К числу наиболее важных показателей, которые характеризуют качество оказания медицинской помощи, относятся летальность и выживаемость, краткая сведения о расчете и интерпретации которых проведены в данной статье.
Летальность отражает долю умерших больных. Существует два способа расчета летальности. Первый способ – определение процента умерших от общего числа пролеченных пациентов. Процент умерших легко рассчитать, однако это приводит к занижению реальных показателей летальности у больных с малыми сроками наблюдения и высокой смертностью, к которым относятся и больные на ЗПТ. Другим способом выражения летальности является определение количества умерших больных в пересчете на суммарный срок их наблюдения. В этом случае он выражается в количестве умерших больных на 100 или 1000 пациенто-лет наблюдения, и этот показатель наиболее точно отражает реальную картину летальности у больных на ЗПТ.
Различия в расчете летальности этими способами демонстрирует следующий пример (рис. 1). На рис. 1а отражена длительность наблюдения 10 больных, лечившихся программным гемодиализом в 2003 г. Из них в течение года умерли 3 человека, и, таким образом, летальность составила 30,0% (100*3/10=30%). Однако необходимо учитывать, что часть пациентов на диализе находились под наблюдением в течение неполного года. Так, пациент 1 начал лечение начале лечение ГД 2/2/2003 и находится на ГД по сегодняшний день; т.о. срок его наблюдения в 2003 г. составил 11,1 мес (332 дня). Пациент 2 начал лечение ГД в 1998 г. и продолжает его до сих пор, т.о. в 2003 г. он наблюдался в течение 12 мес. Пациент 3 начал лечение ГД в 16/3/2003 и умер в 25/11/2003; т.о. срок его наблюдения в 2003 г. составил 8,5 мес (254 дня). Пациент 4 начал лечение ГД в 1999 г., а 30/4/2003 ему была выполнена трансплантация почки; т.о. срок его наблюдения в 2003 г. составил 4 мес (119 дней), и т.д. Суммарный срок наблюдения больных, данные о которых отражены на рис. 1а, составил 2641 день, или 7,2 года. При этом было зарегистрировано 3 смерти, т.о. в пересчете на 100 пациенто-лет летальность составила 41,7/100 пациенто-лет (100*3/7,2=41,7).
Обратимся теперь к рис. 1б, на котором отражена длительность наблюдения еще 10 больных, восемь из которых имеют такую же историю лечения, а двое (выделенные жирным шрифтом на рис. 1б) – более короткие сроки наблюдения. Суммарный срок наблюдения в данном случае составит 6,4 года, а число умерших (3 пациента) останется таким же. Тогда летальность в процентах останется прежней – 30,0%, а летальность в пересчете на 100 пациенто-лет весьма существенно изменится и составит 46,9/100 пациенто-лет (100*3/6,4=46,9).
Рис. 1. Летальность больных на программном гемодиализе в двух группах (пояснения см. в тексте)
Применительно к Российскому регистру ЗПТ различия между этими способами расчета летальности не менее существенны. В группу Российского регистра были представлены индивидуальные данные по 5755 больным, находившимся в течение 2003 года на программном гемодиализе. Суммарный срок их наблюдения в 2003 г. составил 4822,7 года. За время нахождения этих больных на программном гемодиализе умерли 468 пациента. Соответственно, летальность в процентах составила 8,1% (100*468/5755=8,1%), тогда как летальность в пересчете на 100 пациенто-лет составила 9,7/100 пациенто-лет.
Необходимо еще раз подчеркнуть, что показатель летальности в пересчете на 100 пациенто-лет, несмотря на несколько более сложную методику расчета, адекватно отражает реальную картину летальности больных на ЗПТ. Поэтому в данном отчете все показатели летальности приведены именно в пересчете на 100 пациенто-лет.
Выживаемость, в отличие от летальности, учитывает не только умерших больных, но и историю лечения всех пациентов. Выживаемость – это оценка вероятности того, что больной останется живым к конкретному моменту после начала лечения. При анализе выживаемости больные разделяются на две категории: первая – больные с летальным исходом; и вторая – у которых летальный исход не наступил (эти пациенты называются цензурированными) и либо пациенты продолжали лечение на момент окончания наблюдения, либо им была выполнена трансплантация почки, либо они выбыли из-под наблюдения.
