Что такое симптоматика при химиотерапии

Мифы и правда о химиотерапии

Миф 1: химиотерапия малоэффективна

В поддержку этого мнения ссылаются на цитируемое в интернете исследование профессора Гарвардского университета Джона Кэрнса, якобы опубликованное в «Scientific American» и в «Журнале клинической онкологии» в 2004 году, о том, что на самом деле химиотерапия помогает лишь 2,3-5% случаев (комментарий об источнике см. в конце нашего материала). Зато именно «химия» вызывает «сопротивление опухоли, которое выражается в метастазах».

Чтобы говорить об эффективности химиотерапии «при раке», надо уточнить, что понятие «онкология» включает в себя множество разных заболеваний.

Есть нейробластома у детей или хорионкарцинома матки. Их можно полностью излечить именно с помощью химиотерапии. Излечение означает, что у человека нет рецидивов в течении 5 лет.

Есть опухоли, высокочувствительные к химиотерапии – саркома Юинга, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря. С помощью химиотерапии они поддаются контролю — возможно излечение, как минимум, можно добиться длительной ремиссии.

Есть промежуточная группа – рак желудка, рак почки, остеогенная саркома, при которых уменьшение опухоли от химиотерапии происходит в 75-50% случаев.

А есть рак печени, поджелудочной железы. Эти опухоли малочувительны к лекарственной терапии, но к ним сейчас применяют другие методы лечения – оперируют или облучают. И еще есть рак крови – понятие, которым пациенты называют острые лейкозы и лимфомы. Они вообще развиваются по другим законам.

Даже при запущенной стадии рака с метастазами, прогноз очень сильно зависит от того, какой у вас конкретно подтип опухоли. Например, гормоночувствительный подтип рака молочной железы даже с метастазами контролю поддается очень хорошо. Поэтому делать какие-то выводы о «химиотерапии при раке в целом» — некорректно.

В последнее время подход к лечению онкологических пациентов всё больше индивидуализируется. Совсем давно говорили: «У вас рак – какой ужас!», — потом: «У вас рак определенного органа – это плохо». А сейчас врач внимательно посмотрит на «паспорт» опухоли из гистохимических и иммунногенетических маркеров и характеристики опухоли, которую пациенту выдали при гистологическом исследовании (такое изучение опухоли теперь входит в стандарты обследования) и в зависимости от этого выберет тактику лечения.

Я не нашла подтверждающей информации, что врачи с такими именами (они есть, но они не онкологи) высказали такое мнение.

Сегодня Россия, как Европа и США, переходит к стандартам доказательной медицины. В этой системе все доказательства оцениваются по определенной шкале. И меньше всего доверия — аргументам из серии «профессор Иванов (или профессор Смит) сказал». Более серьезный уровень аргументов – метаанализы, то есть объединение нескольких, уже проведенных маленьких исследований в одно, когда их результаты складывают и считают вместе.

Химиотерапия – это лечение. И, как у всякого лечения, у нее бывают побочные эффекты. Они бывают от любых лекарств, они бывают после хирургических операций. Сама химиотерапия тоже бывает разной в зависимости от цели. Предоперационную химиотерапию применяют до хирургической операции, чтобы максимально уменьшить размер опухоли и сделать хирургическое вмешательство максимально щадящим.

Цель постоперационной «химии» – убрать отдельные опухолевые клетки, которые еще могут циркулировать в организме.

А бывает химиотерапия паллиативная. Ее применяют, когда опухоль запущена, со множественными метастазами, и вылечить больного невозможно, но возможно затормозить дальнейшее прогрессирование и попытаться контролировать опухоль. В этом случае химиотерапия призвана подарить пациенту время, но, как правило, она сопровождает его до конца. И тогда может создаться впечатление, что пациент умер не от рака, а от «химии», хотя это не так.

Кроме того, при предоперационной или послеоперационной «химии» часто врачи наблюдают пациента не только в тот момент, когда он получает капельницы с препаратами, но и между курсами. Поэтому смертельные случаи от побочных эффектов редки.

Миф 3: химиотерапия непоправимо «сажает» печень, кровь, нервы

Главный механизм действия химиопрепаратов – воздействие на механизм деления клетки. Клетки раковых опухолей очень быстро делятся, поэтому, воздействуя на деление клеток, мы останавливаем рост опухоли.

Но, помимо опухоли, в организме много других быстро делящихся клеток. Они есть во всех системах, которые активно обновляются, — в крови, в слизистых. Те химиопрепараты, которые воздействуют не выборочно, действуют и на эти клетки.

