Ототоксичные (вредные для слуха) лекарственные препараты
В фармакологии существуют ототоксичные (вредные для слуха) лекарственные препараты.
Ототоксичными могут быть аминогликозидные антибиотики, салицилаты, хинин и его синтетические заменители и диуретики (этакриновая кислота и фуросемид). Хотя эти лекарства влияют и на слуховую, и на вестибулярную части внутреннего уха, они особенно токсичны в отношении кортиева органа (кортитоксичность). Почти все ототоксичные лекарственные средства выводятся через почки, и повреждение почек предрасполагает к их накоплению в токсичных количествах. Следует избегать назначения таких препаратов для местной терапии уха при перфорированной барабанной перепонке, так как возможно всасывание этих веществ в жидкости внутреннего уха через мембрану круглого окна.
В фармакологии существуют ототоксичные (вредные для слуха) лекарственные препараты.
Ототоксичными могут быть аминогликозидные антибиотики, салицилаты, хинин и его синтетические заменители и диуретики (этакриновая кислота и фуросемид). Хотя эти лекарства влияют и на слуховую, и на вестибулярную части внутреннего уха, они особенно токсичны в отношении кортиева органа (кортитоксичность). Почти все ототоксичные лекарственные средства выводятся через почки, и повреждение почек предрасполагает к их накоплению в токсичных количествах. Следует избегать назначения таких препаратов для местной терапии уха при перфорированной барабанной перепонке, так как возможно всасывание этих веществ в жидкости внутреннего уха через мембрану круглого окна.
Ототоксичные препараты
Меры предосторожности
Ототоксичных антибиотиков нужно избегать при беременности. Не следует лечить ототоксичными препаратами пожилых людей и тех, у кого уже имеется тугоухость, если можно использовать другие средства. По возможности нужно проверить слух больного до того, как начнется лечение ототоксичным лекарством (особенно антибиотиком), чтобы документировать предшествующую тугоухость. В период лечения необходим аудиометрический контроль слуха. В первую очередь нарушается обычно восприятие самых высоких частот и могут развиться высокочастотный шум в ушах или головокружение, хотя они не являются надежными предвестниками интоксикации.
Если нарушена функция почек, дозировка ототоксичных лекарств, выводимых почками, должна быть отрегулирована так, чтобы уровни их в крови были достаточны, но не превышали необходимых для лечебного эффекта.
Хотя чувствительность к таким лекарственным препаратам у разных людей несколько различна, слух обычно можно сохранить, если не превышать рекомендуемые пределы концентраций этих веществ в крови.
Рекомендация, которую я даю практически всегда на своих консультациях – исключить прием ототоксичных препаратов. Зачастую пациенты или их родители сразу задают вопрос – «Что это такое и какие лекарства к ним относятся?». Начнем с определения: ототоксичность – это способность вызвать повреждение внутреннего уха и вызвать шум в ушах, снижение слуха, дисбаланс или головокружение. Таких препаратов известно достаточно много, их более ста. Все перечислять не имеет смысла: во-первых, этот список постоянно дополняется и модифицируется, во-вторых, просто невозможно запомнить все. Поэтому сразу практический совет – любому человеку с нарушениями слуха стоит перед приемом любого лекарства посоветоваться с врачом и внимательно прочитать раздел о побочных эффектах в аннотации. При этом стоит понимать, что бывают безвыходные ситуации, когда использование препарата неизбежно по жизненным показаниям, а также то, что вероятность возникновения нежелательной токсичности далеко не 100% и зачастую зависит от дозировки, длительности приема.
История вопроса началась с 1944 года, когда для лечения туберкулеза начали применять стрептомицин и у некоторых пациентов возникала необратимая потеря слуха и вестибулярные нарушения.
Потеря слуха может быть временной, но чаще постоянна. Как правило, обсуждаемый побочный эффект начинается с появления шума в ушах. Чаще всего нарушения двусторонние, но могут быть и односторонними. Причем иногда достаточно даже однократного приема. Излечить такое негативное воздействие практически невозможно, никаких утвержденных протоколов лечения нет. Поэтому главное в этом вопросе – профилактика.
