Что такое рефрактерная гэрб

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефрактерная к терапии ингибиторами протонной помпы. Клинические наблюдения

Рассмотрены подходы к лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) в случае неэффективности терапии ингибиторами протонной помпы, определены причины неэффективной терапии, дан алгоритм ведения пациентов с рефрактерной ГЭРБ. Приведен ряд

Approaches to treatment of patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) when the proton pump inhibitor therapy is not effective, were considered, causes of non-efficient therapy were defined, the algorithm of conducting the patients with refractory GERD was given. A number of clinical cases was presented.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) остается актуальной проблемой для здравоохранения в связи с высокой распространенностью заболевания, низким качеством жизни пациентов [1]. Учитывая, что в основе заболевания лежат нарушения двигательной функции нижнего пищеводного сфинктера и грудного отдела пищевода, приводящие к появлению и длительной экспозиции агрессивных субстанций из желудка и двенадцатиперстной кишки в пищеводе, лечение направлено на снижение объема и агрессивности свойств рефлюксата, в связи с чем на сегодняшний день ингибиторы протонной помпы (ИПП) остаются «золотым стандартом» терапии [2].

Однако, как показывает практика, большинству пациентов недостаточно 4-недельного курса терапии ИПП. Только 32% пациентов принимают ИПП однократно, остальные — два и более раз в день [3]. За период с 1997–2014 годы число пациентов, принимающих ИПП в двойной дозе, увеличилось на 50% [4]. При этом немалая доля больных ГЭРБ остается рефрактерной к лечению ИПП, свидетельствуя тем самым о необходимости учитывать другие (кроме воздействия кислоты желудочного сока) факторы патогенеза ГЭРБ.

Принято считать, что рефрактерной к терапии ГЭРБ является в случае не­удовлетворительного или не полного ответа на двойную дозу ИПП после 8 недель терапии [5, 6].

Основными причинами неэффективной терапии, как правило, являются: быстрый метаболизм ИПП (выраженность антисекреторного эффекта у быстрых метаболизаторов в 5 раз ниже, чем у медленных метаболизаторов) [7], низкий комплайнс (приверженность пациентов к лечению обратно коррелирует с частотой симптомов), психологическая коморбидность, наличие у пациента функциональной изжоги или гиперсенситивного пищевода, наличие слабокислого рефлюкса, дуоденоэзофагеального рефлюкса, «кислотного кармана», задержки опорожнения желудка [8–10].

Алгоритм ведения пациентов с рефрактерной ГЭРБ представлен на рис. 1.

Приводим несколько клинических наблюдений пациентов с рефрактерной ГЭРБ.

Клиническое наблюдение 1. Пациентка А., 32 лет, менеджер, при поступлении в клинику жаловалась на изжогу, горечь во рту, боли в эпигастрии, отрыжку. Жалобы беспокоили постоянно, не купировались приемом ИПП в стандартной дозе 2 раза в день. При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) через 8 недель лечения ИПП были обнаружены единичные эрозии дистального отдела пищевода (степень тяжести эзофагита — A). Для изучения влияния ИПП на кислотообразующую функцию желудка пациентке была проведена 24-часовая рН-метрия пищевода, результаты которой оказались в пределах нормы. Число гастроэзофагеальных рефлюксов продолжительностью > 5 мин — 0. Максимальный гастро­эзофагеальный рефлюкс (время) — 1 мин 22 сек. Обобщенный показатель DeMester составил 6,91 (норма

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Источник

Ведение пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Статья посвящена вопросам ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

Для цитирования. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Ведение пациентов с рефрактерной ГЭРБ // РМЖ. 2015. № 28. С. 1684–1688.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) вышла на одно из первых мест по распространенности среди хронических заболеваний за последнее десятилетие. Симптомы рефлюкс-эзофагита можно выявить более чем у 25,9% лиц, проживающих в европейских странах, и 27,8% – в Северной Америке [1]. Помимо этого, с 1995 г. стало активно возрастать число больных ГЭРБ в странах Восточной Азии, которое составило в 2014 г. 7,8% [1].
Согласно определению Российской гастроэнтерологической ассоциации [2], ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем – цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта).
Основной проблемой, с которой сталкиваются клиницисты при ведении пациентов с ГЭРБ, является сохранение клинических симптомов, несмотря на проводимую антисекреторную терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП). По данным последних публикаций, число больных, не ответивших частично или полностью на стандартную дозу ИПП 1 р./сут в течение 4–8 нед. (пациенты с рефрактерной формой заболевания), достигает 40–50% [3, 4].
В связи с такой высокой распространенностью рефрактерной формы ГЭРБ практикующие врачи нуждаются в клиническом алгоритме, позволяющем на каждом этапе определить необходимые исследования и назначить лечение согласно их результатам.