Основные осложнения химиотерапии:
— падение показателей крови
— поражения печени
— изъязвление слизистых и связанные с этим тошнота и понос
— выпадение и ломкость ногтей.Такой эффект объясняется тем, что цитостатическая химиотерапия действует не только на клетки опухоли, но на все быстроделящиеся клетки организма.Также у отдельных препаратов, которые оказывают на организм токсичное действие, бывают специфические осложнения. (Часть препаратов химиотерапии сделана на основе платины – это тяжелый металл).
Токсичные препараты химиотерапии могут вызвать ряд неврологических симптомов – головные боли, бессонницу или сонливость, тошноту, депрессию, спутанность сознания. Иногда возникает ощущение онемения конечностей, «мурашки». Эти симптомы проходят после прекращения действия препарата.

После химиотерапии у пациента ожидаемо падают показатели крови. Обычно пик падения приходится на седьмой-четырнадцатый день, потому что «химия» как раз подействовала на все клетки, которые были в периферической крови, а новые костный мозг выработать еще не успел. Падение происходит в зависимости от препарата, который применялся; одни из них действует преимущественно на тромбоциты, другие – на лейкоциты и нейтрофилы, третьи – на эритроциты и гемоглобин.

Химиотерапевтическое лечение проходит циклами. В зависимости от схемы химиотерапии, человек может получить, например, три дня капельниц химиотерапии, а следующие будут через 21 день. Этот промежуток называется «один цикл», он дается специально, чтобы организм пациента восстановился.

Перед каждым новым сеансом химиотерапии состояние пациента контролируют, смотрят, что было с ним в этот промежуток – делают клинический и биохимический анализ крови. Пока человек не восстановился, новый цикл лечения не начинается.

Если кроме снижения показателей крови до определенного уровня в промежуток между «химиями» ничего плохого не происходило — кровь восстановится сама. Чрезмерное падение тромбоцитов создает угрозу кровотечения, пациенту с такими показателями делают переливание тромбоцитарной массы. Если упали лейкоциты, которые отвечают за иммунитет, а человек заразился какой-то инфекцией, начался кашель, насморк, поднялась температура, — сразу назначают антибиотики, чтобы инфекция не распространилась. Обычно все эти процедуры делаются амбулаторно.

В перерывах между курсами химиотерапии пациента ведет онколог из районного онкодиспансера или поликлиники.

Перед самым первым циклом химиотерапии пациенту должны объяснить все возможные осложнения, рассказать про каждый препарат и его воздействие; и пациент может проконсультироваться со своим онкологом. Взвешивание рисков – отправная точка химиотерапии. Врач и пациент выбирают между повреждением, которое может принести химиотерапия, и преимуществом, которое может за ней последовать, — а именно – продление жизни порой на десятки лет.

Это – ключевой момент в принятии решения о необходимости применения химиопрепаратов: если мы понимаем, что при назначении того или иного лекарства процент успеха будет ниже, чем побочные эффекты, применять его просто нет смысла.

Миф 4: метастазы вырастают из «стволовых клеток рака», которые «химия» все равно не убивает

Причины возникновения метастазов у разных опухолей очень разные, как именно возникают метастазы, мы пока не знаем. Единственное, что мы знаем – «стволовых клеток рака» не бывает.

Опухоль в разных своих фрагментах и клетки метастазов – это очень неоднородное образование, там все клетки разные, они быстро делятся и быстро мутируют. Но в любом случае химиотерапия воздействует на все метастазы, где бы они ни были. Исключение – метастазы в головном мозге, куда проникают не все препараты. В этих случаях назначают особое лечение, либо особое введение препаратов – в спинномозговой канал. Бывают даже такие опухоли, у которых нельзя найти первичный очаг, — то есть, все, что мы видим в организме – это метастазы. Но лечение все равно назначают, и оно, во многих случаях, успешно проводится.

Миф 5: химиотерапия – метод, поддерживаемый фарминдустрией

Якобы давно есть препараты эффективнее, безвреднее и дешевле, но о них не говорят, боятся обвалить фармрынок.

Этот миф существует и по поводу других заболеваний, особенно это касается ВИЧ.

