Что такое опиоидное действие

Опий — основа для больше, чем двадцати алкалоидов, вещество, вызывающее физическую и психологическую зависимость. Опиоиды связываются с опиоидными рецепторами головного мозга, стимулируя выброс эндорфинов. Опиоидная зависимость возникает из-за изменений опиоидных рецепторов. На физиологическом уровне это — внутриклеточные изменения, которые начинают происходить уже после употребления первых четырех доз. Устойчивая зависимость формируется дольше, при постоянном связывании рецепторов. В этом случае, если опиоиды перестают поступать в организм, развивается синдром отмены. Чем дольше человек употребляет опиоиды, тем более сильным является абстинентный синдром при отказе от них.

Причины зависимости

Формируется под влиянием:

При использовании опиоидов в медицинских целях, но без контроля со стороны врача человек становится зависимым от них.

Заболевание развивается очень быстро: человек испытывает сильное желание продолжать прием препарата. На этом фоне повышается толерантность: доза, необходимая для достижения эйфории, постепенно увеличивается.

Синдром отмены после двух-четырех первых доз уже заметен, выражен. По симптоматике он схож с легким гриппом: общее недомогание, головная боль, суставные боли и т.п. Если прием наркотика не прекращается, симптомы синдрома отмены становятся более тяжелыми.

Профессиональная наркологическая помощь, анонимно и надежно. Берем сложные случаи.

Психологическая зависимость формируется несколькими факторами:

Абстинентный синдром

Зависимый от опиоидов человек нуждается в постоянном употреблении наркотика, чтобы сохранять нормальное самочувствие. В среднем промежуток между приемами доз составляет 6-8 часов. Симптомы нарастают постепенно, начинаются через 8 часов после приема дозы, усиливаются ко второму или третьему дню до максимума и сохраняются на таком уровне до 10 дней. После этого проявления абстинентного синдрома симптомы начинают слабеть. При синдроме отмены развиваются:

При удовлетворительном состоянии здоровья, если у пациента нет тяжелых сопутствующих заболеваний, абстинентный синдром не опасен, он не приводит к летальному исходу. Его отдельные симптомы могут сохраняться месяцами (нарушения сна, желание получить новую дозу наркотика, изменение температуры тела и т.п.). Новая доза наркотика полностью снимает симптомы абстиненции, но она же запускает механизм зависимости снова.

Лечение опиоидной зависимости

Проводится в условиях медицинского центра с участием нарколога. На начальном этапе направлено на снятие абстинентного синдрома и преодоление зависимости.

Снятие абстиненции. В США для этого используется метадон, но в России его применение или использование других опиатных анальгетиков для ослабления симптомов абстинентного синдрома запрещено. Вместо них для облегчения состояния пациента используют транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, неопиатные анальгетики. Дополнительно применяется симптоматическое лечение, поддерживающая терапия. В тяжелой фазе абстиненции пациент должен находиться под контролем врачей. Наркологи медцентра «НаркоДок» рекомендуют госпитализацию в стационар, где пациент точно не сможет достать опиоидные препараты, а течение абстиненции будет контролироваться медицинским персоналом.

Лечение. Для лечения используется опиоидный антагонист налтрексон. Он конкурентно связывается с опиоидными рецепторами, подавляя зависимость от опиоидов, ослабляя ее. Препарат на основе налтрексона принимается пациентом регулярно, в течение нескольких месяцев. Программу поддерживающей терапии формируют, учитывая состояние здоровья пациента, стадию развития зависимости, уровень толерантности к опиоидам и т.п. В ее состав включают:

Лечение зависимости после снятия абстинентного синдрома длится несколько месяцев. После основного этапа терапии важно, чтобы пациент мог проходить реабилитацию, консультироваться с наркологом и психотерапевтом. В этом случае период ремиссии переходит в полный отказ от наркотиков.

Профессиональная наркологическая помощь, анонимно и надежно. Берем сложные случаи.

Источник

Наркотики-опиаты и опиоиды

Опиаты и опиоиды – разновидность наркотических средств, получаемых из снотворного мака или синтетическим способом. Во всем мире опиоидные наркотики являются самым распространенными, их в основном изготавливают кустарными способами.

Опиаты растительного происхождения:

Опиаты полусинтетического происхождения:

Воздействие

Действие опиоидов заключается в связи со специальными белками, опиоидными рецепторами, расположенными в спинном и головном мозге, а также в ЖКТ. Такой механизм воздействия позволяет этим препаратам блокировать способность головного мозга воспринимать болевые ощущения, а также осуществляет стимуляцию мозга, тем самым провоцируя возникновение чувства эйфории.

Чем опасны?

