Что такое опиоидные рецепторы

Опиоидные рецепторы

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G белком. [1] [2] [3] Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываютя как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Содержание

История

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы. [4] Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3 H-леворфанола и его антагониста налоксона. [5] В 1973 году, Кэндис Перт (англ.) русск. и Соломон Снайдер (англ.) русск. опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3 H-налоксона. [6] Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования. [7] [8] В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов. [9] Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов, [10] [11] но они были безуспешными. [12] В начале 1990-х годов, в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов. [13] Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами. [14] :198

Механизм действия

Виды опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов: [17]

Номенклатура

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации. [23]

Подкомитет IUPHAR (англ.) русск. допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно. [24] [25]

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. [14] :200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды. [14] :200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ [20] [26] :194

Экзогенные

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов [28] [29] :

Другие рецепторы

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат. [14] :198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам. [31] :125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов. [32] [33] [34] Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr). [35] [36]

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором. [37] [38] Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням), [39] а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов, [40] [41] однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Патология

Источник

«Морфий». Как устроена опиатная зависимость?

Анна Петренко СПИД.ЦЕНТР

Влияние опиоидов на организм огромно и очень разнообразно. Как работает такая зависимость? Почему это происходит? Сайт СПИД.ЦЕНТР предлагает медицинский подстрочник к произведению.

Принцип действия

При впрыскивании одного шприца двухпроцентного раствора почти мгновенно наступает состояние спокойствия, тотчас переходящее в восторг и блаженство. И это продолжается только одну, две минуты. И потом все исчезает бесследно, как не было. Наступает боль, ужас, тьма. Весна гремит, черные птицы перелетают с обнаженных ветвей на ветви, а вдали лес щетиной ломаной и черной тянется к небу, и за ним горит, охватив четверть неба, первый весенний закат.

Михаил Булгаков, «Морфий»

Влияние опиоидов на организм огромно и очень разнообразно. Например, эти вещества одновременно вызывают обезболивание, эйфорию, седацию, угнетают дыхание, подавляют кашель и вмешиваются в работу эндокринной системы. А сами опиоидные рецепторы разбросаны по разным частям нервной системы и всего организма.

Это позволяет веществу оказывать множественные влияния на организм, причем на разных уровнях. Самые известные из этих влияний — обезболивание и чувство эйфории. Как же этот процесс происходит на самом деле?

Молекулярный уровень взаимодействия

Хроническое злоупотребление и зависимость

— Что тебя может вернуть к жизни? Может быть, эта твоя Амнерис — жена?

— О нет. Успокойся. Спасибо морфию, он меня избавил от нее. Вместо нее — морфий.

Михаил Булгаков, «Морфий»

Вдобавок к изменению работы мезолимбической системы, связанной с дофаминовым «поощрением» (VTA + NAc), мозг запоминает обстоятельства и среду, при которых это поощрение было получено. Такие условные ассоциации часто и приводят к тяге к подобным веществам, несмотря на мешающие обстоятельства.

Однако повторный прием наркотиков связан с прямолинейным использованием системы поощрения лишь на ранних стадиях. По мере усугубления состояния у человека появляется зависимость, которая сопровождается необходимостью принимать все более и более высокие дозы и восприимчивостью к симптомам отмены.

В таких случаях говорят, что развивается десенсибилизация (то есть сниженная способность реагировать). После чего для достижения того же фармакологического эффекта, что и раньше, потребителю оказывается нужно большее количество вещества.

Стоит отметить, что часто термины «толерантность» и «десенсибилизация» врачами употребляются как синонимы. Однако сейчас ученые стараются их разделить, настаивая, что десенсибилизация опиоидных рецепторов считается основным, но не единственным механизмом возникновения толерантности к морфину, возникающей в результате многочисленных нейроадаптивных изменений.