«Альтернативные препараты», которые принимают онкологические пациенты, в лучшем случае оказываются безобидными травками, от которых нет заметного действия. Увы, бывает хуже. Например, иногда пациенты начинают пить чудодейственные лекарства на основе смеси разных масел, а ведь масло – это очень тяжелый продукт для печени. В итоге пациент буквально вызывает у себя воспаление печени, и мы не можем начать цикл химиотерапии, потому что «химия» на печень тоже воздействует. И хорошо, если пациент хотя бы рассказывает нам, что он принимал, и мы можем понять, что так ухудшило ситуацию. Но лечение в итоге откладывается, эффективность его понижается. Кроме того, ряд новых лекарств для лечения, например, рака молочной железы, сейчас основан на растительных компонентах. Например, препарат трабектедин содержит специальным образом обработанную вытяжку из морских тюльпанов. Так что иногда препараты, которые пациенты принимают в ходе официального лечения, сами по себе – «природные».

Что до «гигантских денег фарминдустрии», часть препаратов химиотерапии, например, метотрексат, — это очень старые, давно разработанные лекарства, они стоят буквально копейки. Никаким «обвалом» или «подъемом отрасли» уменьшение или увеличение их производства не грозит.

В любом случае препараты для лечения онкологических заболеваний пациенты в России получают бесплатно.

Новые лекарства при раке

В последнее время в дополнение к цитостатикам – препаратам химиотерапии, которые действовали на весь организм целиком, появились новые препараты. Это – новое поколение препаратов химиотерапии – таргетные препараты и лекарства, основанные на принципиально ином принципе действия – иммунопрепараты.

Таргетный препарат – это лекарство, воздействующее не на весь организм, а адресно на клетки опухоли. При этом важно – молекулы конкретного таргетного препарата могут присоединиться к рецепторам клетки только определенного вида опухоли. Конкретный подтип опухоли определяется генетическим анализом во время молекулярно-генетического исследования.

Иммунопрепараты воздействуют на иммунную систему организма и иммунные механизмы опухоли в её ядре. В результате в организме активизируется собственный иммунитет, который начинает бороться с раковыми клетками.

Сравнительно новый метод — гормонотерапия, но здесь круг показаний еще уже – опухоль должна быть гормоночувствительная. Считается, что на гормонотерапию лучше всего реагируют опухоли молочной железы и предстательной железы, хотя и здесь гормоны можно использовать только при определенных показаниях.

Кстати, с гормонотерапией связан еще один миф: чаще всего она используется в форме таблеток, и пациенты считают, что таблетки – это «не лечение» при такой болезни, как рак.

Можно ли обойтись без химиотерапии

Катерина Коробейникова. Фото: Ольга Молостова

Без химиотерапии, одними гормонами иногда лечат, например, рак молочной железы. Хотя понятно, что гормоны тоже небезобидны, от них бывают свои осложнения.

Вместе с тем надо понимать: мы изобретаем новые препараты, но и раковые клетки мутируют и к ним приспосабливаются. Даже у пациента, которому раньше лечение без «химии» помогало, опухоль может спрогрессировать и стать нечувствительной к лекарствам, которые сдерживали ее рост. В этом случае химиотерапия применяется как экстренное лечение.

Например, пациентка с раком молочной железы долгое время принимает гормоны, и опухоль не растет. Внезапно она чувствует слабость, появляются метастазы в печени. В этом случае мы проводим несколько циклов химиотерапии, возвращаем организм в состояние, когда опухоль вновь начинает реагировать на гормоны, и тогда пациентка возвращается к прежней схеме лечения.

Совсем без химиотерапии на нынешнем уровне развития онкологии мы не обойдемся. Но при этом развивается «сопроводительное лечение» — вместе с химиотерапией пациент получает целый набор лекарств, ослабляющих тошноту, ускоряющих восстановление клеток крови и нормализующих стул. Так что неприятные побочные эффекты химиотерапии удается значительно ослабить.

Сомнительный источник

Об исследовании «профессора Гарвардского университета Джона Кэрнса», которое озвучивает миф 1: химия малоэффективна, я слышу впервые. Единственный практикующий врач по имени Джон Кернс, которого удалось найти в интернете, — это невролог-радиолог, который занимается проблемами головного мозга, а про химиотерапию вообще ничего не писал.Возможно, речь идет о британском враче Джоне Кернсе (John Cairns), с 1991 года на покое – он 1923 года рождения. Кернс — автор книг «Рак: Наука и Общество» (1978) и «Вопросы жизни и смерти: взгляды на здравоохранение, молекулярную биологию, рак и перспективы человеческого рода» (1997). Годы работы Джона Кернса говорят о том, что он ссылался на статистику выживаемости 1970-1980-х годов, и публиковаться в научных журналах в начале 2000-х не мог.Если речь идет об этом Джоне Кернсе, то мы можем говорить лишь об устаревших исследованиях в онкологии: с 1970-х годов эффективность лекарств сильно изменилась.«Журнал клинической онкологии» в число современных авторитетных изданий не входит.