При зависимости от этой группы наркотиков существуют следующие виды опасности:

Признаки и последствия употребления опиатов

Героин

Признаки употребления героина:

Последствия употребления героина:

Кодеин

Признаки потребления кодеина:

Последствия употребления кодеина:

Морфин

Признаки употребления морфина:

Последствия употребления морфина:

Опиум

Последствия употребления опиума:

Стадии опиоидной наркомании

Довольно часто практически у каждого третьего человека первая проба опиатных наркотиков сопровождается не такими уж и приятными ощущениями:

Однако даже такой неудачный опыт пробы этой группы наркотических средств не становится преградой для их последующего приема.

Первая стадия

На первой стадии опийной наркомании уже полностью сформирована стойкая психическая зависимость, наркотики употребляются систематически, при этом проявляется первая толерантность к употребляемым дозам. Если вовремя не употребить очередную дозу, то у наркомана проявляется раздражительность и подавленное настроение.

Вторая стадия

Третья стадия

Третья стадия характеризуется полным отсутствием эффекта эйфории от употребления опиата, но больной не может отказаться от приема, поскольку он не способен без них функционировать. Продолжительная опиатная зависимость оборачивается существенным вредом для большинства органов.

Как выглядит передоз от опиатов

Героин

При передозировке от героина первые признаки можно наблюдать уже после нескольких минут после его введения в вену. В данном случае наблюдается пониженное артериальное давление, спутанность сознания, запоры. Наркомана сильно клонит в сон, а также во рту появляется сильная сухость. В некоторых случаях синеют ногти и губы. Сильная слабость ощущается в руках и ногах. Наблюдаются замедленные движения и поверхностное дыхание.

Необходимо особенно выделить следующие три симптома, возникающих при передозировке героином:

Если у наркомана проявились подобного род симптомы, а это запросто определяется по наличию следов на венах от уколов, то диагноз не должен вызывать никаких сомнений.

Также следует отметить, что при дозировке героином может наблюдаться урежение пульс и падение артериального давления. Кожный покров приобретает бледный и сухой вид. Главной причиной смерти может послужить остановка дыхания, не исключены варианты с оттеком легких и остановкой сердца.

Кодеин

Кодеиновая наркомания может обернуться становлением сильной зависимости и передозировкой. При кодеиновой передозировке наблюдаются следующие симптомы:

Некоторые из перечисленных выше симптомов передозировки могут быть спровоцированными аллергической реакцией на препарат. При появлении симптомов передозировки кодеином необходимо незамедлительно вызвать скорую помощь иначе все может закончить плачевно.

Морфин

Необходимо отметить, что у каждого человека индивидуальные показатели чувствительности к морфину могут находиться в различных пределах. Например, у взрослого человека, при однократном внутривенном или подкожном употреблении 30 мг этого наркотика может случиться передозировка.

При передозировке морфином, основными симптомами являются следующие:

Первым признаком является существенное уменьшение размеров зрачка, он становится величиной с булавочную головку. Однако зрачки также могут сильно расширяться на фоне выраженной гипоксии. Существенно уменьшается частота дыхания, приблизительно до трех-четырех вдохов в минуту. Наркоман при передозировке становится цианотичным.

Передозировка этим препаратом оборачивается спутанностью мышления и сознания, человек может находиться в полном ступоре, а после, если не принять должных мер, наступает кома. Изначально показатели кровеносного давления находятся в норме, но по мере увеличения степени отравления, они начинают постепенно снижаться, что в последующем оборачивается шоковым состоянием. Не исключены вероятности проявления тахикардии, рабдомиолиза, брадикардии.

В некоторых случаях, особенно часто наблюдается у детей и подростков, может происходить расслабление мышц, в результате чего возникают генерализированные припадки. Результатом наступления смертельно исхода, как правило, является остановка дыхания или недостаточность кислорода, а также не исключен вариант с оттеком легких.

Опиум

Обезболивающие средства, содержащие опиаты

Лечение зависимости от опиатов

Наша наркологическая клиника оказывает услуги по лечению зависимости от опиатов. Мы практикуем исключительно комплексные методики терапии, основанные на собственном многолетнем опыте и разработках ведущих европейских докторов. Мы прилагаем все усилия и нацелены исключительно на полное выздоровление. Для наших пациентов созданы все условия пребывания в стационаре, кроме того, гарантируется полная анонимность пребывания у нас!

Источник

Гид по обезболиванию

Представляем фрагмент брошюры для врачей «Обезболивание в паллиативной помощи. Практическое руководство для врача», подготовленной благотворительным фондом «Вера». Полная версия брошюры доступна для скачивания по ссылке.

Что такое слабые и сильные опиоидные анальгетики?

Опиоидные анальгетики совсем избавляют от боли?