. Шорохов пугаюсь, люди мне ненавистны во время воздержания. Я их боюсь. Во время эйфории я их всех люблю, но предпочитаю одиночество. Избегаю оперировать в те дни, когда у меня начинается неудержимая рвота с икотой. Внешний вид: худ, бледен восковой бледностью.

Михаил Булгаков, «Морфий»

Опиоидную зависимость определяют как длительное заболевание, которое характеризуется навязчивым стремлением к употреблению опиоидных лекарств, даже если они больше не требуются с медицинской точки зрения.

Причина того, что человек становится зависим от опиоидов, многофакторна: играют роль и внешние факторы, и, по-видимому, генетическая предрасположенность.

Михаил Булгаков, «Морфий

Тут и герой, и автор имеют дело с так называемой поведенческой сенсибилизацией — явлением, развивающимся при отказе от наркотика. Современные наркоманы называю это состояние гораздо проще — тяга. Она-то в деталях и описана писателем в его самом откровенном рассказе.

— Ежегодно около 15 миллионов человек во всем мире злоупотребляют рецептурными опиоидами и героином, и эта цифра продолжает увеличиваться.

— Всего за несколько лет, с 1997 по 2011 год, количество человек, обратившихся за лечением зависимости от опиоидных обезболивающих, увеличилось на 900 %.

— Четверо из пяти потребителей героина изначально злоупотребляли опиоидными обезболивающими.

— Только в США в 2016 году передозировка рецептурными опиоидами привела к 20 000 смертельных исходов.

— Хроническая зависимость от опиоидных обезболивающих развивается у 3,27—11,5 % пациентов.

Почему так сложно бросить?

Итак, после побега из Москвы из лечебницы доктора. Тут я вспомнил все. холодные коридоры. пустые, масляной краской выкрашенные стены. и я ползу, как собака с перебитой ногой. чего-то жду. Чего? Горячей ванны. Укольчика в 0,005 морфия? Дозы, от которой, правда, не умирают. но только. а вся тоска остается, лежит бременем, как и лежала. Пустые ночи, рубашку, которую я изорвал на себе, умоляя, чтобы меня выпустили?

Михаил Булгаков, «Морфий»

Основной механизм тяги задействует дофаминергический путь из VTA и глутаматергические пути из префронтальной коры, все они оканчиваются в прилежащем ядре.

Некоторые из наиболее тяжелых симптомов отмены опиоидов обусловлены изменениями в другой важной мозговой системе: голубом пятне, нейроны которого синтезируют норадреналин. Этот нейромедиатор ассоциирован с контролем бодрствования, дыхания, кровяного давления и общим тонусом организма. Когда молекулы опиоидов связываются с μ-рецепторами голубого пятна, они подавляют высвобождение норадреналина, и это приводит к сонливости, замедлению дыхания и снижению давления. Однако при отсутствии супрессивного действия опиоидов проявляются такие симптомы как дрожь, беспокойство, мышечные спазмы и диарея. Кстати, теперь вы легко сможете и понять, почему классическая триада симптомов при передозировке опиоидами состоит из комы, миоза и угнетения дыхания: это связано с расположением опиоидных рецепторов в организме. При таком остром состоянии (в первую очередь при проблемах с дыханием) чаще всего используют налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, который зачастую спасает человеку жизнь.

Опиоиды быстро выводятся, но мозг в процессе отмены наркотика медленно и мучительно пытается вернуться в исходное состояние.

Для пациентов, неспособных побороть зависимость, одним из самых распространенных средств во всем мире в настоящее время является заместительная поддерживающая терапия опиоидами (ЗПТ), проводимая под контролем врачей.

Последние полвека для этих целей чаще всего применяют синтетический опиоид метадон, который вводят вместо того препарата, что привык использовать зависимый. Ведутся исследования и других методов, например, терапии с применением окситоцина, однако до рынка эти препараты пока не дошли.