Рис. 2. Кривая выживаемости Каплана-Майера (подробнее см. в тексте)
Следует сказать, что и летальность, и выживаемость являются вероятностными показателями. Т.е. приводимое для группы больных 19-44 лет значение однолетней выживаемости 87,0 является наиболее вероятным, тогда как истинное значение однолетней выживаемости с вероятностью 95% могло составить от 85,4 до 88,6%. Этот показатель назыавется 95% доверительным интервалом (95% ДИ), размах которого в значительной мере зависит от количества больных, включенных в анализ. Границы 95% ДИ позволяют судить о статистической значимости различий между отдельными группами больных. Так, если 95% ДИ для двух групп больных не пересекаются (например, 95% ДИ 85,2-88,4 для однолетней выживаемости больных с хроническим гломерулонефритом и 89,3-94,7 – при поликистозе почек), то различия являются статистически значимыми при р
* Приводится с изменениями, впервые опубликовано как приложение к отчету о состоянии ЗПТ (Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2003 г. Нефрология и диализ 2005; 7: 204-275)
James E. Dalen, MD American Journal of Medicine 2006;119:198-202
В 1950 году врач Лоуренс Крейвен (Глендейл, Калифорния) впервые обнаружил, что аспирин способен предотвращать инфаркт миокарда (ИМ); в 1956 году он же доказал аналогичное относительно инсульта. Сегодня, более 50 лет спустя, и после сотен клинических исследований точно установлено, что доктор Крейвен был прав; данный препарат действительно предотвращает ИМ и инсульт, вместе с тем его точная доза остается неизвестной. Дозы, назначавшиеся в клинических исследованиях, колебались от 50 до 1200 мг/сут. Крейвен рекомендовал 325 мг/сут., хотя, по его мнению, может быть достаточно и 325 мг 5 раз в неделю.
Доза аспирина должна быть достаточной для профилактики как ИМ, так и инсульта, поскольку оба заболевания имеют тождественные факторы риска и часто сосуществуют. В идеале она должна быть эффективной как для первичной, так и для вторичной профилактики как у женщин, так и у мужчин.
Поиск минимальной эффективной дозы
Поскольку аспирин имеет много побочных эффектов, преимущественно геморрагических, в частности желудочно-кишечных (ЖК) кровотечений, было проведено много клинических исследований для определения минимальной эффективной дозы данного препарата с целью профилактики ИМ и инсульта.
Исследовательская группа Antithrombotic Trialists провела обзор 287 исследований, в которых участвовало 135 000 пациентов и проводилось сравнение антитромбоцитарной терапии с контролем. Они пришли к выводу, что доза аспирина в диапазоне 75–325 мг является достаточно эффективной и, следовательно, дозы, превышающие 325 мг/сут., не рекомендуются. Также они заметили, что диапазон доз препарата 75–150 мг/сут. по эффективности близок к 325 мг, вместе с тем эффективность доз ниже 75 мг была не столь очевидной.
Сейчас широко признано, что оптимальными дозами являются дозы до 325 мг, вместе с тем неизвестно, какие именно: 80, 160 или 325 мг/сут. Благодаря низкой стоимости препарата при отсутствии побочных эффектов адекватная эффективная доза составила бы 325 мг/сут. Однако с целью минимизации токсических влияний на ЖКТ и риска кровотечений адекватной дозой аспирина будет минимальная эффективная (для предотвращения ИМ и инсульта) доза.
Исследование первичной профилактики
В пяти больших рандомизированных клинических исследованиях аспирин сравнивался с плацебо или контролем в первичной профилактике ИМ и инсульта (таблица 1).
Таблица 1. Исследование первичной профилактики: предотвращение ИМ и инсульта
Исследование
Количество первоисточников
Суточная доза аспирина
ИМ
Р
Инсульт
Р
+ 160 мг/сут. = эквивалентно 325 мг каждый второй день. ++ Данные по инсультам у мужчин и женщин суммировались.