Обычно да, но иногда они не могут полностью снять боль, особенно некоторые ее виды: боль в костях, невралгию или боль, вызванную пролежнями. В таком случае может понадобиться другое лечение. Например, для лечения болей в костях, вызванных онкологическим заболеванием, часто нужны НПВС вместе с сильными обезболивающими. А некоторые виды боли, такие как головная боль напряжения, мигрень, мышечные спазмы и судороги, вовсе не лечатся опиоидными анальгетиками. Ваш врач обязательно порекомендует вам подходящее лечение.

Почему одним нужна бóльшая доза опиоидов, чем другим?

Причин может быть много, среди них:

Не лучше ли отложить опиоидные анальгетики до того момента, когда боль станет нестерпимой?

Мне придется все время увеличивать дозу, чтобы контролировать боль?

Не обязательно. Многие остаются на небольших или средних дозах на протяжении всей болезни. Иногда возможно снизить дозу или вовсе перестать принимать опиоидные анальгетики. Но это всегда следует делать под наблюдением врача.

Как долго мне нужно принимать опиоиды? Эффект со временем ослабевает?

Вы можете принимать опиоидные анальгетики до конца жизни: не важно, месяцы это или годы. Обычно эффект не ослабевает. Если вам нужно увеличить дозу, то это, как правило, из-за того, что ваше заболевание стало вызывать больше боли, а не потому, что эффект опиоидов ослабевает.

Появится ли зависимость от приема опиоидных анальгетиков?

Если вы подразумеваете: «Стану ли я зависим/а от этого вещества и не смогу бросить, даже когда оно больше не будет нужно мне для обезболивания?», ответ: однозначно НЕТ.

Зависимость очень редка, если сильнодействующие опиоиды принимаются для облегчения боли, и об этом вам волноваться не нужно. С другой стороны, если раньше вы злоупотребляли веществами, сходными с морфином (например, героином), то у вас могут возникнуть сложности при снижении дозы опиоидов.

Если вам больше не нужно принимать опиоидные анальгетики, лучше постепенно снижать дозу под наблюдением врача. Причина в том, что у людей, которые принимали опиоиды несколько месяцев, а потом резко перестали, развивается синдром отмены, который выражается в общем недомогании и диарее. Но доза, нужная, чтобы не допустить синдрома отмены, гораздо ниже, чем доза для обезболивания.

Возможно ли перестать принимать опиоидные анальгетики?

Да, возможно. Когда боль под контролем, и вы уже некоторое время находитесь на стабильной дозе опиоидов, ваш лечащий врач может предложить снизить дозу, если у вас наблюдаются побочные эффекты. Но внезапно прекращать долгосрочный прием сильных опиоидов нежелательно, потому что боль может вернуться, а у вас может развиться синдром отмены. Так что дозу сильнодействующих обезболивающих лучше снижать постепенно под наблюдением вашего лечащего врача.

Кроме того, можно снизить дозу или перестать принимать опиоиды, если вы прошли другое лечение боли, например:

Как скоро боль уйдет?

Это зависит от индивидуальных особенностей вашего организма, но обычно люди сразу же замечают некоторое улучшение. Если у вас несколько разных типов боли, вы в депрессии или испытываете тревогу, достижение максимального эффекта может растянуться на три-четыре недели.

У обезболивания три основных цели:

Третий уровень обезболивания не всегда обеспечивается только лекарствами. Иногда нужно ограничить некоторые виды физической активности, если они продолжают причинять боль.

Что будет, если опиоиды не снимут боль?

Вы можете попробовать несколько других вариантов. Часто нужно принимать НПВС вместе с опиоидным, чтобы добиться достаточного облегчения боли. А при невралгии часто назначают гормональные и другие вспомогательные препараты.

Лечение боли также включает:

Опиоиды вызовут у меня запор?

Скорее всего, да. Для большинства людей это худший побочный эффект при лечении сильнодействующими опиоидами. Как правило, врач назначает слабительные, когда вы начинаете лечение опиоидными анальгетиками.

Вместе с приемом слабительных можно пить сливовый сок по утрам и вообще пить больше жидкостей в течение дня. А вот просто добавить в рацион клетчатки не поможет при запоре, вызванном приемом опиоидов.

Нужно ли будет принимать противорвотные препараты?

Если вас вырвет вскоре после того как вы приняли опиоидный анальгетик, он не попадет в кровь. Тогда боль не отступит, а вы можете утратить веру в эффективность лекар- ства. Чтобы избежать этого, некоторые врачи назначают противорвотные средства вместе с опиоидами. Другие же назначают их только тем, кому это действительно нужно. Вам необходимо принимать противорвотные средства, если сейчас вас беспокоит тошнота и у вас была рвота, когда вы принимали слабые опиоиды (трамадол), или была рвота, когда вы принимали сильнодействующие опиоиды раньше.

Что делать, если мучает сухость во рту на фоне приема опиоидных анальгетиков?