В России заместительная терапия метадоном запрещена. По заявлением Минздрава, «лечение опийной наркомании построено на принципе индивидуального подхода к больному, внимательного и детального изучения особенностей клинической картины заболевания, строгого дифференцирования в подборе лечебных средств и в построении лечебной программы. При этом применяются методы с полным отказом от потребления наркотических средств, которые, в отличие от ЗПТ, являются патогенетической терапией опийной наркомании».

Источник

Опиатные рецепторы

Содержание

Опиатные рецепторы [ править | править код ]

Основные типы опиатных рецепторов — μ, δ и к — изучены уже достаточно подробно. Широкие перспективы открыло обнаружение близкого к ним рецептора, ORL1 (opioid-receptor-like 1). В начале 1980-х гг. удалось получить избирательные лиганды основных опиатных рецепторов (в частности, DAMGO для μ-, DPDPE для δ- и U-50488 и U-69593 для к-рецепторов; Handa et al., 1981; Mosberg et al., 1983; Voightlander et al., 1983). Это позволило охарактеризовать особенности связывания рецепторов с лигандами, а также их локализацию (с помощью радиоавтографии). Опиатные рецепторы по-разному распределены в головном и спинном мозге и в периферических тканях (Mansour etal., 1988; Neal etal., 1999b). На основе локализации опиатных рецепторов были сделаны предположения об их функциях, в дальнейшем изученных в экспериментах in vitro и in vivo.

Получение избирательных стимуляторов и блокаторов опиатных рецепторов облегчило изучение их функций in vivo. В качестве блокаторов обычно используют циклические аналоги соматостатина, в частности СТОР (для μ-рецепторов), производное налоксона налтриндол (для δ-рецепторов) и производное налтрексона норбиналторфимин (для к-рецепторов; Gulya et al., 1986; Portogheseet al., 1987; Portoghese et al., 1988). В целом, эти работы выявили значительное сходство между μ- и δ-рецепторами и резкие различия между ними и к-рецепторами. Путем введения животным избирательных блокаторов и стимуляторов опиатных рецепторов было установлено, с какими рецепторами связаны различные эффекты опиоидов (табл. 23.2).

Большинство наркотических анальгетиков по строению близки к морфину, благодаря чему они относительно избирательны в отношении μ-рецепторов (табл. 23.3 и 23.4). Заметим, что с повышением дозы (особенно при попытке преодоления толерантности) избирательность утрачивается и фармакологические свойства препарата могут меняться. Некоторые препараты, прежде всего агонисты-антагонисты, в обычных дозах действуют на несколько рецепторов и могут выступать стимуляторами одних и блокаторами других.

Данные фармакологических исследований позволяют говорить о нескольких подтипах каждого из опиатных рецепторов, однако общепринятой классификации этих подтипов нет. Обширная литература указывает на существование по меньшей мере одного особого подтипа к-рецепторов, характеризующегося высоким сродством к производным бензоморфана (пентазоцину и его аналогам) (Akil and Watson, 1994). То же относится и к 5-рецепторам: исследования с использованием меченых лигандов говорят о наличии их подтипов (Negri et al., 1991), и изучение поведения животных позволило выделить δ1 и δ2-рецепторы (Jiang et al., 1991; Sofuoglu et al., 1991). Подобным же образом были описаны μ1 и μ2-рецепторы’ (Pasternak, 1986). Предполагалось, что μ-рецептор имеет очень высокое сродство к опиоидам и примерно одинаково связывает лиганды μ- и δ-рецепторов. Альтернативная гипотеза предполагает существование рецепторного высокоаффинного комплекса μ/δ, отрицая наличие отдельных μ-рецепторов (Rothman et al., 1988). Пока не удалось клонировать гены, кодирующие различные подтипы опиатных рецепторов; с другой стороны, последние работы указывают на изменение избирательности к лигандам за счет образования гетеродимеров опиатных рецепторов, что может объяснять разнообразие фармакологических эффектов опиоидов (см. ниже; Jordan and Devi, 1999).