Источник

Диагностика и лечение гастроэнтерологических осложнений химиотерапии у онкогематологических больных в педиатрической практике

Мукозит является потенциальным осложнением системного противоопухолевого лечения. Рассмотрены подходы к диагностике, а также лечению и профилактике мукозита у онкологических больных. Тщательный контроль за пациентами и своевременное начало адекватной тера

Mucositis is a potential complication of systemic anti-tumor treatment. Approaches to the diagnostics were considered, as well as treatment and prevention of mucositis in oncologic patients. Thorough supervision over the patients and timely beginning of the relevant therapy allow to relief the developed complications quickly and completely, and continue anti-tumor treatment.

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смерти людей во всех странах мира. Распространенность злокачественных новообразований среди детей и подростков в России высока, при этом она нарастала на протяжении прошлых лет (увеличившись, в частности, с 10,3 на 100 000 детей в 2002 г. до 12,3 в 2012 г.) и имеет тенденцию к дальнейшему росту [1]. Первое место в структуре онкологической заболеваемости у детей в России занимают лейкозы (35,6%), далее следуют опухоли центральной нервной системы (17,0%), лимфомы (11,0%), опухоли почек (7,1%), мягких тканей (5,5%), костей и суставных хрящей (4,6%) [2].

В современной педиатрической онкологии химиотерапия наряду с хирургическими методами и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения больных. Ее совершенствование идет по пути как повышения воздействия на опухолевые клетки, так и снижения повреждающего действия цитостатических препаратов на нормальные ткани и физиологические функции организма.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне полихимиотерапии являются самым частым осложнением данного метода лечения у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Эти осложнения в большинстве случаев изменяют состояние больных, являются предрасполагающим фактором для развития инфекций за счет нарушения барьерных функций слизистых оболочек, могут служить причиной летальных исходов [3].

Термин «химиотерапия» означает использование цитотоксических агентов, т. е. лекарств, токсичных для клеток. Химиотерапевтические средства назначаются или по одному (режим монохимиотерапии), или в комбинациях (полихимиотерапия). Эти медикаменты могут использоваться или как единственный метод лечения злокачественных опухолей, или в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии (хирургическим или лучевой терапией). Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний механизмов действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования [4].

В профессиональной среде онкогематологов для обозначения изменений ЖКТ на фоне химиотерапии часто используется термин «мукозит ЖКТ» [5].

Термин «мукозит» обозначает воспалительную реакцию со стороны слизистой оболочки на протяжении всего ЖКТ, возникающую при проведении химиотерапии и/или лучевого лечения, в результате которой происходит нарушение процесса непрерывного деления эпителиальных клеток, выстилающих ЖКТ, что делает ткань слизистой оболочки открытой для изъязвления и инфицирования. Образовавшиеся обширные язвенные дефекты являются причиной выраженного болевого синдрома, нередко требующего введения наркотических анальгетиков, приводят к синдрому мальабсорбции, нутритивной недостаточности, диктуют необходимость перехода на парентеральное питание больного [6].

Миелосупрессия может быть как следствием самого опухолевого процесса (лейкемии, метастазов в костный мозг), так и результатом цитостатического лечения. При использовании современных программ интенсивной химиотерапии это осложнение встречается практически у каждого второго леченого ребенка. Практически все цитостатики (за исключением аспарагиназы, винкаалкалоидов и блеомицина) являются миелотоксичными. Самым опасным проявлением миелосупрессии является нейтропения [4].

Нейтропения у больных, получающих химиотерапию, является одним из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Нейтропения диагностируется при абсолютном количестве нейтрофилов в периферической крови менее 1,5 × 10 9 /л, а тяжелая нейтропения — менее 0,5 × 10 9 /л. Кроме того, больные в состоянии нейтропении с явлениями мукозита становятся чрезвычайно уязвимыми для инфекции, которая может оказаться фатальной. Все это требует продления госпитализации и существенно ухудшает качество жизни пациента [3].

Распознавание инфекций у больных с нейтропенией затруднено из-за извращения классической клинической картины в силу отсутствия у этих больных «нормального» воспалительного ответа [4].

Развитие побочных эффектов полихимиотерапии значительно ухудшает качество жизни больного и нередко представляет угрозу для жизни, что требует тщательного контроля состояния пациента на всем протяжении лечения, профилактики возможных осложнений, а при необходимости — осуществления деэскалации доз препаратов и проведения своевременной коррекции развившихся побочных эффектов.