Основные группы ототоксичных препаратов
Аминогликозиды (гентамицин, амикацин, канамицин и др.) – это группа антибактериальных препаратов, широко используется в медицинской практике. Особенностью их является то, что выводятся они из жидкостей внутреннего уха медленней, чем из сыворотки. Воздействуют непосредственно на чувствительные волосковые нервные клетки. До 33% пациентов при лечении аминогликозидами имеют аудиометрические изменения, около 4% взрослых пациентов испытывают вестибулярные нарушения. При этом как не странно, но ототоксическому воздействие встречается чаще у взрослых, чем у детей. Факторы риска – большие дозы, длительное применение, сопутствующая почечная недостаточность, пациенты с уже имеющимся снижением слуха и получающие петлевые диуретики. Также существует генетическая предрасположенность к ототоксичному воздействию аминогликазидов, за это отвечает мутация в митохондриальной РНК.
Макролиды, в частности азитромицин и кларитромицин, широко применяемые антибиотики, в том числе и в детской практике. Это безопасные препараты, но в литературе есть данные об их ототоксичности, которая в подавляющем большинстве случаев сопровождается временными нарушениями слуха.
Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.) – мочегонные препараты. В 6-7% случаев могут проявить ототоксичность. Она может быть обратимой, но у новорожденных может быть стойкой. Негативное воздействие обусловлено воздействием на сосудистую полоску во внутреннем ухе.
Противоопухолевые препараты на основе платины (цисплатин, карбоплатин). Некоторые ученые описывают потерю слуха у 61% детей, получавших эти препараты. В качестве профилактики этого негативного побочного эффекта некоторые специалисты рекомендуют избегать воздействия шума на протяжении 6 месяцев.
Салицилаты, например, всем известная ацетилсалициловая кислота (аспирин) в 1% могут проявлять ототоксичность, чаще снижение слуха временное и поражает пожилых людей. Хотя однажды я наблюдал молодую пациентку, которая в попытке суицида проглотила несколько десятков таблеток аспирина. Но закончилось все хорошо – через несколько дней слух был нормальный.
Хинин – используется в противомалярийных препаратах. Не так актуально в нашей стране.
Некоторые ушные капли содержат в своем составе отоксические компоненты (неомицин, грамицидин и др.). Несмотря на то, что концентрации незначительные и в условиях воспалительного процесса в среднем ухе отек слизистой защищает круглое окно улитки, рекомендовано предупреждать пациентов и их родственников о возможных нежелательных последствиях, просить срочно сообщать врачу о появлениях шума, головокружения, ухудшении слуха. При использовании препаратов в среднем ухе и сосцевидном отростке рекомендуется использовать аналоги без ототоксичных компонентов.
Как предупредить?
Профилактика и контроль – основные средства для предотвращения ототоксичности. Первый признак побочного воздействия на внутреннее ухо – это, как правило, ушной шум. При его появлении сразу нужно поднимать вопрос об отмене препарата. Желательно проводить аудиологическое исследование перед получением заведомо ототоксичного препарата и через 72 часа после начала его приема. Это важно, потому что пациент сам может не заметить проблему, т.к. патологический процесс начинается с высоких, неречевых частот.
К сожалению, несмотря на многочисленные научные пуб ликации, обсуждения на научно-практических конференциях, токсическое влияние лекарственных препаратов на орган слуха и развитие тугоухости до настоящего времени остается трудной проблемой оториноларингологии. Среди так называемых ототоксических медикаментов первое место занимают антибиотики-аминогликозиды (стрептомицин, неомицин, канамицин, аминогликозиды нового поколения – гентамицин, тобрамицин, амикацин).
Аминогликозиды наряду с такими свойственными всем антибиотикам побочными проявлениями, как аллергические реакции (зуд, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок), обладают нейротоксичностью, вызывая повреждение органа слуха и вестибулярного аппарата, а также нефротоксичностью, при которой нарушается выделительная функция почек, что усиливает ототоксический эффект. Нейротоксическому воздействию подвергается зрительный нерв, могут развиться полиневриты, парестезии, головная боль. Ототоксичность усиливается при повторных курсах лечения аминогликозидами вследствие повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также на фоне среднего отита, акутравмы, иммунологической недостаточности. Применение сочетания двух антибиотиков-аминогликозидов вызывает резкое необратимое повреждение. Чувствительность к аминогликозидам зависит от возраста: наиболее чувствительны дети и пожилые. Выраженное ототоксическое повреждение развивается у плода внутриутробно при использовании аминогликозидов во время беременности.