Молекулярная биология опиатных рецепторов [ править | править код ]

Возможно, в дальнейшем будут клонированы гены подтипов опиатных рецепторов. Однако разнообразие опиатных рецепторов и фармакологических эффектов наркотических анальгетиков может иметь два других объяснения: альтернативный сплайсинг РНК (с получением нескольких подтипов рецептора из одного гена) и образование гетеродимеров опиатных рецепторов.

Большое значение для функционирования рецепторов имеет образованием димеров. Например, рецептор ГАМКВ получается путем димеризации субъединиц ГAMKBRI и ГАМКBR2 (Jones et al, 1998). Показано, что к- и δ-рецепторы in vitro существуют в виде гомодимеров (Cvejic and Devi, 1997). Но особенно любопытны исследования, обнаружившие гетеродимеры опиатных рецепторов. С помощью иммунопреципитации удалось выявить гетеродимеры к- и δ-рецепторов как в культуре клеток, экспрессирующих эти рецепторы, так и в головном мозге (Jordan and Devi, 1999). Димеризация существенно меняет фармакологические свойства этих рецепторов. Сродство гетеродимеров к избирательным лигандам резко падает, а к стимуляторам с меньшей избирательностью (например, бремазоцину) — возрастает. Таким образом, образование гетеродимеров может по меньшей мере частично объяснять несоответствие молекулярных и фармакологических свойств опиатных рецепторов.

Учитывая существование четырех семейств эндогенных опиоидов и четырех типов опиатных рецепторов, логично предположить соответствие между ними. Ранние исследования с использованием гомогенатов головного мозга не показали четкой связи между локализацией эндогенных опиоидов и теми или иными рецепторами. В целом, энкефалины имеют большее сродство к δ-, адинорфины — к к-рецепторам, но наблюдается и перекрестное взаимодействие (Mansour et al., 1995). Клонирование генов опиатных рецепторов позволило экспрессировать каждый из них по отдельности и затем сравнивать функции рецепторов в одинаковых условиях (Mansour et al., 1997). Наибольшей избирательностью обладают к-рецепторы (Kd составляет 0,1 нмоль/л для динорфина А, но уже около 100 нмоль/л для лей-энкефалина). Для μ- и δ-рецепторов Kd лигандов с наименьшим и наибольшим сродством отличаются лишь в 10 раз; большинство эндогенных опиоидов лучше связываются с 8-рецепторами. По-видимому, μ- и δ-рецепторы распознают в основном последовательность Тир—Гли—Гли—Фен, тогда как для связывания с к-рецепторами требуется также аргинин в 6-м положении (как у динорфина А и близких к нему пептидов, табл. 23.1). Энкефалины с аргинином в 6-м положении (например, мет-энкефалин—Apr—Фен и мет-энкефалин—Apr—Гли— Лей) также хорошо связываются с к-рецепторами, что противоречит гипотезе о соответствии опиатных рецепторов тем или иным эндогенным опиоидам. Таким образом, представители каждого семейства опиоидов могут иметь высокое сродство к любому из трех рецепторов (исключение составляет слабое взаимодействие эндорфинов с к-рецепторами), то есть хотя бы один пептид из каждого семейства имеет высокое сродство (IQ порядка 0,1—1 нмоль/л) к одному из них. Достаточно низкое сродство μ-рецепторов ко всем известным пептидам указывает на то, что избирательный лиганд еще предстоит обнаружить (см. ниже).

Эндоморфины. Поиск пептидов с высоким сродством и избирательностью к ц-рецепторам привел к открытию новых эндогенных опиоидов — эндоморфина-1 и эндоморфина-2, тетрапептидов с последовательностью Тир—Про—Трп—Фен и Тир— Про—Фен—Фен (табл. 23.1; Zadinaet al., 1997). Несмотря на отсутствие опиоидного фрагмента (Тир—Гли—Гли—Фен), они имеют очень высокое сродство и избирательность к ц-рецепторам. Однако ген эндоморфинов пока не клонирован; недостаточно изучены их локализация, характер взаимодействия с опиатными рецепторами и функции in vivo. Не ясно также, существуют ли их аналоги с высокой избирательностью по отношению к δ- и к-рецепторам.