В них использовались дозы аспирина от 50 мг/сут. (100 мг каждый второй день) до 500 мг/сут. Продолжительность лечения составляла от 3,6 до 10 лет. Все пациенты, включенные в упомянутые исследования, были старше 40 лет, хотя средний возраст по группам несколько колебался. В два исследования включались только мужчины, в одно — только женщины, в двух остальных популяция была смешанной; в некоторых из них отбирались лица с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или с гипертензией.
Принимая во внимание гетерогенность вышеупомянутых исследований, риск ИМ и инсульта среди их участников существенно отличался, поэтому не удивительно, что результаты были полностью различны.
В исследовании Peto et al. было рандомизировано 5139 здоровых британских врачей-мужчин (средний возраст 60 лет) на прием 500 мг аспирина в день или плацебо. После 6-летнего периода наблюдения не отмечалось достоверной разности в частоте ИМ и инсульта между определенными группами. Следует заметить, что многие медработники прекратили прием препарата во время исследования по причине ЖК симптомов. Вместе с тем на 3 году наблюдения 70% включенных лиц из группы аспирина продолжали его принимать.
В исследовании PHS (Исследование здоровья врачей) рандомизации подверглись 22 071 американские врачи-мужчины старше 40 лет на прием плацебо или 325 мг аспирина через день. После среднего периода наблюдения продолжительностью 60,2 месяца было обнаружено 44% снижение частоты ИМ среди лиц старше 50 лет. Зарегистрировано также недостоверное повышение частоты инсультов.
В исследовании РРР (Проект первичной профилактики) изучался эффект 100 мг аспирина у 4495 лиц (из них 2583 женщины) старше 50 лет с наличием одного и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. После среднего периода наблюдения 3,6 года имело место достоверное снижение показателей смертности по сердечно-сосудистым причинам и общей частоты сердечно-сосудистых катастроф среди субъектов женского и мужского пола. Вместе с тем возрастание частоты ИМ и снижение — инсульта, были статистически недостоверны.
В исследовании НОТ (Исследование оптимальной терапии гипертензии) 18 790 больных (из них 8831 женщин) старше 50 лет с гипертензией были рандомизированы на прием 75 мг аспирина или плацебо. После среднего периода наблюдения продолжительностью 3,8 года обнаружилось недостоверное снижение частоты инсультов среди принимающих аспирин. Частота ИМ достоверно снижалась на 42% у мужчин, тогда как у женщин прослеживалось недостоверное снижение данного показателя на 19%.
В исследовании WHS (Исследование здоровья женщин) 39 876 здоровых женщин старше 45 лет были рандомизированы на прием очень низких доз аспирина (100 мг каждый второй день) или плацебо. После 10 лет наблюдения имело место достоверное 17% снижение частоты инсультов среди принимающих препарат, вместе с тем изменения в частоте инсульта у женщин старше 65 лет не были статистически значимы. Частота ИМ не уменьшалась в общей популяции отобранных больных, при этом прослеживалось достоверное 34% снижение частоты данного состояния у женщин старше 65 лет.
Минимальная доза для первичной профилактики ИМ
Как показано в таблице 1, минимальная доза для профилактики ИМ у женщин (50 мг/сут. или 100 мг через день) применялась в исследовании WHS, но данный эффект ограничивался женщинами старше 65 лет. В общей группе женщин старше 45 лет отмечалось недостоверное 2% возрастание частоты ИМ. Полученные данные не совпадали с результатами других исследований. В исследовании НОТ суточная доза в 75 мг у женщин старше 50 лет с гипертензией обеспечивала недостоверное снижение частоты ИМ на 19%. В Проекте первичной профилактики прием препарата в дозе 100 мг/день обеспечивал недостоверное снижение частоты ИМ на 31% у мужчин и женщин старше 50 лет как минимум с одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Общие результаты вышеупомянутых исследований свидетельствуют, что минимальной эффективной дозой аспирина для профилактики ИМ у женщин старше 50 лет является доза 100 мг/сут.