Попытка ограничить показания к назначению аминогликозидов только при туберкулезе оказалась несостоятельной. Несмотря на ототоксичность, область применения аминогликозидов продолжает расширяться, что обусловлено высокой фармакологической активностью этих антибиотиков, широким диапазоном бактерицидного и бактериостатического воздействия на высоковирулентные возбудители (как грамположительные, так и грамотрицательные), синегнойную палочку, малочувствительную к антибиотикам других групп, на стойкую стафилококковую флору. Стрептомицин применяют в качестве основного противотуберкулезного средства для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезного поражения других органов. Стрептомицин-хлор-кальциевый комплекс применяют по жизненным показаниям при туберкулезном менингите.
Меры профилактики ототоксического действия аминогликозидов
К ототоксическим лекарственным препаратам относятся также петлевые диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, гормональные препараты. Среди нестероидных противовоспалительных средств наиболее ототоксичными являются салицилаты – ацетилсалициловая кислота и натрия салицилат. В эксперименте Доуек и соавт. выявили незначительное повреждение наружных волосковых клеток улитки морских свинок, накопление салицилатов в сосудистой полоске, угнетение трансаминаз улитки, снижение синтеза простагландинов.
Петлевые диуретики – фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, по клиническим данным, снижают остроту восприятия звуков. Экспериментально установлено их повреждающее воздействие на морфологические структуры внутреннего уха (отек сосудистой полоски); возникает дисбаланс натрия, калия, хлора, что на фоне снижения содержания кальция может привести к понижению возбудимости улитки.
В возникновении острой нейросенсорной тугоухости существенно значение ототоксичных факторов: у взрослых больных частота нейросенсорной тугоухости ототоксической этиологии составляет 5–10%, в детском возрасте до 26–70%. Среди взрослых больных туберкулезом, получавших ототоксичные антибиотики, повреждение органа слуха наблюдается в 78% случаев; в группе больных туберкулезным менингитом тяжелая степень тугоухости развивается в 100% случаев. У больных диссеминированной формой туберкулеза нейросенсорная тугоухость выявлена в 58–65%. Отмечена корреляция выраженности тугоухости с дозой стрептомицина и продолжительностью лечения. По-видимому, сам по себе туберкулезный процесс и обусловленная этим заболеванием интоксикация также способствуют развитию тугоухости.
Значительное место в этиологии нейросенсорной тугоухости у детей занимает ототоксическая тугоухость. Анализ историй заболевания показал, что не всегда показания к применению аминогликозидов были обоснованы тяжестью и особенностями течения заболевания – можно было использовать другие, не обладающие ототоксическими свойствами, антибиотики. Наиболее тяжелые необратимые токсические повреждения развиваются в период внутриутробного развития плода при использовании аминогликозидов у беременных вследствие проницаемости плаценты для аминогликозидов. Развивается синдром глухонемоты, ограничивающий социальные возможности ребенка и требующий специального обучения в сурдологическом отделении.
Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с острой и хронической нейросенсорной тугоухостью ототоксической этиологии свидетельствует о том, что абсолютных показаний к применению аминогликозидов в большинстве случаев не было. Степень тяжести тугоухости зависит от концентрации аминогликозида в крови, повышенной индивидуальной чувствительности, уже имеющейся патологии органа слуха – хронический гнойный и адгезивный средний отит, нарушения выделительной функции почек. С большой осторожностью следует применять (местно) лекарственные препараты, содержащие аминогликозиды.
Предпринимались попытки экспериментально определить места воздействия и глубину повреждения во внутреннем ухе, выработать оптимальную дозировку препарата, создать экспериментальную модель для поиска препаратов-антагонистов ототоксического воздействия аминогликозидов. Установлено, что в основном последовательно поражались структуры внутреннего уха: сначала сосудистая полоска; затем антибиотики накапливаются в жидкостях внутреннего уха; повышается проницаемость; страдают ультраструктурные элементы рецепторных клеток спирального органа.
Таким образом, клинические наблюдения и экспериментальные исследования в большинстве случаев применения аминогликозидов обнаруживают ототоксическое повреждение органа слуха. С другой стороны, широкий спектр действия аминогликозидов, их фармакологическая активность в отношении многих устойчивых к другим антибиотикам возбудителей тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний вынуждают применять аминогликозиды не только по поводу туберкулеза. Решение задачи применения по расширенным, но жизненно важным показаниям заключается в поиске и создании таких средств, которые могут предотвратить либо значительно ослабить, сделать нестойким ототоксическое повреждение.