Опиоидные анальгетики могут вызывать сухость во рту. Причиной сухости нередко бывает также другой лекарственный препарат, который можно заменить (или снизить дозировку). Если же сухость вызвана опиоидом, то необходимо регулярно смачивать рот: пить маленькими глотками ледяную воду или минеральную воду с газом. Чтобы увеличить приток слюны, попробуйте жевать жевательную резинку (с низкой клейкостью и без сахара) или рассасывать кубики льда.

Может ли прием опиоидов стать причиной повышенного потоотделения?

Да, вполне может быть. Потливость может быть сильной и часто более заметной по ночам. Попробуйте снизить температуру в помещении и ложиться спать в тонкой хлопковой одежде. Держите смену ночной одежды поблизости на случай, если вспотеете очень сильно. Иногда помогает парацетамол или другие противовоспалительные обезболивающие. Если потливость вас очень беспокоит, обсудите это с врачом.

Влияет ли табакокурение на действие опиоидных анальгетиков?

Курение никак не связано с действием опиоидных анальгетиков. Они одинаково работают и для курильщиков, и для некурящих, так что никакой разницы в дозировке нет.

Всегда предпочтительно бросить курить, но когда у человека сильные боли, это неподходящее время.

Нужно ли продолжать давать / принимать опиоиды пациентам в бессознательном состоянии?

Если пациент вдруг потерял сознание, звоните его врачу или вызывайте «скорую». Если пациент без сознания и лечащий врач или медсестра говорят, что он умрет через несколько дней или даже часов, важно продолжать прием опиоидных анальгетиков.

С пластырями это проще всего — просто продолжайте их наклеивать.

Если пациент принимал лекарства перорально, необходимо перейти на уколы или другой препарат, который не принимают внутрь. Но поскольку многие пациенты становятся всё более и более вялыми, прежде чем впасть в бессознательное состояние, можно заменить лекарство вовремя и избежать чрезвычайной ситуации.

Основная причина продолжать лечение сильнодействующими опиоидами в том, что пациенты даже без сознания чувствуют боль и становятся беспокойными. Кроме того, если они принимали опиоиды много недель и вдруг перестали, может развиться синдром отмены: беспокойство, потливость, диарея и недержание кала.

Источник

Идеальный опиоид, или Как избавиться от Дамоклова меча

Сейчас действие опиоидных анальгетиков можно сравнить с Дамокловым мечом. Сначала пациент получает желаемый обезболивающий эффект, но через некоторое время потенциально могут развиться (и развиваются) побочные эффекты.

картина «Дамоклов меч» Ричарда Уэстолла

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Для того чтобы избавиться от боли у современного человека есть обширный выбор лекарственных препаратов. Наверняка, вам в голову никогда не приходила идея употребить морфий для устранения головной боли. Но есть такие категории больных людей, для которых опиоидные анальгетики, хотя они и вызывают ряд побочных эффектов, являются не просто препаратами выбора, а жизненной необходимостью. Что сделали ученые для этих пациентов, перевернув историческую основу опиоидов на молекулярном уровне, обсудим в данной статье.

«Био/мол/текст»-2016

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

Какой философ
Зубную боль переносил спокойно!
А ведь они с бессмертным красноречьем
Писали против рока и страданий.
Уильям Шекспир. Много шума из ничего

Прекрасное или ужасное?

Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет боль как «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения» [1]. Независимо от степени выраженности боли, она всегда требует ответных действий, чем быстрее, тем лучше. Но боль хроническая, нетерпимая, как у онкологических больных, не реагирует на прием «стандартных» ненаркотических анальгетиков или лекарств из «бабушкиной аптечки». Такие больные вынуждены принимать более сильные по своему обезболивающему эффекту препараты, чаще всего — опиоиды.

Лекарственные препараты, уменьшающие или купирующие боль, называются анальгетики. Современная классификация анальгетиков предполагает разделение их на четыре основные группы [2]:

Все что-то слышали об опиоидах, но, скорее всего, у большинства людей возникают ассоциации, связанные со злоупотреблением применения данных веществ. Но нас же интересует не рекреационный эффект алкалоида Papaver somniferum, а его медицинское применение.

Обоюдоострый меч: положительные и отрицательные эффекты опиоидов

Рисунок 2. Димерная структура опиоидного μ-рецептора.

Проще всего понять механизм действия опиодов, зная, что опиоид — субстрат, возбуждающий определенные рецепторы. Опиоидных рецепторов в современной фармакологии различают пять типов, наиболее изученные из которых — μ, δ, κ. Все опиоиды в той или иной степени взаимодействуют с разными типами опиоидных рецепторов, но при этом для каждого типа опиоидных рецепторов есть наиболее типичные агонисты и антагонисты. Эффектов, реализуемых через эти рецепторы, масса, все они очень интересные и влияют на человека, если не на организменном уровне, то уж точно на полиорганном (начиная с ЦНС, заканчивая мочевыделительной системой). Ярко выраженная активность опия проявляется больше через воздействие на μ-рецепторы (рис. 2).