Наиболее чувствительны к повреждающему действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится эпителий ЖКТ. Частота случаев гастроинтестинальной токсичности у больных, получающих полихимиотерапию, составляет 90%. Повреждение слизистой оболочки может развиться в любом отделе пищеварительного тракта (стоматит, эзофагит, гастроэнтерит, энтероколит, панкреатит, гепатит и реакция «трансплантат против хозяина (РТПХ)»). Наиболее часто отмечаются при проведении лучевой терапии опухолей головы и шеи, режима высокодозной химиотерапии (85–100%), реже при введении стандартных доз цитостатиков (5–40%). Наиболее часто мукозиты развиваются при применении препаратов фторпиримидинового ряда (5-фторурацил, капецитабин), метотрексата, этопозида, мелфалана, липосомального доксорубицина, бусульфана и др. [7].

В пределах 7–10 дня после химиотерапии или химиорадиотерапии у пациентов почти всегда развивается ороэзофагеальный мукозит или токсическое поражение ЖКТ [1, 8, 9].

Хотя гастроинтестинальная токсичность имеет индивидуальные особенности и в тяжести, и в продолжительности, это состояние достоверно приводит к нарушению приема пищи и мальабсорбции на срок до 2–3 недель после трансплантации костного мозга (ТКМ) [1, 9–11]. М. А. Кучер с соавт., опираясь на данные многих исследований, отмечают, что интестинальная токсичность возникает примерно у 99% больных, а мукозит 3–4 стадии — у 70% пациентов после трансплантации гемопоэтических клеток (ТГСК) [8, 12, 13].

Факт наличия мукозита способствует повышению риска возникновения инфекционных осложнений, увеличению продолжительности лихорадки, длительности использования парентерального питания, наркотических анальгетиков, увеличению смертности в первые 100 дней после ТКМ и ТГСК и затрат на лечение [13–16].

Единой общепринятой классификации мукозитов, развивающихся на фоне полихимиотерапии, нет [17].

M. Davila и R. S. Bresalier отмечают, что воспаление слизистой оболочки ЖКТ у пациентов с онкологическими заболеваниями может быть вызвано цитотоксическими эффектами химиотерапии и/или излучения или путем инфекции (вирусной, грибковой или бактериальной инфекции). Риск развития нередко повышается у ослабленных онкологических пациентов [18]. Другие причины мукозита, которые встречается у пациентов с раком, включают ГЭРБ, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), воспаление, индуцированное препаратами и РТПХ после ТГСК.

Учитывая имеющиеся данные, можно выделить следующую классификацию мукозитов у пациентов, получающих полихимиотерапию.

По этиологическим факторам выделяют:

Развитие мукозитов ранее связывалось с непосредственным цитотоксическим действием химиопрепаратов или лучевой терапии не только на опухолевые клетки, но и на быстро делящиеся нормальные клетки (в частности, эпителиальные клетки). Патогенез развития мукозита представлялся следующим образом: химиопрепарат и/или лучевое воздействие, вызывая прекращение процессов регенерации эпителия, приводит к образованию язвенного дефекта, колонизации бактериальной флорой и инфекционному воспалительному процессу. Именно вторичная инфекция считалась определяющим фактором в развитии мукозита, определяя его длительность и исходы. В настоящее время установлено, что инфекция является лишь дополнительным фактором в развитии осложнений полихимиотерапии.

Изучение патогенеза мукозита показало, что еще до развития каких-либо клинических проявлений первые морфологические изменения выявляются в подслизистом слое. Повреждение эндотелиальных клеток, апоптоз фибробластов развиваются гораздо раньше гибели эпителиоцитов [19]. Гибель подслизистых эндотелиоцитов, продуцирующих фактор роста кератиноцитов (ФРК), ключевого триггера роста и дифференцировки эпителиоцитов, приводит к истончению эпителиального слоя и образованию язв. Одновременно повышается продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β), способствуя воспалительному процессу [20].

S. Sonis выделяет несколько фаз в развитии мукозита [21].

I. Инициирование: в результате прямого воздействия цитостатиков или лучевой терапии на эпителиоциты и клетки подслизистого слоя происходит высвобождение свободных кислородных радикалов (ROS), которые непосредственно повреждают клетки, ткани и кровеносные сосуды.