Обосновано применение таких средств, как нейропептиды, которые обладают активирующим влиянием на регенерацию нервной ткани периферических и центральных отделов нервной системы; индометацин, атропин сульфат, нифедипин; галантамин – антихолинэстеразный препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер и способствующий проведению импульсов в периферическом отделе слухового анализатора. Предложен препарат хондроитин-4, способствующий сохранению биоэлектрической активности. Хороший эффект наблюдали при применении пимадина и амидорина в качестве антагонистов аминогликозидов.
Ятрогенная ототоксичность – это поражение органа слуха, обусловленное токсическим воздействием фармакологических препаратов. Основные проявления – двухстороннее ухудшение слуха, шум, свист или звон в ушах, несистемное головокружение, тошнота, шаткость ходьбы, неустойчивость в статическом положении, нарушение мелкой моторики. Диагностика заключается в сборе анамнестических данных и жалоб пациента, проведении аудиометрии, стабилометрии, компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Лечение основывается на медикаментозной стимуляции регенерации тканей и микроциркуляции, проведении вестибулярных тренировок. При необходимости осуществляется слухопротезирование.
МКБ-10
Общие сведения
Ятрогенная ототоксичность – очень распространенный вариант токсического поражения звуковоспринимающего аппарата. Кохлеовестибулярные нарушения возникают в 25-35% случаев использования препаратов, обладающих ототоксическими свойствами. Данная побочная реакция чаще всего развивается у детей раннего возраста и пожилых людей, беременных женщин и лиц, имеющих заболевания почек. Причиной медикаментозного поражения внутреннего уха более чем у 60% от общего количества больных являются антибиотики из группы аминогликозидов. У 5-12% пациентов наблюдается необратимое снижение слуха, у 2-5% возникает глухота.
Причины
Медикаментозное поражение внутреннего уха происходит во время лечения других заболеваний. Основная причина – неправильно подобранные препараты или несоблюдение пациентами рекомендуемой дозировки и кратности приема. К факторам риска относятся ранний (до 2,5-3 лет) и пожилой (старше 60 лет) возраст, беременность, сопутствующие заболевания внутреннего уха (инфекционные, генетические и другие), острая или хроническая почечная недостаточность, предшествующее использование ототоксичных препаратов. Ототоксическими свойствами обладают более 500 медикаментов различных фармакологических групп. К наиболее распространенным из них относятся:
В меньшей степени поражение звуковоспринимающих структур провоцируют ингибиторы АПФ (эналаприл), местные анестетики (лидокаин), антидепрессанты (амитриптилин), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин), антиаритмические (хинидин), противомалярийные средства (хлорохин, хинин).
Патогенез
Аминогликозидные антибиотики могут вызывать повреждения спирального органа и/или вестибулярных структур лабиринта. Также данные средства приводят к деструкции ампулярных и отолитовых рецепторных клеток. Эти изменения связаны со способностью аминогликозидов ухудшать отток венозной крови из улитки, повреждать спиральную связку и сосудистую полоску. Препараты платины аккумулируются в структурах улитки, провоцируя деструкцию клеток Дейтерса, после чего в процесс вовлекаются наружные и внутренние волосковые клетки. Прием высоких доз противоопухолевых медикаментов становится причиной разрушения сосудистой полоски.
НПВС (в частности – салицилаты) угнетают электрическую активность улитки путем снижения скорости проведения нервного импульса через мембраны волосков. Петлевые диуретики изменяют плотность контакта маргинальных клеток между собой. Это приводит к повышению проходимости барьера между эндолимфой и перилимфой и развитию водно-электролитного дисбаланса. Дефицит Са ++ обуславливает снижение звукового восприятия Кортиевым органом. Параллельно происходит снижение активности волосковых клеток за счет дефицита аминокислот, ингибирования щелочной фосфатазы и окислительных реакций.
