NO, которое связывают с активацией им стресс-лимитирующих механизмов [28]. Известно, что при этом в крови уменьшается содержание фибриногена, влияющего как на агрегацию тромбоцитов, так и на реологические свойства крови 42.
При длительном стрессорном воздействии происходят снижение продукции эндогенного оксида азота и уменьшение его регуляторных функций [28].
Установлено, что оксид азота принимает участие в регуляции ПОЛ: в физиологических концентрациях NO выступает как антиоксидант, который тормозит развитие радикальных окислительных реакций, связываясь со свободными и входящими в состав гема ионами Fe 2+ и ингибируя разложение перекисей [7].
Таким образом, регуляторная система оксида азота оказывает влияние на основные патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистой патологии: тромбоцитарный гемостаз, гемокоагуляцию, реологические свойства крови, функциональное состояние эндотелиального и гладкомышечного компонентов сосудистой стенки, стресс-лимитирующие факторы, перекисное окисление липидов.
Заболевания сердечно-сосудистой системы могут развиваться как вследствие снижения, так и в результате неконтролируемого повышения концентрации NO в организме.
Понижение секреции NO приводит к развитию артериальной гипертензии и патологии коронарных сосудов. Так, результаты экспериментов на подопытных животных выявили существование причинной связи между понижением секреции NO и возникновением артериальной гипертензии [43, 44].
Механизм этого действия объясняется, во-первых, тем, что NO является (наряду с простациклином и др.), активатором гуанилатциклазы [17] и вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Во-вторых, NO оказывает на артериальное давление и центральное депрессивное действие, вероятно, за счет влияния на паравентрикулярные ядра гипоталамуса и ядро одиночного пути [17, 45]. Установлено, что повышенная концентрация эндогенных блокаторов NOS является одной из причин почечной гипертензии [46].
Исследования с донаторами и ингибиторами NO показали, что их внутрикоронарное введение оказывает непосредственное влияние на тонус венечных артерий у больных с атеросклерозом либо с гиперхолестеринемией. Так, у больных с атеросклерозом венечных артерий внутрикоронарное вливание ингибитора NO ацетилхолина приводит к парадоксальной реакции – уменьшению диаметра субэндокардиальных артерий, тогда как у здоровых подобная процедура вызывает их увеличение [47]. Опыты с донатором NO L-аргинином показали, что при его внутрикоронарном введении у больных с гиперхолестеринемией значительно увеличивался венечный кровоток, что подтверждает роль NO в регуляции тонуса коронарного русла [48]. При этом отмечено, что дисфункция сосудистого эндотелия проявляется, по-видимому, задолго до развития клинически значимого атеросклероза [48].
Известно также обязательное участие оксида азота, выделяющегося в синоатриальном узле, в автономном контроле сердцебиения [7]. NO может также принимать участие в процессах ремоделирования сосудов [20].
Доказана роль NO в регуляции сосудистого тонуса легких в условиях гипоксии: острая блокада синтеза NO приводила к усилению гипоксической вазоконстрикции [12]. Недостаточное образование и выделение NO является преимущественным механизмом развития гипертонии малого круга и потери легочными сосудами способности отвечать вазодилятацией на эндотелийзависимые субстанции при хронической гипоксии [12]. Во многих случаях ингаляции NO устраняют легочную вазоконстрикцию, связанную с гипоксией, первичной легочной гипертензией, сердечными пороками, респираторным дистресс-синдромом взрослых [12].
Увеличение концентрации NO является одним из патогенетических звеньев различного вида шоков [5]. Доказано, что прогрессивное снижение артериального давления в случаях затяжного инфекционно-токсического шока, обусловлено повышенной секрецией окиси азота в результате экспрессии индуцибельной NOS под влиянием воспалительных стимулов [20, 49]. При этом отмечается рефрактерность даже к большим дозам вазоконстрикторов, однако доказано, что сразу же после внутривенного назначения ингибиторов NO артериальное давление у таких больных повышается [49]. Аналогичная ситуация отмечается и при геморрагическом шоке [50].