Пояснения к алгоритму ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

Клинические симптомы ГЭРБ
Согласно Монреальскому определению, различные проявления ГЭРБ разделяют на пищеводные синдромы: симптоматические (типичный рефлюксный синдром, синдром болей в грудной клетке, связанный с рефлюксом) и синдромы с повреждением пищевода (рефлюкс-эзофагит, рефлюксные стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода) и внепищеводные синдромы. Вторые разделяют на синдромы с доказанной ассоциацией (синдромы рефлюксного кашля, рефлюксного ларингита, рефлюксной астмы, рефлюксных эрозий зубов) и имеющие вероятную ассоциацию (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующее воспаление среднего уха) [5].
Типичный рефлюксный синдром включает в себя такие симптомы, как изжога, отрыжка, срыгивание, дисфагия (нарушение прохождения пищи по пищеводу, которое пациенты ощущают как затруднение при глотании, локализованное ретростернально или у мечевидного отростка), одинофагия (боль при прохождении пищи по пищеводу во время ее проглатывания). При этом самым частым клиническим симптомом ГЭРБ является изжога. Она встречается более чем у 80% больных и усиливается при погрешностях в диете, приеме алкоголя, газированных напитков, при физическом напряжении, наклонах туловища и в горизонтальном положении [2, 6].
Отрыжка как один из ведущих симптомов ГЭРБ встречается часто и обнаруживается у 52% больных. Она, как правило, усиливается после еды и употребления газированных напитков. Срыгивание пищи, наблюдаемое у некоторых больных ГЭРБ, усиливается при физическом напряжении и в положении, способствующем регургитации. Дисфагия и одинофагия наблюдаются у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. При этом необходимо помнить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги могут свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2].
У пациентов с ГЭРБ часто встречается боль в грудной клетке, возникающая вследствие гипермоторной дискинезии пищевода (вторичный эзофагоспазм), причиной которой может быть дефект системы ингибирующего трансмиттера – оксида азота. Но при этом провоцирующим фактором для возникновения эзофагоспазма и, соответственно, боли всегда оказывается продолжительный желудочно-пищеводный рефлюкс [2].
Необходимо помнить, что внепищеводные симптомы заболевания, в первую очередь бронхолегочные, могут выступать единственным клиническим признаком ГЭРБ. К ним относятся кашель, осиплость голоса, першение в горле, одышка.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)
Эндоскопическое исследование является одним из основных методов диагностики ГЭРБ, т. к. позволяет определить уровень расположения Z-линии и состояние слизистой оболочки пищевода и кардиоэзофагеального перехода, провести уточняющие методики (хромоскопия, ZOOM-эндоскопия, режим NBI) [2].
В настоящее время активно обсуждается концепция назначения ИПП пациентам с клиническими симптомами ГЭРБ без проведения ЭГДС. Однако этот вопрос не решен окончательно, и, согласно инструкциям по применению ИПП, симптоматическое улучшение при терапии ИПП может иметь место и при других заболеваниях, в т. ч. злокачественных новообразованиях желудка, поэтому необходимо исключить такие состояния. В связи с этим ЭГДС должна быть проведена всем пациентам, имеющим симптомы ГЭРБ.
Для определения изменений слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите было предложено большое число классификаций, но наиболее распространенными являются: классификация М. Savary, G. Miller (1978) и классификация, которая впервые была представлена на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. (Armstrong D. et al., 1996), разработанная международной рабочей группой экспертов.
Согласно классификации Savary – Miller, различают 4 стадии рефлюкс-эзофагита:
1 стадия – диффузная или очаговая гиперемия слизистой дистального отдела пищевода, отдельные несливающиеся эрозии с желтоватым основанием и красными краями, линейные афтозные эрозии, распространяющиеся вверх от кардии или пищеводного отверстия диафрагмы.
2 стадия – сливающиеся, но не захватывающие всю поверхность слизистой эрозии.
3 стадия – воспалительные и эрозивные изменения сливаются и захватывают всю окружность пищевода.
4 стадия – подобна предыдущей степени, но имеются осложнения: сужение просвета пищевода, ухудшающее или препятствующее проведению эндоскопа в нижележащие отделы, язвы, пищевод Барретта.
Лос-Анджелесская классификация предусматривает четырехстепенную градацию рефлюкс-эзофагита, в которой также учитывается распространенность процесса, в то время как осложнения ГЭРБ – стриктура, язва, пищевод Барретта – рассматриваются отдельно и могут быть при любой стадии.
Стадия А – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером до 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия В – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером более 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия С – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который распространяется на слизистую между двумя или более складками, но вовлекает менее 75% окружности пищевода.
Стадия D – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который вовлекает более 75% окружности пищевода.

