Что такое органические нитраты
Органические нитраты
Органические нитраты — сложные эфиры азотной кислоты HNO3. Органические нитраты содержат одну или несколько нитратных групп ONO2, которые связаны с органическим радикалом ковалентной связью.
Свойства
Органические нитраты — бесцветные или бледно-жёлтые жидкости либо твёрдые вещества. В воде плохо растворимы, хорошо растворимы в органических растворителях. С водой и этанолом часто образуют азеотропные смеси. Неустойчивы, при ударе и даже при хранении разлагаются со взрывом. Разложение ускоряется в присутствии кислот.
Органические нитраты являются ядовитыми. Вдыхание паров, попадание на кожу и в пищеварительный тракт вызывает головную боль, учащённое сердцебиение. Органические нитраты окисляют гемоглобин в метгемоглобин.
Применение
Уже более 100 лет органические нитраты применяют в кардиологии, как надежные и эффективные антиангинальные средства, а нитроглицерин (глицерол тринитрат) является основным препаратом для купирования приступа стенокардии. Препараты органических нитратов способствуют снижению частоты и сокращению продолжительности приступов стенокардии, эффективны при нестабильной стенокардии.
Нитраты применяют также в органическом синтезе.
Некоторые органические нитраты, например пентаэритриттетранитрат (ТЭН), диэтанолнитраминдинитрат (ДИНА), используются как взрывчатые вещества. Некоторые органические нитраты используют также в качестве компонентов бездымных порохов и ракетных топлив, добавок к дизельным топливам (для повышения цетанового числа).
Литература
Полезное
Смотреть что такое «Органические нитраты» в других словарях:
Нитраты — Нитрат (лат. nitras; устар. селитры) соль азотной кислоты, содержит однозарядный анион NO3−. Устаревшее название селитры в настоящее время используется преимущественно в минералогии, как название для минералов, а также для… … Википедия
НИТРАТЫ ОРГАНИЧЕСКИЕ — эфиры азотной к ты HNO3. Содержат одну или неск. групп О NO2, связанных с орг. радикалом ковалентной связью. Н. о. бесцв. или бледно желтые жидкости либо твердые в ва (см. табл.), плохо раств. в воде, с водой и этанолом часто образуют азеотропные … Химическая энциклопедия
НИТРИТЫ ОРГАНИЧЕСКИЕ — эфиры азотистой к ты HNO2. Содержат одну или неск. групп ЧОЧN=O, связанных ковалентной связью с атомом углерода орг. радикала. Низшие алкилнитриты газы, остальные бесцв. или желтоватые жидкости, не раств. в воде, смешиваются с обычными орг. р… … Химическая энциклопедия
Антиангинальные средства — I Антиангинальные средства (antianginalia; греч. anti против + лат. angina [pectoris] грудная жаба) лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности… … Медицинская энциклопедия
Нитроглицерин (лекарственное средство) — См. также: Нитроглицерин … Википедия
Депонит — См. также: Нитроглицерин (вещество) Нитроглицерин (Nitroglycerinum) … Википедия
Депонит 10 — См. также: Нитроглицерин (вещество) Нитроглицерин (Nitroglycerinum) … Википедия
Нирмин — См. также: Нитроглицерин (вещество) Нитроглицерин (Nitroglycerinum) … Википедия
Нитро-Ник — См. также: Нитроглицерин (вещество) Нитроглицерин (Nitroglycerinum) … Википедия
Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе
Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небол
Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.
Классификация нитратов и механизм их действия
Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.
Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.
Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.
Показания к назначению нитратов
Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival [1]) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.
Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.
Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами
Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2–3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой [2].
Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.
Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами
Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.
Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).
Противопоказания к назначению нитратов
Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом [3].
Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.
Проблемы, возникающие при лечении нитратами
Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).
При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.
Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.
Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.
Как назначать нитраты в клинике
Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного [4]. «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.
Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме [3]. Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.
Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.
При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.
При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.
При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.
Заключение
Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.
С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва
Литература
Немного статистики
По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.
Оликард 40 ретард в лечении стенокардии
Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.
Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.
Что такое органические нитраты
Нитраты, или нитровазодилататоры (НВД), — группа лекарственных средств (ЛС), обладающих вазодилатирующими свойствами и различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет общий механизм действия: в результате сложных химических преобразований нитраты превращаются в оксид азота (NO) — вещество, являющееся аналогом так называемого зависимого от эндотелия релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который обладает способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.