Концентрация NO в крови увеличивается не только при шоке, но и при многих других болезнях [11, 51]. Для большинства из них характерна склонность к гипотонии и понижению резерва сократительной функции сердца.
Отрицательное инотропное действие провоспалительных цитокинов на изолированную папиллярную мышцу опосредуется NO, который является эффективной молекулой цитокинов [52]. Развитие недостаточности кровообращения при системных воспалительных реакциях также связано с гиперпродукцией NO в сосудах под действием воспалительных стимулов [20].
В кардиомиоцитах больных дилятационной кардиомиопатией была обнаружена индуцибельная NOS, которая в здоровых кардиомиоцитах не встречается [53]. В экспериментальных исследованиях выявлено отрицательное хронотропное действие NO на миокард [54]. Повышенное содержание NO в крови является, по-видимому, одной из причин нарушения сократительной функции сердца при дилатациоонной кардиомиопатии, миокардите и инфаркте миокарда [55, 56].
Известно, что местные сосудистые реакции, вызванные атеросклерозом и разрушением эндотелия, также приводят к гиперпродукции оксида азота в результате экспрессии индуцибельной NOS [20].
Представленные данные свидетельствуют, что как дефицит, так и избыток оксида азота способствуют возникновению самой разнообразной патологии сердечно-сосудистой системы.
Понижение секреции NO приводит к развитию артериальной гипертензии, патологии коронарных сосудов, прогрессированию предтромботических и тромботических состояний, нарушению микроциркуляции, усилению гипоксической вазоконстрикции легочных сосудов. Оксид азота играет ключевую защитную роль в ишемическом поражении миокарда, принимает участие в патогенезе ишемического инфаркта мозга, процессах ремоделирования сосудов, активации стресс-лимитирующих факторов, в механизмах модуляции иммунного ответа.
Чрезмерное повышение концентрации NO в крови приводит к гипотонии и понижению резерва сократительной функции сердца, является одним из патогенетических звеньев различного вида шоков.
Таким образом, для кардиологов вопросы поддержания физиологического уровня концентрации и функционального состояния эндогенного NO в организме человека представляются чрезвычайно актуальными как в научном, так и в практическом отношении.
Особое значение имеет тот факт, что эффективность работы цикла оксида азота резко повышается при функциональных нагрузках, связанных с усиленной утилизацией кислорода, при ишемиях мозга и миокарда, при многочисленных патологических процессах, протекающих в условиях гипоксии. Лишь в тех случаях, когда использование кислорода будет полностью компенсироваться его поступлением, роль цикла окиси азота может оставаться такой же, какую он выполняет в обычных физиологических условиях [57]. Следовательно, роль цикла окиси азота резко возрастает при таких заболеваниях, как ишемическая болезнь сердца и мозга, артериальная гипертензия, врожденные и приобретенные пороки сердца, миокардиодистрофии.
В настоящее время ведутся интенсивные поиски методов по созданию фармакологических активаторов гуанилатциклазы на основе химических структур (доноров), обеспечивающих возможность образования в организме эндогенного оксида азота, регуляцию его концентрации и реакционной способности [6, 14].
К сожалению, пока препараты на основе описанных соединений не внедрены в клиническую практику. Кроме того, фармакологическая коррекция содержания NO может сопровождаться возникновением нежелательных побочных эффектов, поскольку в настоящее время в клинике отсутствуют доступные методы определения концентрации оксида азота в кровотоке.