μ-рецепторы разделяют на подтипы. Всего их три, и через воздействие на определенный подтип реализуются разные эффекты. Воздействие лиганда на μ1-рецептор приведет к возникновению обезболивающего эффекта. В то же время через этот подтип рецептора развивается физическая толерантность к препаратам опия. При взаимодействии лиганда с подтипом μ2-рецептора возникают побочные эффекты: угнетение дыхания вплоть до апноэ, снижение перистальтики в желудочно-кишечном тракте, физическая и психическая зависимость. Кроме того, могут возникать такие эффекты, как угнетение сердечно-сосудистого центра в продолговатом мозге, олиго- или анурия, тошнота, рвота, запор и еще много всего очень нежелательного [2], [4]. Функция μ3-рецептора пока не известна.

Основной интересующий нас эффект — анальгетический — реализуется через угнетение активности структур центральной нервной системы. Эти структуры находятся на разных уровнях и выполняют контролирующую (ограничительную) функцию по отношению к болевым стимулам. Их можно разделить на 3 уровня [5]:

Также анальгетический эффект осуществляется через снижение возбудимости эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, что приводит к ослаблению отрицательной эмоциональной и психической оценки боли [2].

Эндогенные опиоиды

Что касается анальгетического эффекта, то тут опиоиды просто великолепны и превзошли многих! Всегда интересно раскрыть секреты тех, у кого что-то получается великолепно. Секрет же опиоидов был раскрыт в конце прошлого века. Сначала были открыты рецепторы в мозге, которые отвечали на воздействие опиатов. Затем произошло одно из выдающихся достижений в неврологии — открытие нейронного механизма действия опиатов [6]. Эти исследования привели к обнаружению класса химических веществ, выделяемых мозгом, которые называются энкефалины, а позже к открытию эндорфинов. Все это — морфиноподобные эндогенные субстанции (эндогенные опиоиды). У эндорфинов довольно долгий путь образования: начинается все с проопиомеланокортина (ПОМК), который вырабатывается в передней и промежуточной долях гипофиза и в некоторых других тканях (кишечнике, плаценте). После волшебных превращений ПОМК в адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-липотропин, в разных клетках из этих предшественников образуется разный набор пептидов, в том числе и эндорфины (рис. 3).

Рисунок 3. Эндорфины — морфиноподобные эндогенные субстанции.

Представьте! У каждого из нас есть собственная отличная система защиты от любой боли, любых переживаний, любых отрицательных явлений. Ведь эндогенные опиоиды также, как и экзогенные, связываются с опиоидными рецепторами и реализуют эффект обезболивания. Все так, да не совсем.

Почему же это происходило? Давайте вспомним, что в нашем организме есть система обеспечения гомеостаза. Все со школы помнят, что это такое. Можно даже хором: способность организма поддерживать постоянство внутренней среды. Так вот, при нормальном физиологическом состоянии отмечается баланс между синтезом, высвобождением, связыванием с рецептором и обратным захватом нейромедиатора, результатом которого является чувство внутреннего комфорта. Что важно, сам организм не вырабатывает чрезмерное количество эндогенных опиоидов, так как это может привести к ряду побочных эффектов, о которых уже упоминалось (привыкание, угнетение дыхания вплоть до апноэ, тошнота, запор и др.). Таким образом в человеческом организме осуществляется один из видов гомеостаза — так называемое состояние «опиоидной достаточности». Если в организм извне поступает вещество, способное связаться с опиоидным рецептором, то данное состояние нарушается.

От кого зависит результат

Наиболее высокая концентрация μ-рецепторов обнаружена в хвостатом ядре. В больших концентрациях эти рецепторы представлены в коре, таламусе, гипоталамусе. Также они найдены в умеренном количестве в околопроводном сером веществе, теле желудка, в двенадцатиперстной кишке, в подвздошной кишке и в меньших количествах в других местах [8], [9]. Эти рецепторы (GPCRs ) расположены на мембране клетки и взаимодействуют через G-белок с мембранным ферментом [4]. G-белок — универсальный посредник при передаче от рецептора к ферментам клеточной мембраны сигналов, катализирующих образование вторичных посредников гормонального сигнала. Когда опиоид попадает на рецептор, G-белок активируется, меняя свою конформацию, и активно взаимодействует с ферментом мембраны. Итогом является изменение скорости и активности процессов в клетке.

Рисунок 4. Возникновение побочных эффектов связано с присоединением к активированному и фосфорилированному опиоидному μ-рецептору β-аррестина. Схема отображает концепцию первой гипотезы реализации этой зависимости, которая подробно изложена в [11].