Классификация
Согласно шкале CTC-NCI, в зависимости от выраженности нарушения кохлеарных и вестибулярных функций различают пять степеней тяжести ятрогенной ототоксичности:
Симптомы ятрогенной ототоксичности
Основные клинические проявления зависят от характера поражения структур внутреннего уха, а динамика их развития – от дозы принимаемых препаратов. Первые признаки ятрогенной ототоксичности – двухстороннее симметричное снижение остроты слуха, которое у большинства больных развивается постепенно, незаметно. Изначально человек теряет возможность четко воспринимать речь, затем поэтапно ухудшается восприятие высоко-, средне- и низкочастотных звуков.
Одновременно может начать слышаться звон, свист, писк или высокотональный шум внутри уха, который изменяется при наклоне головы в разные стороны и со временем нарастает. Развивается повышенная чувствительность к окружающим звукам. У части пациентов возникает спонтанная боль в области уха, имеющая тупой перемежающийся характер.
Уже на ранних этапах наблюдаются кохлеовестибулярные нарушения, первым признаком которых является несистемное головокружение – ощущение укачивания, колебаний почвы под ногами или окружающих предметов – «чувство ходьбы по болоту». В редких случаях этот симптом имеет системный вращательный характер. Зачастую такие проявления сопровождаются тошнотой, реже – рвотой.
Позже возникает атаксия, которая характеризуется нарушением мелкой моторики, шаткостью ходьбы, неустойчивостью в положении стоя, невозможностью наклониться, постоянным ощущением падения. При острой интоксикации ототоксичными препаратами (обычно – аминогликозидами) в первые 1-2 дня может развиваться двухсторонний горизонтальный нистагм с малой или средней амплитудой колебательных движений.
Осложнения
Основное осложнение ятрогенной ототоксичности – устойчивая двухсторонняя нейросенсорная тугоухость различной степени тяжести вплоть до полной утраты слуха – глухоты. Основные причины ее развития – длительный прием препаратов после возникновения симптомов, сокрытие признаков нарушения слуха и/или равновесия от лечащего врача, передозировка или несоблюдение схемы приема медикаментов. В этих условиях происходят дегенеративные изменения рецепторных клеток Кортиевого органа, накапливается большое количество препарата в спиральном и вестибулярном ганглиях. Чаще всего причиной подобных необратимых изменений становятся антибактериальные препараты на основе стрептомицина.
Диагностика
Определение ятрогенной ототоксичности обычно не представляет трудностей. Основной диагностический критерий – взаимосвязь возникновения клинической симптоматики с приемом медикаментов. Полный список диагностических процедур включает в себя:
Лечение ятрогенной ототоксичности
Терапевтическая программа включает фармакотерапию и мероприятия по повышению статокинетической устойчивости, реже – слухопротезирование. Конкретная схема лечения зависит от группы ототоксичных препаратов, которые принимал пациент, и степени потери слуха. К самым распространенным терапевтическим мероприятиям относятся:
Прогноз и профилактика
При условии ранней диагностики прогноз благоприятный. Как правило, через 2-3 недели удается восстановить изначальный уровень слуха. Исключение составляет острая интоксикация аминогликозидами, вызывающая необратимые повреждения улитки. Профилактика ятрогенной ототоксичности подразумевает соблюдение кратности приема и доз назначенных препаратов в соответствии с рекомендациями лечащего специалиста, исключение самостоятельного бесконтрольного употребления фармакологических средств, регулярный контроль остроты слуха при помощи тональной аудиометрии и речевого исследования при длительном приеме ототоксичных средств.
Под ототоксичностью понимают способность медикаментозных средств и химических веществ вызывать функциональные нарушения и клеточную дегенерацию структур внутреннего уха, особенно рецепторных элементов и нейронов слуховой и вестибулярной порций VIII черепного нерва [1]. Термин ‘otic toxicity’ был предложен спустя два года после начала применения в клинической практике стрептомицина – первого из группы антибиотических веществ, образуемых лучистым грибом Streptomyces globisporus [2]. При избирательном поражении органа слуха говорят о кохлеотоксичности, при жалобах пациента на расстройства равновесия – о вестибулотоксичности [3]. В таблице приведен далеко не полный перечень лекарственных препаратов, одним из побочных эффектов которых является головокружение и/или неустойчивость. Представители указанных классов могут обладать потенциально вестибулотоксическим действием.