В связи с вышеизложенным представляет интерес использование в качестве потенциального регулятора цикла оксида азота электромагнитного излучения миллиметрового диапазона (ЭМИ ММД) или излучение в диапазоне крайне высоких частот (КВЧ-излучение), которое включает электромагнитные колебания частотой от 3 ´ 10 10 до 3 ´ 10 11 Гц, что соответствует длинам волн от 1 до 10 мм [59]. Одним из основных свойств ЭМИ ММД является зависимость результатов воздействия ЭМИ ММД от фазы биологического развития и от исходного состояния объекта: на нормальное функционирование здорового организма ЭМИ ММД практически не влияет [59, 60, 61], а при возникновении патологии может отрегулировать его функционирование в пределах, присущих данному биологическому виду [62].
По мнению ряда современных авторов, при облучении ЭМИ терагерцового диапазона на частотах молекулярного спектра оксида азота (ЭМИ ТГЧ-NO) может не только возрастать синтез эндогенного оксида азота и повышаться его реакционная способность, но и увеличиваться продолжительность существования оксида азота в клетках [63].
В настоящее время выявлено положительное влияние ЭМИ ТГЧ-NO на функциональные свойства тромбоцитов и реологические параметры при облучении крови больных стенокардией в условиях in vitro [64, 65], а также восстановление исходно нарушенных реологических показателей и функциональной активности тромбоцитов при облучении ЭМИ ТГЧ-NO белых крыс, находящихся в состоянии иммобилизационного стресса [66].
С 2004 г., после изучения воздействия ЭМИ на частотах молекулярного спектра оксида азота у здоровых добровольцев, на кафедре терапии ФПК и ППС Саратовского медицинского университета впервые были начаты исследования по изучению влияния ТГЧ-терапии-NO у больных кардиологического профиля [67]. Первые результаты подтвердили предполагаемые вазоактивный, антиангинальный и гипокоагуляционный эффекты ТГЧ-излучения-NO [67], что позволяет рассматривать ЭМИ ТГЧ-NO в качестве нового перспективного направления в терапии кардиоваскулярной патологии, требующего серьезного изучения.
В дальнейшем было установлено, что ТГЧ-терапия-NO способствует усилению антиангинального и гипотензивного действия медикаментозного лечения у больных как стабильной, так и нестабильной стенокардией, улучшает отдаленные результаты лечения данных категорий пациентов, благоприятно влияет на реологические свойства крови, что чрезвычайно важно для оптимизации процессов микроциркуляции, а также оказывает выраженный положительный эффект на течение хронического ДВС-синдрома у пациентов со стабильной стенокардией высоких функциональных классов [68, 69].
В то же время, при изучении влияния ЭМИ ТГЧ-NO у больных стенокардией среднего и пожилого возраста получены результаты, которые свидетельствуют об относительно независимой динамике показателей гемокоагуляционного потенциала и антиангинального эффекта ТГЧ-терапия-NO [70]. Купирование приступов стенокардии происходило в равной степени у пациентов среднего и пожилого возраста, в то время как изменение параметров тромбогенного потенциала крови существенно различалось.
У больных среднего возраста улучшение гемокоагуляционных показателей происходило за счет увеличения активности естественного антикоагулянта антитромбина-III вплоть до его полной нормализации, при этом воздействия на прокоагулянтный потенциал не отмечено. В группе пациентов пожилого возраста, напротив, влияние ТГЧ-терапии-NO реализовывалось через положительную динамику уровня естественных прокоагулянтов, причем воздействие осуществлялось как на начальные, так и на конечные этапы свертывания крови, что проявлялось в снижении уровня фибриногена в сочетании с удлинением АВР. При этом отсутствовала динамика активности антитромбина-III [70]
В последних работах установлено, что эффективность ТГЧ-терапии-NO зависит от тяжести исходного состояния больных стенокардией III-IV ф.к. [71]
У пациентов с исходно менее частыми приступами стенокардии (1-3 в сутки) почти в 90% (89,5%) удается добиться полного исчезновения приступов стенокардии к моменту выписки из стационара. При этом максимальное антиангинальное действие ЭМИ ТГЧ-NO выявлено к окончанию курса лечения – к 7-му сеансу.