У мужчин минимальная эффективная доза для профилактики ИМ оценивалась в исследовании НОТ. По результатам последнего у лиц мужского пола старше 50 лет с гипертензией наблюдалось достоверное 42% снижение частоты ИМ на фоне приема препарата в дозе 75 мг в сутки. Однако в другом исследовании (РРР) прием 100 мг аспирина сопровождался статистически недостоверным снижением частоты ИМ на 31%. В исследовании здоровья американских врачей 325 мг аспирина через день привели к достоверному 44% снижению частоты ИМ среди мужчин старше 50 лет. Принимая во внимание представленные данные, минимальной эффективной дозой для первичной профилактики ИМ у мужчин старше 50 лет является доза 160 мг/сут.
Минимальная доза для первичной профилактики инсульта
Как показано в таблице 1, минимальная эффективная доза аспирина для первичной профилактики инсульта (50 мг/сут.) применялась в исследовании WHS. Она обеспечила достоверное снижение риска данного осложнения на 17%, вместе с тем у женщин старше 65 лет данный показатель достиг 22%, что не являлось статистически значимым. Как и в случае с ИМ, полученные результаты не совпадают с выводами других исследований первичной профилактики. В исследовании НОТ 75 мг препарата в день как у мужчин, так и у женщин привели к статистически незначимому снижению риска инсульта на 1%. В исследовании РРР 100 мг/день привели к недостоверному 33% снижению риска инсульта. Это указывает на то, что адекватная доза аспирина для первичной профилактики инсульта у женщин старше 50 лет превышает 100 мг/сут.
У мужчин дозы препарата 75 мг/сут., 100 мг/сут., 160 мг/сут. (325 мг через день) и 500 мг/сут. либо повышали, либо недостоверно снижали частоту инсульта. Соответствующую дозу препарата для первичной профилактики инсульта у мужчин еще предстоит определить.
В трех рандомизированных исследованиях сравнивался аспирин в дозах 50 мг/сут., 75 мг/сут. и 325 мг/сут. с плацебо в профилактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). В каждом из них частота данного осложнения снижалась, но статистическая достоверность имела место лишь в одном — SPAF I (Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий). Доза 325 мг/сут. обеспечивала достоверное 42% снижение уровня инсульта по сравнению с плацебо. Стоит отметить, что сравнение 150–160 мг/аспирина с плацебо на фоне ФП не проводилось.
Полученные данные указывают, что минимальная эффективная доза препарата для профилактики инсульта у больных с ФП составляет 325 мг/сут.
Вторичная профилактика ИМ
В исследование SAPAT (Шведское исследование аспирина при стенокардии) было рандомизировано 2035 больных (из них 977 женщин) со стабильной стенокардией на прием 75 мг аспирина в сутки в противовес плацебо. Ни у одного из больных не было ИМ в анамнезе, все пациенты принимали соталол. После среднего наблюдения продолжительностью 50 месяцев частота ИМ и внезапной смерти была на 34% достоверно ниже в группе аспирина по сравнению с принимающими соталол плюс плацебо. Кроме того, наблюдалось статистически незначимое 25% снижение частоты инсульта у принимающих исследуемый препарат.
В исследовании ветеранов (VA) у 1266 мужчин с нестабильной стенокардией при приеме 325 мг аспирина раз в день достоверно снижался риск ИМ или внезапной смерти на 51%. В исследовании RISC (Взаимосвязь между чувствительностью к инсулину и риском сердечно-сосудистых заболеваний) у 796 мужчин с нестабильной стенокардией имело место достоверное 31% снижение частоты ИМ или внезапной смерти после приема суточной дозы аспирина 75 мг на протяжении 30 дней.
В исследовании ISIS-2 (Второе международное исследование выживаемости после инфаркта миокарда) 17187 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) были рандомизированы на прием препарата в дозе 165 мг/сут. на протяжении 1 месяца в противовес плацебо. Частота рецидива ИМ достоверно уменьшилась на 45%, а смертность по сосудистым причинам — достоверно на 23%.
Данные исследования указывают, что минимальная эффективная доза аспирина для профилактики ИМ или внезапной смерти у больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) или нестабильной стенокардией составляет 75 мг/сут. У больных с острым ИМ минимальная эффективная доза для профилактики рецидива ИМ или смерти составляет 160 мг/сут.