Большинство из них способны (при длительном применении и в высоких дозах) нарушать функционирование, в первую очередь, центрального отдела вестибулярной системы [4, 5]. Неоспоримым можно считать развитие ототоксического эффекта по отношению к рецепторам улитки и/или вестибулярного аппарата только у медикаментов, токсическое действие которых подтверждено в ходе экспериментов на лабораторных животных либо результатами патогистологических исследований [6] – это антибиотики (группа стрептомицина, аминогликозиды), «петлевые» диуретики, цитостатики, салицилаты, производные хинина. Рассмотрим два способа введения антибиотиков – парентеральный и транстимпанальный. При парентеральном способе введения антибиотики достигают рецепторных элементов внутреннего уха, свободно проникая через гематоэнцефалический барьер. Как показывают наблюдения из общехирургической практики, местное применение неомицина при лечении ожогов и промывании ран сопровождалось развитием сенсоневральной тугоухости, которая в ряде случаев продолжала усугубляться и после отмены препарата.
Ототоксичность неомицина, в отличие от других препаратов, иногда проявляется даже при пероральном применении или введении в полость абсцессов [7]. Транстимпанальный путь предполагает попадание лекарственного препарата в барабанную полость. Это происходит через вторичную барабанную мембрану, прикрывающую окно улитки, или через преформированную вследствие какого-либо патологического процесса (холестеатома, травма) перилимфатическую фистулу. Таков механизм ототоксического эффекта при назначении местных средств (ушных капель, кремов, мазей), содержащих аминогликозидные антибиотики. Это возможно при лечении перфоративных средних отитов – как острых, так и хронических [8]. Опасность проникновения ототоксического агента в отделы внутреннего уха возрастает при неоправданно широком назначении антибиотика пациентам, перенесшим радикальную операцию на среднем ухе по поводу отосклероза (фенестрация лабиринта) или хронического гнойного среднего отита, особенно осложненного ограниченным лабиринтитом (общеполостная операция с пластикой фистулы лабиринта).
Независимо от способа проникновения лекарств во внутреннее ухо доказано наличие нескольких патологических механизмов ототоксикоза [4]. Главным при этом является дегенерация волосковых клеток в области крист ампул полукружных каналов, макул мешочков преддверия неслуховой части ушного лабиринта и кортиева органа. Важную роль в возникновении слуховых расстройств играет атрофия сосудистой полоски улитки. Доказано, что неомицин также снижает продукцию ацетилхолина во внутреннем ухе [7]. Ототоксичность аминогликозидов возрастает при длительном применении и повышении их концентрации в сыворотке крови. Поскольку эти антибиотики выводятся с мочой, из-за нарушения функции почек повышается уровень аминогликозида в сыворотке крови. С одной стороны, это приводит к риску появления вестибулотоксического (неомицин или канамицин) или кохлеотоксического (гентамицин либо амикацин) эффекта, с другой – возрастает вероятность нефротоксического эффекта аминогликозидов. В последнее время врачи достаточно часто назначают гентамицин. В связи с этим имеет смысл остановиться детальнее на особенностях ототоксического эффекта гентамицина.
При применении этого препарата у пациентов с предшествующим нарушением слуха, например, наиболее вероятным становится не усугубление тугоухости, а развитие вестибулярных расстройств. Подобные наблюдения были отмечены при обследовании 45 пациентов, получавших этот аминогликозидный антибиотик [9]. При лечении аминогликозидами в 77% случаев от общего числа наблюдений (104 пациента в возрасте от 1,5 до 75 лет со слуховыми расстройствами, связанными с применением антибиотиков) преобладает «отсроченная» тугоухость [7]. При этом шум в ушах и двустороннее снижение слуха развиваются спустя какое-то время после окончания антибиотикотерапии (дни, недели и даже месяцы). По результатам аудиовестибулометрического обследования [10] показано, что даже через год после отмены гентамицина выявлены признаки стабильно сохраняющейся вестибулярной дисфункции. Все обследованные пациенты (n = 33) жаловались на нарушения равновесия: 32 человека испытывали осциллопсию, 23 пациентов беспокоил шум в ушах.