Из органических нитратов в настоящее время в клинике используют три ЛС: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбида мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД.
Механизм действия
Общий механизм действия нитратов заключается в образовании в организме NO, который определяет фармакологическую активность ЛС. Тем не менее между различными препаратамиэтой группы могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности, что обусловлено рядом причин.
Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания ЛС в системный кровоток) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно различаются.
Во-вторых, эффект НВД зависит не только от концентрации ЛС в крови, но и от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации ЛС в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли) по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, обеспечивающие постепенное повышение концентрации препарата в крови (классический пример — так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).
В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие сульфгидрильных групп (SH- групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH- групп истощаются, вследствие чего фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним (но далеко не единственным) из механизмов развития толерантности к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH- групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому ЛС может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.
При применении нитратов наблюдается расширение сосудов (в первую очередь сосудов венозного русла), что приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, а также уменьшению конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое расширяющее действие НВД на коронарные артерии. Сосудорасширяющее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью.
Нитроглицерин является представителем группы нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина). Долгое время считали, что в основе его действия лежит увеличение коронарного кровотока за счет прямого миотропного коронарорасширяющего действия. Однако катетеризация коронарного синуса у больных стенокардией показала, что при сублингвальном введении нитроглицерин почти не повышает коронарный кровоток, хотя крупные сосуды и расширяются. Вместе с тем нитроглицерин, вводимый непосредственно в левую коронарную артерию, у многих пациентов увеличивал кровоток в коронарном синусе, но не устранял приступ стенокардии, вызванный нагрузкой. Последующее введение нитроглицерина в вену давало желаемый эффект. Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены> артерии> артериолы и капиллярные сфинктеры. В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Ca2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов. Нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диастолического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.
Фармакокинетика
Под привыканием, или толерантностью, понимают ослабление эффекта ЛС при регулярном его применении. Степень развития привыкания к нитратам в значительной степени варьирует у разных больных. Так, при регулярном приеме обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10—20 мг 4 р/сут в течение 1 мес полная потеря эффекта наступает у 10—15% больных со стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60—70% больных эффект ЛС существенно уменьшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10—15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания).
В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. Поэтому при применении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации ЛС в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при приеме лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день.
Толерантность к нитратам иногда может развиться очень быстро — в течение нескольких дней или даже часов. Это наблюдается в тех случаях, когда длительно поддерживается равномерная концентрация ЛС. Например, нередко при внутривенном введении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ослабления эффекта появляются уже через 10—12 ч после начала введения. Привыкание к нитратам обратимо и при отмене ЛС чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат в организме отсутствует или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться, и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. Показано, что если в течение суток период, свободный от действия нитрата, составляет 6—8 ч, то риск развития привыкания относительно невелик. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам — метод их прерывистого применения.
Для восстановления чувствительности к нитратам необходимо:
Основным методом профилактики развития толерантности к нитратам является их прерывистое назначение:
Одновременный прием некоторых ЛС вместе с нитратами может способствовать предотвращению развития привыкания. Таким действием могут обладать ингибиторы АПФ, доноры SH- групп, диуретики.
Место в терапии
Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.). Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает возникать. Нитраты используют для лечения практически всех форм ИБС. Наличие выраженной антиангинальной и антиишемической активности позволяет с успехом использовать эти ЛС для профилактики и купирования ангинальных приступов у больных стабильной стенокардией напряжения. При их приеме значительно увеличивается переносимость физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии. В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью антиангинальных ЛС других групп (антагонистов кальция, β- блокаторов). Однако следует отметить, что клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой ЛС, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его применения. Нитраты как антиангинальные ЛС используют также для лечения нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда (ИМ).
При назначении нитратов больным стабильной стенокардией напряжения отмечается улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение частоты приступов стенокардии, снижение потребности в применении НГ для купирования приступов стенокардии. Объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных ЛС) лучше с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре. Такая проба, проведенная на фоне действия эффективной дозы нитратов, выявляет увеличение продолжительности нагрузки и объема выполненной работы при ней, а также уменьшение признаков ишемии миокарда.