Лечение ГЭРБ
Согласно российским и международным рекомендациям по ведению пациентов с ГЭРБ, модификацию образа жизни следует считать обязательной предпосылкой эффективного антирефлюксного лечения. Она включает в себя: снижение веса у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, прекращение приема пищи за 2–3 ч до сна, сон с приподнятым изголовьем кровати (15 см) и уменьшение употребления продуктов, провоцирующих развитие рефлюкс-симптомов (томаты, кислые фруктовые соки, газированные напитки, шоколад, кофе, чеснок, лук, перец, алкогольные напитки) [2, 7].
Основными препаратами в лечении пациентов с ГЭРБ являются ИПП. При наличии 1-й стадии эзофагита по Savary – Miller или стадии А эзофагита по Лос-Анджелесской классификации рекомендован 4-недельный курс ИПП в стандартной дозе (эзомепразол 40 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг) за 30–60 мин до первого приема пищи. При выявлении множественных эрозий пищевода (2-я и большая стадия эзофагита по Savary – Miller или стадия В и бо’льшая стадия эзофагита по Лос-Анджелесской классификации), а также осложнений ГЭРБ, курс лечения любым препаратом из группы ИПП должен составлять не менее 8 нед., т. к. при такой продолжительности терапии можно добиться 90–95% эффективности. При 4-недельном курсе лечения частота заживления множественных эрозий пищевода оказывается значительно ниже. Кроме того, такое необоснованное сокращение сроков лечения эрозивных форм ГЭРБ может быть причиной быстрого последующего рецидивирования, а также развития осложнений [2].
Одним из самых эффективных ИПП для устранения симптомов и заживления дефектов слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ является эзомепразол. Его эффективность и безопасность были изучены во многих крупных международных клинических исследованиях. В одно из них [8] были включены 1960 пациентов с эрозивным эзофагитом (стадии A–D по Лос-Анджелесской классификации), которым назначали эзомепразол в дозе 20 и 40 мг или омепразол в дозе 20 мг. Через 8 нед. терапии заживление эрозий отмечалось у 94,1% больных, получавших 40 мг эзомепразола, у 89,9% пациентов на фоне 20 мг эзомепразола и у 86,9%, в лечении которых использовали омепразол (р 4, необходимого для заживления эрозивных повреждений слизистой оболочки. Эзомепразол фармацевтической компании КРКА – Эманера® – это современная молекула ИПП, технология производства которой защищена патентом Европейского патентного офиса [11]. При этом важно отметить, что стоимость Эманеры в 4–5 раз ниже стоимости дорогих аналогов при соответствии препарата всем критериям биоэквивалентности.
Следует отметить, что эффективность Эманеры в терапии кислотозависимых заболеваний была изучена С.А. Курилович и соавт. на российской популяции [12]. В ходе исследования было показано, что уже после 1-го приема препарата в дозе 40 мг время поддержания рН>4 в среднем составило около 18 ч, а доля времени с таким рН – около 80% от суток, что, в соответствии с правилом Белла, приведет к заживлению эрозий слизистой оболочки пищевода в 80% случаев. Необходимо обратить внимание и на то, что среднесуточные значения рН после 1-го приема 40 мг препарата Эманера® оказались впечатляющими (>6). Такие результаты позволяют рекомендовать препарат для лечения кислотозависимых заболеваний, в т. ч. в ситуациях с высокими требованиями к ИПП (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта, внепищеводные проявления ГЭРБ) [12].
Одной из причин частичного или полного сохранения жалоб у пациентов с ГЭРБ является недостаточная приверженность пациентов к терапии. Так, по данным N. Gunaratnam et al., лишь 27% пациентов с ГЭРБ принимают ИПП правильно (за 30–60 мин до еды) и только 9,7% соблюдают оптимальный режим их использования (до первого приема пищи) [13]. Говоря о пациентах с низкой приверженностью к лечению, необходимо упомянуть, что 55% из всех больных первый месяц соблюдают рекомендации врача, но в последующие месяцы этот процент снижается до 30 [14]. В этой связи необходимо отметить преимущества капсул препарата Эманера®. Удобство их применения состоит в том, что капсулы легче проглатывать (66% пациентов отдают предпочтение капсулам вместо таблеток) [15], а также их легче применять, если у больного есть трудности с глотанием (например, у пациентов со стриктурой пищевода). В этом случае капсулу можно легко раскрыть, высыпать ее содержимое в половину стакана негазированной воды и выпить [16].
Если оценка приверженности пациента к лечению, дозы и времени приема препарата не дала положительного результата и у больного частично или полностью сохраняются симптомы рефлюкс-эзофагита, то необходимо проведение 24-часовой рН-импедансометрии пищевода.