К семейству белков аррестинов относятся четыре белка. Аррестины 1 и 4 экспрессируются в палочках и колбочках сетчатки соответственно. Аррестины 2 и 3 (известные так же, как β-аррестины 1 и 2) представлены во всех тканях. Они управляют активностью рецепторов, сопряженных с G-белками, на трех уровнях:

Управленческие способности β-аррестина обеспечивают клатрин-зависимый эндоцитоз — вхождение фрагментов цитоплазматической мембраны вместе со всем содержимым в клетку в виде пузырьков, покрытых снаружи решеткой из полимеризованного клатрина. Клатрин — белок, обладающий способностью формировать структуры с упорядоченной сеткой, их еще называют клатратами. Сформированный пузырек, внутри которого рецептор, подвергается эндоцитозу, а дальнейший ход событий может складываться по-разному [12].

Начало детализированного изучения опиоидов можно отсчитывать от вышеизложенного открытия Сертюрнера в 1804 году. Многое с тех пор прояснилось, но конкретный молекулярный механизм возникновения побочных эффектов до сих пор обсуждается. Одно признается всеми учеными без исключения: возникнет или нет отрицательный эффект в виде угнетения дыхания, снижения перистальтики в желудочно-кишечном тракте, физической и психической зависимости и других эффектов зависит от β-аррестина. Существуют три основные гипотезы реализации этой зависимости [11]. Возникали они постепенно, но заменить и исключить друг друга не смогли. Поэтому постараемся разобраться во всех трех предположениях. Хочется подчеркнуть, что гипотезы и не призваны исключить друг друга. Возможно, все механизмы имеют место, ведь в человеческом организме сложноустроенные процессы встречаются повсеместно.

Гипотезы, которые работают

Первая гипотеза (наиболее молодая по происхождению) является наиболее обоснованной и понятной. В ней утверждается, что β-аррестины 1 и 2 стимулируют внутриклеточные молекулярные сигналы независимо от G-белков и связанных с G-белком дальнейших каскадов (рис. 5). β-аррестины могут активировать митоген — протеинкиназный каскад. Основа этого каскада — MAP-киназы — серин/треонин-специфичные протеинкиназы, которые в ответ на внеклеточные стимулы регулируют клеточную активность (экспрессию генов, митоз, дифференцировку, выживание клеток, апоптоз и др.).

Рисунок 5. Присоединение β-аррестина стимулирует каскад внутриклеточных молекулярных сигналов независимо от G-белка и связанных с ним путей. На этапе начала формирования эндосомы с комплексом GPCR + лиганд(опиоид) + β-аррестин на мембране β-аррестин способствует активацию каскада реакций. Каскад заключается в активации ERK1/2 пути. В последующем через активацию других неизвестных киназ или через активацию неизвестных цитоплазматических субстратов происходит стимуляция внутриядерных процессов транскрипции и последующей экспрессии молекул. Через образование этих молекул реализуются эффекты на полиорганном уровне. О том, как это происходит читайте в [12].

После того как лиганд-опиоид присоединился к μ-рецептору, происходит связывание этого комплекса с β-аррестином. Одновременно начинается погружение рецепторного комплекса внутрь клетки с формированием эндосомы. Образовавшийся комплекс (GPCRs + лиганд-опиоид + β-аррестин) способен далее связаться с МАР-киназой. Есть несколько сигнальных путей, связанных с этой системой, но здесь работает один. Эта система — путь ERK (extracellular signal-regulated kinase), который включает цепь активаций и взаимодействий белков ERK1/2 с другими киназами, результатом чего является прохождение сигнала в ядро клетки. Здесь уже происходят процессы транскрипции и дальнейшей экспрессии соответствующих молекул, благодаря которым клетка так или иначе может реагировать на внешние стимулы. Функция такого механизма до конца не изучена.

Интересно, что данная сигнальная парадигма была подтверждена у некоторых GPCRs (к примеру, у ангиотензиновых GPCRs), но еще не подтверждена у μ-опиоидных рецепторов. Ученые предполагают, что если такой механизм свойственен одному виду GPCRs, то и на другие системы он распространяется [11–14]. Можно попытаться предположить, что внутриядерные процессы, реализуемые через МАР-киназный каскад, приводят к следующим изменениям: после внутриядерных процессов, опосредуемых через МАР-киназы, происходит экспрессия определенных молекул, которые регулируют ионные обменники, преимущественно затрагивая калиевые и кальциевые каналы. Так реализуются все последующие эффекты в организме, о которых упоминалось, — через активацию калиевых и ингибирование кальциевых каналов [14], [15]. Необходимо, чтобы произошел выход большого количества калия из клетки согласно концентрационным градиентам, после чего возникает гиперполяризация мембраны. Такое состояние также называют тормозным постсинаптическим потенциалом. Очевидно, что в это время клетка не способна к генерации потенциала действия и проведению импульсов. Происходит торможение тех процессов, в которых данная клетка принимает участие. Так и реализуется эффект обезболивания (клетка не способна ответить на активирующие импульсы от различных нейропептидов, отвечающих за проведение болевых импульсов), эффект угнетения дыхания, возникновение запоров из-за угнетения перистальтики в желудочно-кишечном тракте.