Молекулярные основы взаимодействия лигандов с опиатными рецепторами. Пептиды и небольшие небелковые молекулы могут по-разному связываться с рецепторами, сопряженными с G-белками. Как показали мутации генов адренорецепторов и дофаминовых рецепторов, большое значение для связывания лиганда и активации рецептора имеют заряженные аминокислоты в трансмембранных доменах (Strader et al., 1988; Mansour et al., 1992): лиганд связывается с сердцевиной рецептора, образуемой этими доменами. С другой стороны, решающую роль в распознавании лигандов пептидными рецепторами играют внеклеточные петли (Xie et al., 1990). Опиатные рецепторы сочетают эти свойства: с заряженными аминокислотами трансмембранных доменов связывают высокое сродство к большинству лигандов — как пептидов, так и алкалоидов (Surratt et al., 1994; Mansour et al., 1997); в то же время важную роль во взаимодействии с эндогенными опиоидами играют внеклеточные петли.

По-видимому, N-концевой опиоидный фрагмент Тир—Гли— Гли—Фен необходим для взаимодействия с рецептором, тогда как С-концевой фрагмент обеспечивает избирательность этого взаимодействия (Schwyzer, 1986). Длинный С-концевой фрагмент может связываться с внеклеточными петлями рецептора, и такая избирательность будет недостижима для небольших молекул алкалоидов. Так, избирательность динорфина А в отношении к-рецепторов зависит от второй внеклеточной петли (Kongetal., 1994;Xueetal., 1994; Mengetal., 1995); механизм избирательности лигандов δ- и μ-рецепторов более сложен и связан с несколькими внеклеточными петлями. Выдвинута гипотеза, что высокая избирательность обеспечивается как притяжением к рецепторам с высоким сродством, так и отталкиванием от рецепторов с низким сродством (Watson et al., 1995; Meng et al., 1995). Например, рецептор ORL1 не связывает энкефалины, эндорфины и динорфины, но при изменении лишь 4 аминокислот он приобретает сродство к динорфинам, сохраняя сродство к ноцицептину (Meng et al., 1996). Это говорит об особом механизме, который обеспечивает сродство ORL1 к ноцицептину, но препятствует связыванию с другими эндогенными опиоидами. Достаточно сложно разделить механизмы, создающие избирательность и высокое сродство, так как функция внеклеточных петель может заключаться не только в связывании пептида, но и в стабилизации возникшей связи.

Как показали упомянутые выше исследования, небольшой размер алкалоидов позволяет им полностью помещаться в сердцевине рецептора или рядом с ней, тогда как пептиды связываются с внеклеточными доменами и одновременно достигают сердцевины рецептора, чтобы активировать его. Эти различия хорошо видны на примере генноинженерного к-рецептора, который не реагирует с эндогенными опиоидами, сохраняя высокое сродство к синтетическим лигандам небольшого размера, например спирадолину (Coward et al., 1998). Соответственно, разные лиганды могут по-разному действовать на опиатные рецепторы, вызывая различные по характеру и продолжительности конформационные изменения с более или менее выраженной активацией вторых посредников, возможно, тоже различных. Если это так, то может появиться механизм более тонко вмешиваться во взаимодействия опиатных рецепторов с путями внутриклеточной передачи сигнала. Наряду с возможностью существования гетеродимеров опиатных рецепторов, придающих им новые свойства (Jordan and Devi, 1999), это создает ряд новых направлений для поиска препаратов, действующих на опиатные рецепторы в определенных состояниях.