24-часовая рН-импедансометрия пищевода и коррекция терапии согласно ее результатам
Сравнительно недавно, после внедрения в клиническую практику 24-часовой рН-импедансометрии, стало ясно, что характер патологического рефлюктата у пациентов с симптомами ГЭРБ может быть как кислым, так и слабокислым, и слабощелочным. Наличие различных типов рефлюктата может объяснить неэффективность лечения с использованием только ИПП.
рН-импедансометрия пищевода является современным методом диагностики ГЭРБ, позволяющим определять эпизоды рефлюксов в пищевод, независимо от значения рН рефлюктата. В основу метода положено измерение в просвете пищевода сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидких или газообразных субстанций.
Подтверждением наличия у пациента истинной ГЭРБ являются увеличение времени экспозиции кислоты (общее время с рН Литература

Источник

Пасечников В.Д., Пасечников Д.В., Гогуев Р.К. Рефрактерность к проводимой терапии ГЭРБ: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011. № 2.

Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных

В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, Р.К. Гогуев

Ставропольская государственная медицинская академия

Цель обзора. Предоставить обобщенные данные литературы по причинам рефрактерности больных к адекватной киспотосупрессивной терапии.

Основные положения. Раскрываются понятие рефрактерности к терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Рассматриваются причины отсутствия клинического эффекта при лечении больных ГЭРБ, связанные с пациентами (отсутствие приверженности к терапии, несоблюдение времени и кратности приема препарата, нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, состав рефлюктата, симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка, влияние инфекции Helicobacter pylori на развитие устойчивости к терапии, резистентность к ИПП вследствие мутаций протонной помпы), а также причины, связанные с терапией (метаболизм ИПП, феномен ночного кислотного прорыва, состояние желудочной секреции, симптомы ГЭРБ в отсутствие рефлюксов в просвет пищевода, гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете, прием генериков ИПП с неудовлетворительным качеством). Представлены диагностический алгоритм и схема ведения пациентов с рефрактерностью к ИПП.

Заключение. Диагностика причин развития резистентности больных ГЭРБ к проводимой терапии ИПП позволяет оптимизировать подходы к ее преодолению, выбрав адекватный путь коррекции.

Ключевые слова: «рефрактерная ГЭРБ», ингибиторы протонной помпы, рефлюктат.

Treatment non-response in gastroesophageal reflux disease: assessment, prevalence, causes, algorithm of diagnostics and patient management

V.D. Pasechnikov, D.V. Pasechnikov, R.K. Goguyev

The aim of review. To present generalized literature data on the causes of non-response to adequate acid-suppressive treatment.

Original positions. The concept of non-response to treatment by proton pump inhibitors (PPI) is given as well as the prevalence of this phenomenon. The causes of absence of clinical response to treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD) related to patients (poor compliance, improper time and frequency of the drug intake, disorder of barrier function of the esophagus due to hiatal hernia, composition of refluxate, symptoms of GERD caused by impaired clearance of refluxate and delayed emptying of the stomach, effect of Helicobacter pylori infection on development of treatment resistance, resistance due to proton pump mutations), as well as the causes related to therapy (PPI metabolism, night acid breakthrough phenomenon, state of gastric secretion, symptoms of GERD in the absence of refluxes in the lumen of esophagus, hypersensitivity of the esophagus to normal acid contents in its lumen, intake of generic PPI of unsatisfactory quality) are considered. The diagnostic algorithm and algorithm of patient management with non-response to PPI is submitted.