II. Первичное повреждение: ROS, воздействуя на клетки, вызывают повреждение нитей ДНК, приводящее к гибели клеток. Активация ядерного фактора транскрипции (NF-kB) в ответ на повреждение приводит к запуску целого каскада реакций, сопровождающихся выбросом провоспалительных цитокинов, а именно ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β. Одновременно активируются и другие гены, приводя к синтезу молекул адгезии, ЦОГ-2 и последующему ангиогенезу. В этой фазе снижается скорость обновления эпителия, что ведет к атрофии слизистой оболочки и подслизистого слоя.

III. Выработка и передача сигналов: активация фактора транскрипции — не единственный путь, ведущий клетки к апоптозу, параллельно или последовательно с ним ROS активирует керамидный путь за счет ферментов сфингомиелиназы и керамидсинтетазы, непосредственно вызывающих апоптоз. Кроме того, распад фибронектина активирует макрофаги и последующую выработку матричной металлопротеиназы (ММР), которая еще более активирует ФНО-α и ведет к повреждению тканей. Эта фаза приводит к существенным биологическим изменениям в слизистой оболочке и подслизистом слое, хотя визуально ткань может выглядеть неповрежденной.

IV. Изъязвление: фаза, наиболее богатая клиническими проявлениями. Повреждение эпителиальных стволовых клеток приводит к эрозивным изменениям слизистой оболочки. Язва служит центром для бактериальной колонизации, особенно в окружающей среде, столь богатой микроорганизмами. Развивается вторичная инфекция. Продукты распада бактерий проникают через подслизистую оболочку и, стимулируя макрофаги, приводят к новому выбросу провоспалительных цитокинов. Как правило, эта фаза совпадает с глубокой нейтропенией, при этом целые бактерии могут вторгаться в подслизистую оболочку, вызывать развитие бактериемии или сепсиса [22].

V. Заживление: данная фаза характеризуется восстановлением скорости эпителиального обновления (пролиферации и дифференцировки клеток), нормализацией состава микрофлоры окружающих тканей. Как правило, фаза заживления совпадает с периодом восстановления показателей периферической крови и завершается к 15–16 дню от начала химиотерапии [23].

Клиническая картина

Клинические проявления мукозита в разных отделах ЖКТ различны, что обусловлено специфической структурой и функцией слизистых оболочек [7, 24–27].

Чаще мукозитом страдают дети, что связывают с высокими темпами метаболизма в тканях, высокой скоростью митозов клеток эпителия, особенностями онкологической патологии и схемами (протоколами) химиотерапии [28, 29]. Гендерных различий в связи с мукозитом в детской практике не отмечают [26, 30, 31].

Цитостатики нарушают дифференцировку эпителия слизистой оболочки, приводя к усиленной микробной колонизации ее изъязвлений грамположительными, грамотрицательными и анаэробными бактериями, грибами рода Candida. Эти процессы могут прогрессировать вплоть до развития бактериемии (фунгемии) и сепсиса у пациентов с миелосупрессией [22, 32–36].

Риск возникновения мукозита обусловлен двумя группами факторов: связанными с лечением онкологического заболевания и ассоциированными с пациентом. К факторам, связанным с лечением, относят выраженное токсическое действие отдельных препаратов на слизистую кишечника, дозировку, режим введения, а также сочетания препаратов и методов лечения. Среди цитостатических препаратов, применяемых в детской онкологии, наиболее выраженное токсическое действие на слизистую ЖКТ оказывают: антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, фторурацил), антрациклины (доксорубицин), алкилирующие агенты (бусульфан, циклофосфамид, тиотепа), винкаалкалоиды (винкристин), комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин), противоопухолевые антибиотики (блеомицин), ингибиторы топоизомераз ДНК (этопозид, топотекан) [37–41]. Пациенты, у которых мукозит возник на фоне первого курса химиотерапии, имеют повышенный риск развития данного осложнения при последующих курсах, что объясняют эффектом кумуляции препаратов [22, 42, 43]. Риск возникновения мукозита возрастает также при комбинировании химиотерапии и лучевой терапии [26, 41, 44, 45].

Большое значение имеют факторы риска, ассоциированные с пациентом. К ним относят возраст (моложе 30 лет); пол (чаще у женщин); тип опухоли (чаще при гемобластозах и лимфопролиферативных заболеваниях); плохая санация ротовой полости до начала лечения; наличие в анамнезе сахарного диабета; нарушения функции почек и печени [46].

Наиболее частые симптомы орального мукозита проявляются эритемой, отеком, воспалением, атрофией и изъязвлением, что сочетается с выраженной болезненностью, кровоточивостью, дисгевзией и нарушением питания [24, 47–51].