Внутриклеточная передача сигнала [ править | править код ]

Вторые посредники [ править | править код ]

Опиатные μ-, δ- и к-рецепторы сопряжены с G-белками, чувствительными к коклюшному токсину. Активация этих рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы (Herz, 1993), открыванию ряда калиевых каналов и снижению тока через потенциалзависимые кальциевые каналы (Duggan and North, 1983). Гиперполяризация, вызванная повышением калиевого тока, с одной стороны, и подавление входа кальция — с другой, может уменьшать высвобождение медиаторов и тем самым блокировать проведение возбуждения в различных ноцицептивных путях. Впрочем, такое объяснение действия опиоидов хоть и логично, но пока не доказано. Согласно работам с использованием клонированных генов, опиатные рецепторы могут активировать и другие вторичные посредники, включая каскад митоген-активируемых протеинкиназ и фосфолипазу С, под действием которой образуются ИФ3 и ДАГ (Akil et al., 1997). Длительное действие опиоидов вызывает адаптивные изменения во многих звеньях систем вторых посредников. Эти изменения важны тем, что они могут служить молекулярным субстратом толерантности, сенсибилизации и абстинентного синдрома.

Механизмы толерантности [ править | править код ]

Толерантность — это снижение эффекта прежних доз препарата при его повторном применении. Обычно толерантность развивается при длительном приеме препаратов, хотя кратковременное использование наркотических анальгетиков вызывает феномен, который иногда называют острой толерантностью. Молекулярным механизмам этого феномена были посвящены несколько недавних работ. По-видимому, он обусловлен кратковременной десенситизацией μ- и δ-рецепторов, связанной с их фосфорилированием протеинкиназой С (Mestek et al., 1995; Narita et al., 1995; Ueda et al., 1995); обсуждается также роль протеинкиназы А и киназы β-адренорецепторов (см. ниже, а также Pei et al., 1995; Wang et al., 1994).

Развитие «классической» толерантности (при длительном приеме препаратов) объясняют повышением активности аденилатциклазы, компенсирующим вызванное опиоидами падение внутриклеточной концентрации цАМФ (Sharma et al., 1977). Действительно, длительное применение стимуляторов μ-рецепторов сопровождается выраженным повышением активности аденилатциклазы (Avidor-Reiss et al., 1996). Это явление предотвращают коклюшный токсин и белки, связывающие комплекс субъединиц βу. Значит, в активации аденилатциклазы участвует комплекс βу белков Gj и G0. Колебания концентрации цАМФ ведут к многочисленным изменениям в системе вторых посредников (Nestler and Aghajanian, 1997).

Особенности опиоидергической передачи [ править | править код ]

Кажущийся парадокс эндогенной опиоидной системы заключается в несоответствии значительного количества лигандов небольшому числу рецепторов, тогда как в других медиаторных системах один лиганд взаимодействует с несколькими рецепторами различного строения, имеющими разные вторые посредники. Утрачивается ли это разнообразие сигналов, когда многочисленные пептиды, берущие начало от разных генов, реагируют лишь с тремя рецепторами, или способы его сохранения просто не известны? Не исключено, что клонированы еще не все гены опиатных рецепторов. Другие объяснения включают альтернативный сплайсинг, посттрансляционные изменения и димеризацию рецепторов (см. выше). Но даже в этом случае связывание многих лигандов с тремя рецепторами — признак значительной конвергенции. Впрочем, такая конвергенция может быть лишь кажущейся, если учесть описанные выше механизмы разнообразия реакций опиатных рецепторов на разные лиганды. Обратим внимание и на следующие факторы:

Понимание физиологии эндогенной опиоидной системы позволит выявить сходства и различия между действием эндогенных опиоидов и наркотических анальгетиков. Это поможет максимально использовать полезные эффекты последних (прежде всего обезболивающий), сведя к минимуму такие нежелательные явления, как толерантность и зависимость.

Источник