Conclusion. Diagnostics of the causes of treatment-resistance of patients with GERD to therapy by PPI allows to optimize approaches to its overcoming, choosing an adequate way of treatment.

Key words: «refractory GERD», proton pump inhibitors, refluxate.

В патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) кислотный компонент рефлюктата является основным фактором, ответственным за возникновение симптомов и развитие повреждения слизистой оболочки пищевода. Несмотря на то что ингибиторы протонной помпы (ИПП) в сравнении с плацебо и другими препаратами обладают выраженной эффективностью (быстрое исчезновение симптомов, высокая скорость заживления дефектов слизистой оболочки), некоторые пациенты остаются рефрактерными к адекватной кислотосупрессивной терапии [1].

Является ли пациент рефрактерным к терапии ИПП при режиме их применения один раз в сутки? Некоторые специалисты считают, что отсутствия удовлетворительного ответа (редукция симптомов) при таком режиме достаточно для констатации несостоятельности ГЭРБ [8]. Нужно ли рекомендовать прием ИПП дважды в день для преодоления рефрактерности, возникшей при однократном приеме препарата? Очевидно, что для суждения об этом следует учитывать не только кратность приема ИПП, но и продолжительность лечения [9].

Каковы же временные критерии при определении феномена неэффективности ИПП? Одни авторы считают, что для заключения о неэффективности ИПП необходимо 4-недельное назначение препарата при однократном режиме его приема. Другие предлагают использовать термин «ГЭРБ, резистентная к назначению ИПП» в тех случаях, когда назначение препаратов в течение как минимум 12 нед дважды в сутки не дает желаемого результата или же обеспечивает частичный или неполный эффект [10, 11].

Следует подчеркнуть, что обсуждаемое понятие рефрактерности к терапии ИПП, как правило, не связано со специфической потерей чувствительности протонных помп к ингибиторам их активности, за исключением довольно редкой специфической мутации Н+/ К+-АТФазы, ведущей к развитию истинной рефрактерности [12].

Сохранение классических симптомов ГЭРБ (изжога и регургитация) после окончания терапии ИПП является распространенным явлением [13, 14]. При режиме приема препаратов один раз в сутки примерно у 20% пациентов, в основном у больных неэрозивной формой заболевания (НЭРБ), симптомы сохраняются [15, 16]. Недавнее анкетирование, проведенное Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) у 1000 пациентов с симптомами ГЭРБ, получавшими терапию ИПП, продемонстрировало, что у 38% участников отмечались остаточные проявления болезни. Более половины из этого числа в целях контроля проявлений заболевания принимали дополнительные медикаментозные средства, чаще всего антациды (47%) [14].

Причины отсутствия клинического ответа при лечении ГЭРБ можно подразделить на две категории: связанные с пациентами и связанные с терапией [17].

Причины резистентности к терапии, связанные с пациентами

Как уже указывалось, несмотря на режим приема ИПП дважды в сутки, у части пациентов в просвете пищевода сохраняется высокий уровень кислотной экспозиции [2, 10, 18]. Известно несколько механизмов, объясняющих данное положение. Это может быть связано, в первую очередь, с пропуском приема препарата из-за недостаточной приверженности пациента к терапии.

Отсутствие приверженности к терапии

В случае правильно установленного диагноза следует выяснить приверженность пациента к назначаемому лечению. Проведенные анкетирования показали отсутствие таковой у значительного количества больных ГЭРБ, принимающих ИПП [19]. Многие прекращают их прием в самые ранние сроки после начала терапии, другие не следуют рекомендациям, определяющим время приема препарата и связь с приемом пищи.

Несоблюдение времени и кратности приема препарата

Между тем известно, что ИПП должны активироваться в каналикулах париетальной клетки для последующего связывания с Н+/К+-АТФазой [16]. Поскольку большая часть помп находится в неактивном состоянии в препрандиальном периоде, то рекомендация принимать препарат перед завтраком или ужином обоснована именно этим обстоятельством, так как прием пищи стимулирует переход помп в активное состояние и их встраивание в мембрану каналикула париетальной клетки [16]. Принятым режимом является прием ИПП за 30 мин до завтрака, поскольку этот подход гарантированно обеспечивает максимальный фармакодинамический эффект [20]. Ранее было установлено, что если ИПП принимаются до приема пищи, то это обеспечивает более эффективную супрессию кислотообразования в желудке, чем после употребления их натощак без последующего приема пищи [17].