В клинической симптоматике эзофагитов наблюдаются одинофагия, дисфагия, особенно — боль и затруднение глотания при употреблении жидкой пищи, могут появиться жалобы на одышку и боли в груди, при присоединении инфекционного процесса будет наблюдаться лихорадка. Реже эзофагит может протекать бессимптомно. Чаще всего ограничивается поражением поверхностных слоев слизистой оболочки пищевода и только в исключительных случаях вызывает глубокое воспаление стенки пищевода, которое может привести к образованию стеноза или фистулы.

Наиболее частым специфическим симптомом мукозита желудка и двенадцатиперстной кишки является боль в животе. Боли при типичном течении эрозивно-язвенных поражений локализуются в основном в эпигастральной и периумбиликальной областях. По характеру боли могут быть различными от ноющих до режущих и приступообразных. Характер болевого синдрома зависит от возраста, индивидуальных особенностей больного, состояния его нервной и эндокринной систем, анатомических особенностей эрозивно-язвенного дефекта, степени выраженности функциональных нарушений ЖКТ. Диспепсические симптомы проявляются в виде тошноты, рвоты, чувства тяжести в подложечной области, жжения в эпигастрии и изжоги. С увеличением продолжительности заболевания частота симптомов диспепсии нарастает.

Клинические проявления мукозита кишечника могут варьировать от умеренной диареи до угрожающего жизни энтероколита. У детей отмечаются выраженная диарея с потерей жидкости и белка, потеря аппетита и болевой синдром. Кроме того, данные симптомы могут сопровождаться повышением воспалительных маркеров (C-реактивный белок, прокальцитонин). Учащение дефекаций, изменение консистенции (жидкий, примесь слизи, крови) и увеличение объема стула, иногда появление болезненных тенезмов, вздутие и болезненность при пальпации живота; нередко эти симптомы могут быстро разрешаться, однако в тяжелых случаях приводят к дегидратации и потере массы тела, электролитным нарушениям, угрожающим жизни больного. При постановке диагноза необходимо помнить о дифференциальной диагностике и наиболее частых причинах диарейного синдрома у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями, таких как индуцированный полихимиотерапией мукозит, длительный прием иммуносупрессивных препаратов, нейтропенический энтероколит, вирусное поражение кишечника (ротавирус, аденовирус, цитомегаловирус и др.), Cl. difficile-ассоциированное поражение, бактериальное поражение (Salmonellas spp., Shigella spp., Campylobacter spp.) [52–55].

Диагностика

Для объективизации степени тяжести гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией у детей, были бы очень полезны специфические биомаркеры. Однако до настоящего времени такого идеального биомаркера гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки нет. Как возможный биомаркер, дыхательная проба c 13 C-сахарозой показана для неинвазивной оценки состояния тонкой кишки у детей [56–58]. Главные недостатки этого метода — специализированное оборудование, необходимое для анализа. Кроме того, образцы выдыхаемого воздуха требуется брать каждые 15 минут в течение 2 часов, что позволяет приравнивать его к инвазивным методам у тяжелобольных детей и создает трудности при проведении у детей раннего возраста [56–59]. Другой дополнительный биомаркер — аминокислота цитруллин. Цитруллин синтезируется исключительно энтероцитами тонкой кишки, поэтому является надежным маркером массы энтероцита [60]. В доклинических исследованиях гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного метотрексатом у крысы, уровень цитруллина в крови был связан с длиной ворсинки [61–64]. Кроме того, в доклиническом исследовании снижение цитруллина было взаимосвязано с атрофией слизистой оболочки, независимо от рациона крыс [65]. Также в нескольких клинических исследованиях у взрослых больных снижение аминокислоты цитруллин в крови коррелировало с тяжестью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки кишечника и низкая концентрация цитруллина была достоверно связана с бактериемией [57–59, 66, 67]. Цитруллин, как показали исследования, является маркером гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией, у детей с онкологическими заболеваниями. Цитруллин сравнивали по шкале оценки NCI-CTCAE с выраженностью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки тонкой кишки, уровнем ИЛ-8 в крови и стуле, фекальным кальпротектином и тестом c 13 C-сахарозой у детей с воспалением слизистой оболочки, больных раком. Из всех этих параметров уровень цитруллина в крови сильнее всех коррелировал с критериями NCI-CTCAE, что позволяет обнаружить даже субклиническое воспаление слизистой оболочки ЖКТ [68]. Таким образом, цитруллин крови является возможным диагностическим инструментом воспаления слизистой оболочки тонкой кишки.