У больных стенокардией III-IV ф.к.с более частыми приступами (более 3-х в сутки) полного купирования приступов стенокардии удалось добиться только в 51,4% случаев, что существенно ниже, чем у пациентов с более легким течением стенокардии, но максимальный антиангинальный эффект был достигнут раньше, к 6-му сеансу [71]
Таким образом, у более тяжелых пациентов, вероятно, целесообразно ограничиваться укороченным курсом ТГЧ-терапии-NO. Полученные сведения соответствуют одному из основных положений о взаимодействии волн миллиметрового диапазона с живыми объектами: при более тяжелом исходном состоянии для нормализации гомеостаза требуется менее активное воздействие 61.
Чрезвычайно интересным представляется тот факт, что влияние ЭМИ ТГЧ-NO на показатели гемокоагуляции и реологии крови принципиально отличается в двух обследованных группах: при менее частых приступах стенокардии выявлено только снижение прокоагулянтного потенциала, тогда как в группе с более частыми болевыми приступами увеличивается и восстанавливается активность антикоагулянтного звена, а также повышается деформируемость эритроцитов [71]. Объяснить механизм подобных различий с учетом имеющихся сведений пока не представляется возможным.
Вместе с тем данные результаты могут быть связаны с активацией различных компонентов цикла оксида азота в отдельных группах больных стенокардией, поскольку известно, что многочисленные, зачастую противоположные эффекты оксида азота связаны с разнообразными сигнальными путями NO (которые зависят от относительной скорости формирования NO, окислительно-восстановительных реакций, а также комбинаций кислорода, супероксидного радикала и других биологических молекул) и чувствительностью клеточных систем к тому или иному сигнальному пути [12]. Итоговый эффект NO может зависеть от места его генерации, локальной концентрации и взаимодействия с другими компонентами тканей [11].
Полученные результаты свидетельствуют, что ЭМИ ТГЧ-NO является перспективным методом, оказывающим влияние на патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистой патологии (тромбогенный потенциал, гемореологические показатели), повышающим антиангинальное и антигипертензивное воздействие медикаментозжных препаратов.
Вместе с тем выявленные различия эффектов ТГЧ-терапии-NO в отдельных группах больных стенокардией требуют дальнейших исследований для разработки индивидуального подхода при использовании волн терагерцового диапазона в клинической практике.
Литература
1. Майбородин А.В., Креницкий А.П., Тупикин В.Д., Киричук В.Ф., Авдеенко В.С.
3. Мериакри В.В. Состояние и перспективы развития линий передачи субмиллиметрового диапазона волн и устройств на их основе // Успехи современной радиоэлектроники, 2002, № 12.
5. Виноградов Н.А. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме// Антибиотики и химиотерапия –1998 – №43; 2 – C.24-29.
6. Ванин А.Ф. Оксид азота и его обнаружение в биосистемах методом электронного парамагнитного резонанса // Успехи физических наук. – 2000.- Том 170. – N 4. – С. 455-458.
8. Ванин А.Ф. Нобелевская премия 1998 г. по физиологии и медицине // Природа. – 1999. – N 1. – С. 1-7. или http://badis.narod.ru/home/histor/his_nobel.html
12. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций // Терапевтический архив – 1997. – N 3. – С. 68-73.
13. Башкатова В.Г., Раевский К.С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 1020-1028.
16. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 867-869.
17. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клиническая медицина – 1997. – N 4. – С. 18-21.
18. Хаценко О. Взаимодействие оксида азота и цитохрома Р-450 в печени // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 984-991.
19. Тэйлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Р. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 905-923.
21. Брюне Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 966-975.
22. Matsuoka I., Suzuki T. Mepacrine-induced elevation of cyclic GMP levels and acceleration of reversal of ADP-induced aggregation in washed rabbit platelets // J. Cyclyc Nucleotide Protein Phosphor. Res. – 1983 – N 9. – P. 5341-5353.