В случае отсутствия возможности оценить эффективность лечения антиангинальными ЛС с помощью проб с нагрузкой, рекомендуется применять косвенный метод оценки. Эффективные дозы нитратов в среднем вызывают снижение систолического АД (САД) в состоянии покоя на 15—25 мм рт. ст. Если САД снижается в меньшей степени, то действие препарата, как правило, недостаточное, если в большей степени, то возрастает риск появления побочных эффектов. Измерив САД до приема ЛС, необходимо повторить эту же процедуру во время предполагаемого максимума его действия (после применения лекарственных форм пролонгированного действия он наступает обычно через 2—3 ч) и оценить выраженность эффекта.
Использование нитратов при стенокардии напрямую зависит от ее функционального класса. При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках нет никакой необходимости в постоянной терапии. Назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, обладающие быстрым, выраженным и относительно коротким эффектом.
При стенокардии II ФК нитраты также назначают перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, то приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назначать ЛС умеренно пролонгированного действия и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если приступы стенокардии возникают только при ходьбе и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода.
При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие ЛС в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты длительного действия, дающие эффект длительностью до 10—12 ч, сохраняющийся в течение всего периода физической активности.
При стенокардии напряжения IV ФК требуется постоянный прием нитратов для обеспечения эффекта в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 р/сут — утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться в случае развития нестабильной стенокардии.
Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты действия нитратов связаны с их способностью вызывать расширение сосудов. Чаще всего они проявляются головной болью, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она совсем проходит или ее интенсивность значительно уменьшается. Однако у некоторых больных при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы); в этих случаях от приема нитратов приходится отказываться.
Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какое ЛС из группы нитратов применялось. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от применяемой лекарственной формы – выраженность головной боли при применении изосорбида динитрата средней продолжительности действия (нитросорбид), назначаемого 3 р/сут существенно больше, чем при применении изосорбида мононитрата пролонгированного действия (оликард), назначаемого 1 р/сут.
При избыточном сосудорасширяющем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость, тошноту. При значительном снижении АД может возникать коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность сосудорасширяющего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитратов возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо в тех случаях, когда у больных был длительный перерыв в приеме нитратов. В редких случаях препараты могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при применении их в дозах, в десятки раз превышающих терапевтические.
Противопоказания и предостережения
Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Их следует с осторожностью назначать людям с пониженным АД, однако у пациентов со стабильной гемодинамикой четкой границы АД, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например при ИМ, осложненным кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточности и т.д. препараты следует назначать с большой осторожностью. Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг, а а также может ухудшить состояние больных с выраженным пролабированием митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, в связи с чем использование их у таких пациентов нежелательно.
Применение нитратов показано при открытоугольной форме глаукомы, поскольку они способны снижать внутриглазное давление. При закрытоугольной форме глаукомы нитраты не влияют на внутриглазное давление, однако и при этой форме заболевания они не могут считаться противопоказанными.
Механизм действия
Общий механизм действия нитратов заключается в образовании в организме NO, который определяет фармакологическую активность ЛС. Тем не менее между различными препаратамиэтой группы могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности, что обусловлено рядом причин.
Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания ЛС в системный кровоток) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно различаются.
Во-вторых, эффект НВД зависит не только от концентрации ЛС в крови, но и от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации ЛС в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли) по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, обеспечивающие постепенное повышение концентрации препарата в крови (классический пример — так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).
В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие сульфгидрильных групп (SH- групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH- групп истощаются, вследствие чего фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним (но далеко не единственным) из механизмов развития толерантности к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH- групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому ЛС может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.
При применении нитратов наблюдается расширение сосудов (в первую очередь сосудов венозного русла), что приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, а также уменьшению конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое расширяющее действие НВД на коронарные артерии. Сосудорасширяющее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью.
Нитроглицерин является представителем группы нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина). Долгое время считали, что в основе его действия лежит увеличение коронарного кровотока за счет прямого миотропного коронарорасширяющего действия. Однако катетеризация коронарного синуса у больных стенокардией показала, что при сублингвальном введении нитроглицерин почти не повышает коронарный кровоток, хотя крупные сосуды и расширяются. Вместе с тем нитроглицерин, вводимый непосредственно в левую коронарную артерию, у многих пациентов увеличивал кровоток в коронарном синусе, но не устранял приступ стенокардии, вызванный нагрузкой. Последующее введение нитроглицерина в вену давало желаемый эффект. Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены> артерии> артериолы и капиллярные сфинктеры. В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Ca2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов. Нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диастолического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.