Кроме того, доподлинно известно, что угнетение дыхания частично реализуется через калиевые каналы внутреннего выпрямления (IRK). Опыт по исследованию эффекта от систематической инфузии опиоидов мышам с отсутствием IRK показал, что в итоге опиоид все равно привел к снижению частоты дыхания и последующему его угнетению. Это показывает, что все-таки реализация эффектов сложнее, чем все думали, и требует изучения. Возможно, эти механизмы связаны с G-протеин-независимыми сигнальными каскадами, впервые предположенными в исследованиях с β-аррестин-лишенными мышами, о которых говорилось ранее [14]. При подобном сценарии устранение β-аррестина или ослабление афинности молекулы рецептора по отношению к нему может нивелировать путь передачи сигнала и последующий биологический ответ. Собственно, преимущественно на основе этой гипотезы и была получена новая лекарственная молекула PZM21. О ней мы поговорим позже.

Вторая гипотеза связана с тем, что β-аррестин действует в разных подтипах μ-рецепторов (μ1 и μ2) по-разному. Воздействие лиганда на μ1-рецептор приведет к возникновению обезболивающего эффекта, а взаимодействие лиганда с μ2-рецептором приведет к развитию побочных эффектов. Логичным для ученых кажется, что, соответственно, μ1-рецепторы расположены в нервной системе (например, в околопроводном сером веществе, ретикулярной формации), а μ2-рецепторы расположены в тех областях, побочные эффекты в которых они вызывают. Например, угнетение дыхательного центра связано с расположением μ2-рецепторов в дыхательном центре. Эта гипотеза в настоящее время считается недостаточно достоверной и требует исследования [11], [13]. Но все же авторы статей даже в 2016 году упоминают ее (хотя эта гипотеза существует уже более 30 лет без 100-процентной доказательной базы), поэтому и мы все еще верим в ее реализацию на практике [14].

Третья гипотеза утверждает, что β-аррестин воздействует через другие рецепторы, т.е не через GPCRs. Например, на серотониновые рецепторы 5-HT4, влияя на их активность в нейронах комплекса PBC (pre-Bötzinger complex). Под этим комплексом понимается скопление нейронов в вентролатеральной области продолговатого мозга. В совокупности они отвечают за генерацию ритма дыхания. Соответственно, влиянием на данный комплекс реализуется эффект угнетения дыхания. Были проведены исследования, в которых ученые показали, что больше половины всех 5-HT4-рецепторов в PBC-комплексе взаимосвязаны с опиатными μ-рецепторами в этом же комплексе. Данные рецепторы, по пока не объясненному учеными механизму, способны выступать как антагонисты. Активируется μ-рецептор — антагонистически угнетается деятельность 5-HT4-рецепторов. Итогом каскада последующих событий является эффект угнетения дыхания. Для проверки этой гипотезы были проведены исследования агонистами 5-HT4-рецепторов. Их влияние на эти рецепторы приводило к снижению угнетения дыхания, вызванного опиоидами. Но при этом, что интересно, не было потери обезболивающего эффекта [11], [16].

Данная гипотеза объясняет лишь механизм одного побочного эффекта. При этом она, как и предыдущие гипотезы, всего лишь гипотеза, пока не имеющая 100-процентно достоверных доказательств. Следует уточнить, что ученые не сдаются и не довольствуются возникшим положением дел. Например, современные концепции утверждают, что действия ERK1/2 (о которых говорилось ранее в первой гипотезе) приводят в нейронах околопроводного серого вещества к угнетению толерантности к опиоидам [17]. Подобные исследования указывают на то, что механизм действия опиоидов не односложен. Каждый каскад сигналов, молекулярных путей, возможностей взаимодействия молекул важен и несет информацию, которая в совокупности даст нам полное понимание проблемы. Зная суть проблемы, мы сможем ее решить.

Есть ли решение?

Опиоидные анальгетики действуют так, что у больного человека, вынужденного их принимать, быстро формируются побочные эффекты. Это заставляет задуматься о целесообразности и законности применения опиоидов, что резко снижает их доступность для пациентов.