Вторичная профилактика инсульта
В исследование ESPS (Европейское исследование профилактики инсульта) было рандомизировано 6602 больных с анамнезом инсульта или ТИА на следующие лечебные режимы: аспирин 50 мг/сут, дипиридамол 400 мг/сут, дипиридамол плюс аспирин или плацебо. После 2 лет терапии частота инсульта у принимающих аспирин достоверно снизилась на 18%.
В исследовании CAST (Китайское исследование острого инсульта) 21 106 пациентов с острым ишемическим инсультом были рандомизированы на прием аспирина в дозе 160 мг/сут. или плацебо. После 4 недель лечения частота рецидива инсульта или смерти в группе аспирина была достоверно ниже (на 10%) в противовес плацебо.
Оба исследования свидетельствуют, что аспирин в дозе 50 мг/сут. может существенно уменьшать риск повторного инсульта у перенесших его (или ТИА) ранее. У больных с острым ишемическим инсультом 160 мг/сут. аспирина обеспечивают достоверное снижение частоты рецидива инсульта или смерти.
Таблица 2 резюмирует информацию о минимальных эффективных дозах препарата, достоверно уменьшающих риск ИМ и инсульта в различных популяциях пациентов.
Приложение 3. «Методические рекомендации по подготовке разработчиками и производителями лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории РФ, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов» (утв. Росздравнадзором 04.06.2013)
Приложение 3. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ОБ УСТАНОВЛЕННОЙ СУТОЧНОЙ ДОЗЕ И ОСНОВАННОЙ НА НЕЙ МЕТОДИКЕ ПОДСЧЕТА ПОТРЕБЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ОБ УСТАНОВЛЕННОЙ СУТОЧНОЙ ДОЗЕ И ОСНОВАННОЙ НА НЕЙ МЕТОДИКЕ ПОДСЧЕТА ПОТРЕБЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Необходимо помнить, что DDD может быть определена только для наиболее широко используемых комбинированных лекарственных средств.
DDD препаратов, включенных в АТХ, приведены на сайте Сотрудничающего центра ВОЗ по методологии фармацевтической статистики (см. http://www.whocc.no/ddd/definition_and_general_considera/ и http://www.whocc.no/atc_ddd_index/)
Подсчет объемов потребления лекарственного препарата в пациенто-годах на основе установленной суточной дозы определяется по формуле
Дополнительно к количеству пациенто-лет в ПОБЛП можно привести примерные данные о количестве пациентов, которые могли получить стандартный курс лечения препаратом за отчетный период.
Этот показатель рассчитывается по формуле
Пример расчета объемов потребления
(указывается количество пациентов, у которых использовался препарат в ходе клинических исследований в течение отчетного периода как интервенционных, так и наблюдательных. Также могут быть указаны данные регистров препарата или заболевания (при наличии). Учитываются данные из завершенных двойных слепых и наблюдательных исследований. Данные о применении препарата в продолжающихся двойных слепых исследованиях указываются приблизительно (примерное количество человек, получающих исследуемое ЛС, в доле от общего числа включенных в исследование пациентов).
2. Данные о потреблении препарата на фармацевтическом рынке подсчитываются на основании установленной суточной дозы.
Препарат NN находится в обращении в двух лекарственных формах
— раствор для внутримышечного введения 50 мг/мл
Курс лечения по основному показанию препаратом составляет 7 дней (выбирается показание, по которому лекарственный препарат наиболее часто применяется в медицинской практике).
1 ампула содержит 2 мл раствора препарата NN. Ампулы реализуются по 10 ампул в упаковке.
За отчетный период производителем реализовано
— 3 млн упаковок таблеток NN по 10 таблеток в упаковке
— 1 млн упаковок таблеток NN по 10 таблеток в упаковке
— 500 000 упаковок ампул NN
Стандартный курс лечения препаратом по основному показанию составляет 10 дней.