Среди причин, приводящих к развитию резистентности к терапии ИПП, следует назвать не только нарушение правильного режима приема препарата больными, но и отсутствие должной компетентности у врачей, не дающих порой соответствующих рекомендаций. Так, при опросе 1046 врачей первичной медицинской практики в США только 36% из них давали своим пациентам совет, когда и как принимать ИПП при лечении ГЭРБ [21].

Справедливости ради следует сказать, что до настоящего времени нет ясных доказательств, что восстановление адекватного режима приема препарата у пациентов с рефрактерностью к терапии ИПП ведет к редукции симптомов ГЭРБ.

Нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы

Значимым механизмом развития резистентности к терапии ИПП является увеличение числа преходящих расслаблений НПС (ПРНПС), сопровождающихся увеличением количества рефлюксов и кислотной экспозиции в пищеводе [1]. Установлено, что, когда кислотный карман локализуется выше диафрагмы при больших ГПОД, 70-80% ПРНПС сопровождаются кислотными рефлюксами. Если он локализуется ниже диафрагмы, то таких эпизодов регистрируется только 7-20% [23]. ИПП не оказывают влияния на частоту ПРНПС, не ингибируют рефлюкс желудочного содержимого. С терапевтической точки зрения ИПП, редуцируя размер кислотного кармана и соответственно количество кислоты в нем посредством супрессии кислотообразования в желудке, оказывают положительное действие на течение ГЭРБ [24]. Следует помнить, что доза ИПП в случае наличия ГПОД, выявляемой при проведении эндоскопии или рентгеноскопии, должна быть более высокой, чем при отсутствии этой анатомической аномалии, в целях адекватного контроля экспозиции кислоты в просвете пищевода [11, 25]

В экспериментах на животных и исследованиях у людей установлен эффект синергизма в индукции повреждений пищевода между кислотным и дуоденогастральным рефлюксом [27]. Симптомы ГЭРБ, сопоставляемые с данными пролонгированной рН-метрии, указывают на более частую связь их возникновения с эпизодами кислотных рефлюксов, чем некислотных. Однако симптомы, персистирующие во время проведения кислотосупрессивной терапии, чаще связаны с эпизодами некислотных рефлюксов [26]. G. Karamanolis и соавт. [28], используя комбинацию внутрипищеводной рН-метрии и билиметрии у пациентов с неудовлетворительным ответом на терапию ИПП, в 62% случаев нашли у этих больных или желчный, или смешанный (желчь + кислота) рефлюкс. Рефлюкс желчи (желчных кислот) усиливает повреждения пищевода, вызванные кислотным рефлюктатом, а также вызывает развитие резистентности к ИПП, что проявляется сохранением симптомов ГЭРБ в отсутствие экспозиции кислоты в пищеводе [34, 35].

До недавнего времени «золотым стандартом» диагностики рефлюксов считалось 24-часовое мониторирование рН в просвете пищевода. Эпизод рефлюкса считался патологическим и регистрировался специальной программой при внезапном снижении (провале) рН 7) рефлюксы.

На основании проведенных исследований было высказано предположение, что развитие рефрактерности больных ГЭРБ к терапии ИПП (сохранение типичных и атипичных симптомов) может быть связано с воздействием некислотных (слабокислотных или слабощелочных) рефлюксов. С помощью импеданс-рН-метрии сделано открытие, что некислотные рефлюксные эпизоды вызывают точно такие же симптомы, как и кислотные [29].

Существует ли связь между развитием резистентности к проводимой терапии ИПП и слабокислотными рефлюксами? Как было показано в недавно проведенных исследованиях у части пациентов с НЭРБ (около 37%), не ответивших на терапию ИПП, персистирующие симптомы ассоциируются с продолжающимися слабокислотными рефлюксами в просвет пищевода [31, 32].