Эти проявления ототоксичности развились через 1–3 недели после начала антибиотикотерапии, независимо от дозировок гентамицина. Применение в клинической практике гентамицина способно приводить к развитию необратимых проявлений вестибулотоксикоза. Так, в работе J.E. Saunders (2005) описаны четыре случая, в которых у пациентов на фоне внутривенной терапии гентамицином развились резко выраженные явления неустойчивости. При этом нарушений слуха и головокружений не было. Для гентамициновой вестибулотоксичности характерно двустороннее симметричное снижение функционирования вестибулярных аппаратов. Это было подтверждено при электронистагмографии у всех 4 пациентов, получавших внутривенные инъекции этого аминогликозидного антибиотика [11]. B.S. Genden и соавт. (1993) показали, что у 10 пациентов, прошедших четыре последовательных курса гентамицина по поводу хронической почечной недостаточности, осложненной повторными эпизодами перитонита, были отмечены явления вестибулотоксичности.
Во время третьего и четвертого курсов интраперитонеального введения этого аминогликозидного антибиотика пациенты испытывали нарушение динамического равновесия и осциллопсию. Отсутствие подобных жалоб в ходе первого и второго курсов лечения с применением гентамицина свидетельствует о кумуляции препарата во внутреннем ухе и объясняет его отсроченный токсический эффект в отношении вестибулярных аппаратов [12]. Результатом токсического влияния на сенсорно-эпителиальные элементы неслуховой части ушного лабиринта (или обоих лабиринтов) являются жалобы на нарушение статического и динамического равновесия. Поскольку при парентеральном применении аминогликозидных антибиотиков наступает симметричное угнетение функции обоих вестибулярных аппаратов, вращательное головокружение и сопровождающий его монолатеральный горизонтальный спонтанный нистагм считаются редким проявлением ототоксикоза [13].
Напротив, характерными следует считать жалобы пациента на ощущения неуверенности в положении стоя и шаткости при ходьбе. Тем, кто перенес интоксикацию аминогликозидами, трудно сохранять равновесие и выполнять координированные движения после длительного состояния покоя, например, при вставании с постели. У таких пациентов нарушения пространственной ориентации усиливаются при ограничении зрительной поддержки, в частности при плохом зрении или в условиях пониженной освещенности [14]. Еще один характерный признак нарушения вестибулярной функции при ототоксикозе – осциллопсия. Это неприятное ощущение пациенты определяют как чувство маятникообразного раскачивания окружающей обстановки (обычно в вертикальной плоскости), похожее на то, что испытывает здоровый индивидуум при езде по неровной (бугристой) местности. Однако при ототоксикозе это беспокоит пациентов во время обычной ходьбы по ровной поверхности, особенно при разглядывании перемещающихся многочисленных объектов (например, в зале ожидания терминала аэропорта).
Возникновение осциллопсии можно объяснить несоответствием ответов от пораженных рецепторов неслуховой части ушного лабиринта и изменяющейся позиции глаз и, следовательно, невозможностью стабилизировать изображение на сетчатке при движениях головой во время ходьбы [3, 15]. Перечислим аминогликозидные антибиотики, входящие в состав средств, успешно применяемых при лечении пациентов с наружными отитами. Неомицин содержится в ушных каплях Полидекса, Анауран, Дексона и мазях/кремах Банеоцин, Синалар Н, Пимафукорт. Гентамицин входит в состав глазных и ушных капель Гаразон и кремов/мазей Тридерм, Белогент. Тобрамицин содержится в каплях Софрадекс. Учитывая возможное ототоксическое влияние аминогликозидных антибиотиков, напомним, что такие лекарственные формы (ушные капли, мази, кремы) не должны применяться при перфорациях барабанной перепонки, а также для лечения пациентов, перенесших радикальную операцию на среднем ухе.
Приведем пример интоксикации вестибулярных рецепторов левого уха после двухнедельного использования ушных капель, содержащих тобрамицин (препарат Софрадекс) и гентамицин (препарат Гаразон). Пациентку обследовали через 3,5 месяца от начала почти постоянных ощущений неустойчивости при ходьбе и головокружений. Эти нарушения равновесия стали беспокоить пациентку после применения указанных капель по поводу возобновления выделений из левого уха. Очередное обострение хронического воспалительного процесса в среднем ухе и последующая некорректная местная терапия, предпринятая пациенткой без согласования с врачом, не привели к заметному снижению слуха. Результат теста на наличие горизонтального спонтанного нистагма приведен на рисунке 1. При компьютерной электронистагмографии выявлен регулярный спонтанный нистагм «угнетения» функционирования вестибулярного аппарата соответствующего ушного лабиринта. Это связано, по-видимому, с вестибулотоксическим эффектом аминогликозидных антибиотиков, содержащихся в ушных каплях.