Методика рассчета объема потребления препарата в пациенто-годах
1. Определяется общая масса действующего вещества во всех реализованных упаковках лекарственного препарата
— 3 000 0000 уп. * 10 (упаковок в пачке) * 0,1 (масса активного в-ва в граммах в 1 таб.) = 3 000 000 г действующего в-ва
Безопасность биологических препаратов у пациентов с псориазом и псориатическим артритом: анализ данных регистров пациентов
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Цель: изучение безопасности различных биологических препаратов, применяемых для лечения пациентов с псориазом и псориатическим артритом (ПА) в реальной клинической практике (по данным регистров пациентов). Материал и методы: проводился систематический поиск публикаций с использованием базы данных PubMed. Для анализа отобраны 17 оригинальных статей, содержащих данные по безопасности/выживаемости биологической терапии из 9 регистров пациентов с псориазом/ПА. Результаты: в регистре PSOLAR частота возникновения серьезных инфекционных осложнений составила 2,49 случая на 100 пациенто-лет для инфликсимаба, 1,97 – для адалимумаба, 1,47 – для этанерцепта, 0,83 – для устекинумаба. В регистре PsoBest частота инфекций на 100 пациенто-лет была следующей: для инфликсимаба – 1,3, для адалимумаба – 0,52, для этанерцепта – 1,0, для устекинумаба – 0,5. Отмечена следующая частота малигнизации: для инфликсимаба – 0 на 100 пациенто-лет, для адалимумаба – 0,5, для этанерцепта – 0,2, для устекинумаба – 0,7. Частота осложнений на 100 пациенто-лет, представленная в регистре Bio-Сapture, составила: инфекционные осложнения – 0,93 на фоне терапии этанерцептом, сердечно-сосудистые осложнения – 2,18 для этанерцепта, частота малигнизаций – 2,81 для группы этанерцепта и 1,8 для группы адалимумаба. По данным регистра BADBIR, количество инфекционных осложнений на 100 пациенто-лет составило 2,6 для инфликсимаба, 1,02 – для адалимумаба, 0,1 – для этанерцепта, 1,1 – для устекинумаба; сердечно-сосудистые осложнения на 100 пациенто-лет – 0,12 для адалимумаба; частота малигнизации – 0,16 для адалимумаба, 0,2 – для этанерцепта, 0,18 – для устекинумаба. В регистре Biobadaderm частота развития туберкулеза на 100 пациенто-лет составила 0,6 для инфликсимаба, 0,27 – для адалимумаба. По данным регистра Dermbio, наибольшая длительность терапии была характерна для инфликсимаба, в регистре BADBIR наибольшей выживаемостью среди впервые назначенных генно-инженерных биологически препаратов (ГИБП) обладал устекинумаб. Выводы: регистры пациентов обладают большими возможностями в изучении всех аспектов назначения биологической терапии, в т. ч. в выявлении рисков и осложнений терапии в реальной клинической практике. Вместе с тем разнородность данных не позволяет проводить прямые сравнения безопасности отдельных препаратов. Для оценки профиля безопасности отдельных ГИБП необходимо оценивать всю совокупность имеющихся данных.
Для цитирования: Лыткина К.А., Зянгиров Р.Р. Безопасность биологических препаратов у пациентов с псориазом и псориатическим артритом: анализ данных регистров пациентов. РМЖ. 2016;22:1511-1516.
Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, регистры пациентов, биологические препараты, безопасность, нежелательные явления.ns. Patient registries provide valuable information on the safety profile and other aspects of biological therapy in a real-world clinical settings. However, the comparability of the data from different registries is limited due to their heterogeneity. Comprehensive analysis of all available data should be performed to assess the safety profile of biologic preparations.
For citation: Lytkina K.A.1, Zyangirov R.R.2 Safety of biological preparations in psoriasis and psoriatic arthritis: data analysis from patient registries // RMJ. 2016. № 22. P. 1511–1516.