23. Ignarro L.G., Buga G.M., Wood K.S. et al. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide // Proc. Nat. Acad. Shi. USA. – 1987. – N 84. – P. 9265-9269.
24. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release account for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. – 1987. – N 327. – P. 524-526.
25. Palmer R.M., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature. – 1988. – N 333. – P. 6174-6646.
26. Knowles R.G., Palacios M., Palmer R.M. et al. Formation of nitric oxide from L-arginine in the central nerves system: a transduction mechanism for stimulation of the soluble quanylate cyclase // Proc. Nat. Acad. Shi. USA. – 1989. – N 86. – P. 5159-5162.
27. Furchgott R.F., Jothianandan D. Endothelium-dependent and independent vasodilation involving cyclic GMP: relaxation induced by nitric oxide, carbon monoxide and light // Blood Vessels. – 1991. – N 28. – P. 52-61.
29. Северина И.С. Гуанилатциклаза – функция в норме и при патологии // Вестн. АМН СССР. – 1987. – N7. – С.41.
33. Крыжановский Г.Н. Патология регуляторных механизмов // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 1990. – N 2. – С.3.
36. Чирков Ю.Ю., Тыщук И.А., Северина И.С., Старосельцева Л.К. Гуанилатциклаза тромбоцитов человека при сахарном диабете // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 1989. – Т. 107. – N 3. – С. 300.
37. Лобанок Л.М., Лукша Л.С.Функциональная роль эндотелия сосудов: патофизиологические и клинические аспекты // Медицинские новости. – 1999. – N 4. – С. 21-29.
38. Starzik P. Effect of nitric oxide and prostacycline on deformability and aggregability of red blood celles of rats in vivo and in vitro // J. Phisiol. Pharmacol. – 1999. – N 50. – P. 629-637.
39. Ignarro L.G. Вiosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 1990. – no.30. – P. 535-560.
44. Baylis C., Mitruka B., Deng A. Chronic blocade of nitric oxide synthesis in the rat produces systemic hypertension and glomerular damag// J. clin. Invest. – 1992. – Vol. 90. – P. 278-281.
46. Vallance P., Leone A., Calver A. et al. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure// Lancet. – 1992. – Vol. 339. – P. 572-575.
51. Nakaki T. Physiological and clinical significance of NO (nitric oxide) – a review// Keio J. Med. – 1994. – Vol.43. – P.15-26.
57. Реутов В.П., Каюшин Л.П., Сорокина Е.Г. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных // Физиология человека. – 1994. – Том 20. – N 3. – С. 165-174.
58. Клещев А.Л., Мордвинцев П.И., Ванин А.Ф., Седов К.Р. Создание физиологически активного депо окиси азота в организме животных // Бюллетень Сиб. отд. АМН СССР. – 1989. – N 2. – С. 41-44.
59. Бецкий О.В., Голант М.Б., Девятков Н.Д. Миллиметровые волны в биологии. – М.: Знание, 1988. – 64 с.
60. Голант М.Б. О проблеме резонансного действия когерентных электромагнитных излучений миллиметрового диапазона на живые организмы // Биофизика. – 1989. – Вып. 2. – С. 339-348.
61. Голант М.Б. Резонансное действие когерентных электромагнитных излучений миллиметрового диапазона волн на живые организмы // Биофизика. – 1989. – Вып. 6. – С. 1004-1014.
62. Голант М.Б. Биологические и физические факторы, обусловливающие влияние монохроматических электромагнитных излучений миллиметрового диапазона малой мощности на жизнедеятельность // Применение миллиметрового излучения низкой интенсивности в биологии и медицине. – М., 1985. – С. 21-36.
64. Киричук В.Ф., Волин М.В., Креницкий А.П., Майбородин А.В., Тупикин В.Д.
69. Водолагин А.В. Особенности течения ДВС-синдрома у больных стенокардией напряжения высоких функциональных классов и пути оптимизации его лечения // Автореф. дисс. канд. мед. наук – Саратов, 2008. – 30 с.