Несомненно, более опасным может стать токсическое влияние аминогликозидов при их парентеральном введении. Перечислим основные антибиотики данной группы, применяемые в терапевтической, хирургической, урологической и гинекологической практике. Это неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин. Приведем пример ототоксического действия канамицина, примененного в виде внутримышечных инъекций у молодого пациента после аппендэктомии. Пациент, который жаловался на двустороннее сильно выраженное стабильное снижение слуха на оба уха, а также нарушения равновесия при ходьбе и быстрых движениях головы, обследован в отдаленном периоде после успешно выполненной полостной операции. При компьютерной электронистагмографии зарегистрирован регулярный правонаправленный спонтанный нистагм. С помощью специальных оригинальных компьютерных программ [16] дана количественная оценка нистагменной реакции (на рисунке 2 оранжевыми квадратиками обозначены начало и конец каждого медленного и быстрого компонентов нистагма).
Поскольку эта нистагменная реакция отмечена при устранении зрительной фиксации (взор прямо со светонепроницаемой маской), имеет место периферическая вестибулярная дисфункция, связанная с дегенеративными процессами вестибулярных аппаратов. В обоих приведенных наблюдениях верифицировать жалобы пациентов на расстройства равновесия и выявить объективные признаки вестибулярной дисфункции удалось только благодаря методике компьютерной электронистагмографии. В случае развития ототоксикоза, связанного с применением аминогликозидных антибиотиков, следует соблюдать определенные принципы терапии. Во-первых, необходимо срочно отменить прием медикамента, то есть устранить причину заболевания. Во-вторых, можно назначить комплекс лекарственных средств, обладающих нейропротективным и сосудорасширяющим эффектом, что позволит ослабить или ликвидировать возникшие кохлеовестибулярные расстройства.
Чтобы улучшить сосудистую микроциркуляцию во внутреннем ухе, применяют один из вазодилататоров (ксантинола никотинат, пентоксифиллин, винпоцетин или бетагистина дигидрохлорид). Для усиления нейропротективного эффекта во внутреннем ухе желательно назначить один из следующих медикаментов: экстракт Ginkgo biloba (EGb 761), пирацетам, циннаризин, флунаризин или комбинированный препарат «пирацетам + циннаризин» (Фезам). Улучшение проведения импульсов в межнейрональных синапсах имеет большое значение в лечении пациентов, страдающих ототоксикозом, связанным с применением антибиотиков. С этой целью рекомендуется назначать комбинацию антихолинэстеразных препаратов (неостигмина метилсульфат или амбенония хлорид) и нейротропных комплексов (Мильгамма → Мильгамма композитум).
При остро развившемся ототоксикозе, связанном с применением антибиотиков, необходимо парентеральное введение указанных лекарственных средств [17]. В данном случае предпочтение следует отдать комбинации пентоксифиллина, флунаризина и Мильгаммы. Применив изложенную тактику медикаментозной терапии антибиотикового ототоксикоза, можно добиться улучшения функционирования пострадавшего нейроэпителия ушного лабиринта. Если назначение аминогликозидных антибиотиков жизненно необходимо, параллельно с ними следует проводить курс лечения нейротропными витаминами для предупреждения возможного ототоксического эффекта антибиотикотерапии. Остановимся подробнее на химическом составе, механизмах действия и клиническом аспекте применения Мильгаммы и Мильгаммы композитум (препаратов немецкой фармацевтической компании Wörwag Pharma).
В 1 ампуле (2 мл) Мильгаммы содержится 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина и 1000 мкг цианокобаламина. Поскольку Мильгамма вводится внутримышечно, в раствор добавлено 20 мг лидокаина. Комплекс нейротропных витаминов входит в состав Мильгаммы композитум – препарата, который назначают энтерально: в 1 драже содержится 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Нейрометаболизм сенсорно-эпителиальных элементов внутреннего уха, поврежденных в результате ототоксикоза, связанного с применением антибиотиков, улучшается на фоне применения комплекса нейротропных витаминов благодаря их многофакторному действию. Тиамин/бенфотиамин (витамин B1) усиливает действие эндогенного ацетилхолина. Пиридоксин (витамин B6) нормализует обмен гистамина. Цианокобаламин (витамин B12) участвует в синтезе миелиновой оболочки нервов.