Допустимо предположить, что в некоторых случаях неадекватная супрессия кислотообразования при назначении различных ИПП увеличивает пропорцию слабокислотных рефлюксов в общем пуле рефлюксных эпизодов. Действительно, M.F. Vela и соавт. [29], используя технологию рН-импеданса у больных с развившейся рефрактерностью к двойной дневной дозе ИПП, показали изменение характера рефлюксов до начала и во время терапии. Так, до приема ИПП у больных регистрировались преимущественно кислотные рефлюксы (рН 4). При этом не было отмечено различий в количестве рефлюксных эпизодов. Таким образом, ИПП, оказывая супрессивное воздействие на протонные помпы, конвертируют кислотные рефлюксы в некислотные [29]. Более чем 90% рефлюксных эпизодов, развивающихся во время проведения терапии ИПП, являются слабокислотными [30].

Могут ли некислотные рефлюксы в просвет пищевода вызывать симптомы ГЭРБ, каков их механизм и отличаются ли они от симптомов, которые вызываются кислотными рефлюксами? Установлено, что персистенция типичных (регургитация) [29], как и атипичных симптомов (кашель) [30], несмотря на проводимую терапию ИПП, может быть связана с некислотными (слабокислотными или слабощелочными) рефлюксами. Отмечено, что в сравнении с периодом до начала терапии у больных с отсутствием эффекта от назначения двойной дозы ИПП доминирующим симптомом стала регургитация или кисло-горький привкус во рту, а не изжога, преобладавшая до начала приема ИПП [29]. Исследования (24-часовая амбулаторная импеданс-рН-метрия) показали, что сохранение кислотных рефлюксов у больных ГЭРБ, рефрактерных к терапии ИПП (неполное ингибирование кислотообразования), ассоциируется с 7-28% персистирующих симптомов. Напротив, слабокислотные рефлюксы в 30-40% случаев предшествовали появлению ГЭРБ-ассоциированных симптомов [31

В другом исследовании с применением импеданс-рН-метрии было установлено, что у больных ГЭРБ, рефрактерных к проводимой терапии ИПП, до 68% эпизодов изжоги было связано с воздействием слабокислотных рефлюксов [32]. Недавно проведенные исследования показали, что слабокислотные рефлюксы могут вызывать изжогу и регургитацию, абсолютно не отличающиеся от аналогичных симптомов, вызванных кислотными рефлюксами [29]. Хотя слабокислотные рефлюксы могут индуцировать развитие симптомов ГЭРБ, до сих пор не известно, способны ли они вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода [10].

Симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка

Сохранение симптомов, несмотря на терапию ИПП, может быть следствием нарушения клиренса пищевода от повреждающих факторов (кислоты, щелочи) и увеличения времени воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода даже при небольшом объеме содержимого. Перистальтика пищевода и гравитация являются основными механизмами клиренса пищевода от рефлюктата [36], а нарушение его клиренса связано с развитием неэффективной моторики или отсутствием перистальтики [37]. Нарушение моторики желудка служит одним из факторов развития рефлюксов в просвет пищевода. Задержка опорожнения желудка приводит к его растяжению и увеличению объема содержимого. Увеличение растяжения желудка является триггером ПРНПС, что в сочетании с увеличением объема содержимого способствует развитию рефлюксов в просвет пищевода [38].

Таким образом, задержка опорожнения желудка, обусловливая увеличение объема содержимого, способствует развитию рефлюксов, а совместно с нарушением клиренса пищевода приводит к увеличению времени контакта слизистой оболочки пищевода с агрессивным содержимым, результатом чего является повреждение слизистой оболочки желудка [39]. В сравнении с больными ГЭРБ, отвечающими на терапию ИПП, задержка опорожнения желудка является более частым фактором, обнаруживаемым у пациентов, рефрактерных к проведению лечения [40]. С. Scarpignato и соавт. [41] полагают, что увеличение объема желудочного содержимого и развитие рефлюксов являются причинами развития резистентности к проводимой терапии.

Влияние Helicobacter pylori на развитие резистентности к терапии

Несмотря на то что инфекция Н. pylori может нарушать антисекреторный эффект [42] и ответ на прием ИПП [43], в исследовании В.Е. Schenk и соавт. [44] показано, что для достижения успеха терапии в этом случае не требуется корректировать дозу ИПП для больных ГЭРБ независимо от того, инфицированы они или нет.

Резистентность к терапии ИПП вследствие мутаций протонной помпы

Установлен факт редкой, специфической резистентности к омепразолу (рН

Источник