До недавнего времени опиоидные анальгетики, не имеющие пока альтернативы по своей эффективности обезболивать, были «головной болью» ученых и врачей. Предметом исследований была особая группа пациентов, для кого все возможные нежелательные проявления — лишь крупица по сравнению с болью, справиться с которой под силу только опиоидам. В мае 2016 года на второй российской конференции по поддерживающей терапии в онкологии один из докладчиков отметил, что, хотя опиоиды и являются препаратами выбора при терапии хронического болевого синдрома в интервале от средней до сильной боли, Россия все же находится на последнем месте по их медицинскому потреблению среди наркотических анальгетиков по сравнению с другими странами (Канада — 57,9%, США — 31,0%, Западная Европа — 34,2%, Восточная Европа — 4,2%, страны Балтии — 2,3%, Россия — 0,5%) [18]. Это связано как с законодательными аспектами, так и с многочисленными отрицательными факторами: частый прием (каждые 4 часа), быстрое развитие толерантности, необходимость частых визитов к врачу, трудность самостоятельного введения в домашних условиях, многократно упоминавшиеся побочные эффекты и др.

Можно надеяться, что если и не все, то большинство проблем в области применения опиоидных анальгетиков будут скоро решены. В 2016 году журнал Nature опубликовал статью «Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects», в которой описано интересное и важное исследование (рис. 6) [14]. Авторам удалось подойти ближе к решению давно неразрешимой, да и уже успевшей стать привычной, проблемы — создать наркотический анальгетик без побочных эффектов, свойственных этой группе препаратов. Путем длительных умственных и компьютерных изысканий ученые пытались найти подходящую молекулу.

Рисунок 6. Один из авторов статьи «Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects» — Аашиш Манглик. Ученый так описывает в соцсети свой круг интересов: «I am a physician-scientist with an interest in understanding human physiology from a biochemical perspective. I am particularly motivated to leverage recent advances in the understanding of G protein-coupled receptors to study and address various clinical diseases» («Я врач-ученый, стремящийся понять физиологию человека с биохимической стороны. Я особенно ориентирован на использование последних достижений в понимании сопряженных с G-белком рецепторов для изучения и лечения различных клинических заболеваний»).

Изначально было получено более трех миллионов молекул, конформационно подходящих под строение μ-рецептора. 2500 наилучших соединений затем проанализировали вручную на взаимодействие с ключевыми полярными участками активного центра рецептора. Из отобранных 23 молекул семь продемонстрировали наибольшее сродство к μ-рецептору. Самое высокоселективное соединение получило название PZM21 (запомните название — возможно, это будущая знаменитость!).

Данное вещество воздействует на опиоидный μ-рецептор следующим образом (рис. 7). Ранее говорилось о том, что β-аррестин присоединяется к активированному и фосфорилированному после последовательных реакций GPCR (μ-рецептору). Его присоединение обеспечивает дальнейший ход событий, итогом которых является возникновение побочных эффектов. Но PZM21 работает таким образом, что даже после фосфорилирования, активации и изменения конформации GPCR к рецептору не присоединяется β-аррестин. Это связано с изменением конформации самого μ-рецептора в пользу дальнейшей активации именно G-зависимого пути, через который не возникает побочных эффектов.

Рисунок 7. Синтезированное соединение PZM21 и взаимодействие его с опиоидным μ-рецептором. Сравнение конфигурации и активного взаимодействия PZM21 с TRV130 по отношению к μ-рецептору. Компьютерная модель, основанная на кристаллической структуре молекул.

Авторы исследования делают все же акцент, что, возможно, некоторые столь положительные по сравнению с другими агонистами опиоидных μ-рецепторов эффекты возникли случайно, поэтому требуют дальнейших многочисленных испытаний. Кроме того, будет ли такой беспрецедентный положительный эффект сохраняться in vivo в условиях многообразия реакций и всех процессов жизнедеятельности человеческого организма. Каковы будут метаболизм, фармакокинетика и фармакодинамика такого препарата — для нас пока неизвестность.

Выводы

К боли можно относиться по-разному: можно ее терпеть и пытаться победить согласно трактату Иммануила Канта «О способности духа силою только воли побеждать болезненные ощущения». Можно о ней философствовать и говорить словами Делии Гусман: «Нам бы следовало не бороться с болью, а скорее воспринимать ее как путеводный свет, как некий способ предостеречь нас и заставить пересмотреть наши поступки и скорректировать действия». Можно рассматривать боль, как некую функцию высокоорганизованной системы и защитную реакцию, но все это остается позади, когда ты чувствуешь ее сам или видишь, как чувствует ее кто-то другой. Необходимо бороться с болью, необходимо предпринять все возможные меры для того, чтобы облегчить человеку жизнь, улучшить ее качество. Теперь нам остается наблюдать за дальнейшими многочисленными клиническими испытаниями и исследованиями этого чрезвычайно интересного и важного открытия, возможно, ждать новых работ, связанных с блокированием воздействия β-аррестина, а, возможно, участвовать в открытиях самим. Все для того, чтобы человек, испытывающий боль, жил не по принципу графа Монте-Кристо «ждать и надеяться», а жил полноценной жизнью, насколько возможно включить все положительное в это понятие.

Статья написана в соавторстве с Серегиным Г. З.

Источник