Освещена безопасность биологических препаратов у пациентов с псориазом и псориатическим артритом
Введение
Материал и методы
Результаты
Общая характеристика отобранных для анализа регистров пациентов представлена в таблице 1. Большинство регистров содержит данные о пациентах, проживающих в странах Европы. Исключение составляет PSOLAR – международный регистр, который начинался в США, а в настоящий момент объединяет 12 стран Американского континента и Европы. Кроме того, сетевой регистр Psonet аккумулирует данные из различных национальных регистров (в основном из стран Западной Европы, а также Австралии и Израиля). Часть регистров посвящена анализу побочных эффектов проводимой терапии, другая часть направлена на изучение выживаемости отдельных видов генно-инженерной терапии и связи выживаемости терапии с ее безопасностью [5].
В публикациях по 8 регистрам содержатся данные о побочных эффектах ГИБП с частотой их встречаемости на 100 пациенто-лет (или возможностью расчета этой величины), публикации по регистру PsoReg носят описательный характер. В таблице 2 суммированы данные по частоте серьезных НЯ из различных регистров.
Серьезные инфекции
Туберкулез
Малигнизация
Данные о частоте развития злокачественных опухолей у пациентов, получавших ГИБП, представлены на рисунке 2.
В регистре ProBest [8] общая доля малигнизации (исключая немеланомный рак кожи) составила 0,46 на 100 пациенто-лет в группе традиционной системной терапии и 0,49 на 100 пациенто-лет в группе ГИБП (р>0,05, разница статистически незначима). Статистически значимой разницы между различными препаратами (устекинумаб, этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб) в риске малигнизации (исключая немеланомный рак кожи), а также в риске возникновения немеланомного рака кожи или меланомы кожи, выявлено не было (табл. 2). По данным регистра Bio-Сapture [9], у 9 пациентов наблюдалось 11 случаев малигнизации. У 48-летнего пациента во время терапии этанерцептом трижды зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований, а именно плоскоклеточного рака кожи и карциномы пищевода. У другого пациента развились 2 случая базальноклеточного рака кожи и 1 случай плоскоклеточного рака кожи в течение 6 мес. после начала терапии этанерцептом. У 66-летней женщины, получавшей терапию этанерцептом, был диагностирован рак молочной железы. Рак толстой кишки с метастазированием был выявлен у 76–летнего пациента, получавшего этанерцепт. Частота развития опухолей на фоне терапии отдельными ГИБП составила: 2,81 случая на 100 пациенто-лет для этанерцепта и 1,8 случая на 100 пациенто-лет для адалимумаба. У пациентов, получавших устекинумаб и инфликсимаб, случаев малигнизации не выявлено (табл. 2). В регистре Dermbio описан 1 случай рака яичников у пациентки, получавшей адалимумаб (0,2 случая на 100 пациенто-лет) [12]. По данным регистра BADBIR, частота малигнизации на фоне терапии этанерцептом составила 0,2 на 100 пациенто-лет, на фоне терапии устекинумабом – 0,18 на 100 пациенто-лет, в группе адалимумаба – 0,16 на 100 пациенто-лет. Статистически значимых различий в частоте встречаемости малигнизации на фоне перечисленных препаратов не выявлено. В группе инфликсимаба случаев малигнизации не отмечено [13].
Сердечно-сосудистые осложнения
Выживаемость терапии ГИБП Длительность проводимой различными препаратами терапии проанализирована в регистрах Dermbio и BADBIR. В регистре Dermbio основными причинами прекращения терапии явились потеря эффекта (75%) и побочные эффекты (12%). Наилучшую выживаемость среди ингибиторов ФНО-альфа показал инфликсимаб – через 4 года его приема 70% пациентов остаются на данной терапии [12]. По данным регистра BADBIR, выживаемость биологической терапии первым ГИБП через 1 год составляла 77%, а к концу 3-го года терапии падала до 53%. Предикторами прекращения терапии ГИБП явились женский возраст, текущий статус курильщика, терапия этанерцептом или инфликсимабом. В противовес этому, наличие ПА или терапия устекинумабом явились предикторами длительности проводимой терапии. Прекращало терапию из-за развития побочных эффектов примерно одинаковое количество пациентов во всех 4-х группах ГИБП. Устекинумаб, назначенный в качестве первого ГИБП, продемонстрировал наибольшую выживаемость терапии у пациентов с псориазом [13].