Для оценки степени тяжести мукозита используется шкала критериев тяжести мукозита (токсичности) NCI-CTC (табл. 1) [46, 69].

Причины мукозита с диарейным синдромом можно определить на основании анамнеза, внимательного клинического осмотра и анализа особенностей полученной больным терапии, тем не менее, в ряде случаев необходимы дополнительные тесты. Должно быть проведено исследование для определения клостридиальных токсинов А и Б в кале. У детей в состоянии нейтропении ректальное обследование делать не следует из-за возможной травматизации слизистой. Можно решиться на эту процедуру в исключительных случаях для выявления источника кровотечения, если таковое имеет место. Методом неинвазивной диагностики является ультразвуковое исследование органов брюшной полости, варианты лучевой диагностики. Инвазивный метод — эндоскопия с возможным взятием образца для гистологического исследования. Могут быть проведены другие исследования, если их результаты повлияют на принятие решений по поводу лечения, в частности микробиологическое исследование стула.

Для оценки степени тяжести используется шкала критериев токсичности NCI CTC (версия 3.0) [69] (табл. 2).

Профилактика и лечение

В качестве мер профилактики развития мукозита рекомендуются [70]:

При возникновении мукозита назначается терапия, направленная на купирование и ослабление субъективных симптомов, уменьшение воспаления, репарацию повреждений, профилактику инфекционных осложнений:

К местным средствам можно также отнести обработку полости рта маслом шиповника, облепихи, раствором прополиса, витамином В₁₂ [71]. Другие методы лечения [71–75] представлены в табл. 3.

При мукозитах с диарейным синдромом важно поддержание водного баланса. Могут использоваться растворы для оральной регидратации. При выраженной диарее или при рвоте показана внутривенная регидратация с коррекцией электролитных и других обменных нарушений (например, восполнение потери альбумина) [79]. Возможно применение препаратов сорбентов. Лечебные протоколы, включающие препараты с высоким риском развития диареи, должны предусматривать комплекс мер, направленных на профилактику развития этого осложнения (адекватная инфузионная терапия, поддержание электролитного баланса, парентеральное питание, в отдельных случаях — назначение лоперамида).

Для профилактики и лечения диареи важное значение имеет соблюдение диеты. Основы диетического питания это высококалорийная, механически и химически щадящая пища с достаточным количеством белка и витаминов. Рекомендовано исключить продукты, способствующие процессу брожения в кишечнике (виноград, сливы; кисломолочные продукты), и увеличить потребление продуктов, богатых крахмалом (рис, бананы, сухари). Необходима коррекция питьевого режима — обильное питье (не менее 3–4 л в сутки), которое позволяет во многих случаях избежать парентерального введения растворов и электролитов. С этой целью используются безалкогольные мягкие напитки (кисель, чай), минеральная вода (Ессентуки, Нарзан и др.) или растворы для оральной регидратации до 1000–1500 мл в сутки. Симптоматическая терапия диареи у онкологических больных осуществляется с учетом ее конкретного патогенеза и в общем виде заключается в назначении диеты, препаратов, уменьшающих перистальтику кишечника, противовоспалительных, вяжущих средств, биологически активных веществ, нормализующих кишечную флору, антибиотиков. Кроме того, при наличии болевого синдрома назначаются анальгетики, спазмолитики. Дополнительными средствами лечения диареи могут быть биопрепараты. Продолжающаяся более 48 ч диарея может потребовать введения синтетического аналога соматостатина, при присоединении лихорадки — назначение антибиотиков и проведение инфузионной терапии для компенсации электролитных нарушений, предотвращения гиповолемии и шока [80].

Заключение

Мукозит является потенциальным осложнением системного противоопухолевого лечения. Наиболее опасным является поражение нескольких отделов ЖКТ, приводящее к расстройству водно-электролитного баланса, нарушению абсорбции в желудочно-кишечном тракте и ограничению потребления пищи в связи с болевым синдромом в верхних и нижних отделах ЖКТ. Следствием таких нарушений является нутритивная недостаточность, повышение риска развития инфекционных осложнений, длительности использования парентерального питания, использование наркотических анальгетиков и затрат на лечение. Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний по механизму действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования. Таким образом, тщательный контроль над пациентами, выявление причинных механизмов токсичности и своевременное начало адекватной терапии позволяют быстро и полностью купировать развившиеся осложнения и продолжить противоопухолевое лечение.

Литература

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник