Что такое синдромальный диагноз
Общие вопросы синдромологии
Становление учения о психопатологических синдромах тесно связано с именами S.Schule (1880), H.Jackson (1884), С.С.Корсакова (1901), А.Е.Щербака (1901) и многих других исследователей. Так, А.Е.Щербак рассматривал синдромы в качестве типовой формы психического реагирования, как реакцию мозга на действие вредности, механизмы которой обусловлены нарушениями в области интернейрональных контактов. Заболевание, по мнению автора, проявляется различными сочетаниями симптомокомплексов и определенной последовательностью их смены. Один и тот же психопатологический синдром при разных психических заболеваниях «получает своеобразный оттенок (нюанс клинической картины)».
Синдром («совместный бег» симптомов) — совокупность симптомов, имеющих общий механизм развития. Сам по себе симптом, как считают, вне синдрома лишен клинического смысла. Отдельные расстройства психических функций встречаются у большинства здоровых индивидуумов. Патологические явления имеют системный характер и выражаются в форме синдромов. Из синдромов и закономерной последовательности их смены — патокинеза — складывается клиническая картина заболевания в его статике и динамике (Снежневский, 1960; Давыдовский, 1962). От «синдрома» следует отличать понятие «симптомокомплекс». Под симптомокомплексом чаще понимают совокупность симптомов, свойственных данному заболеванию. В другой интерпретации симптомокомплекс — это сумма всех нарушений, выявляющихся у пациента на момент исследования.
Развитие учения о синдромах опирается на представление о существовании разных уровней психической деятельности, истоки которого берут начало в древности.
Лукреций разграничил душу (anima) и дух (animis), то есть «жизненность» и «психичность» организма. Предвосхитив биогенетический закон, Аристотель говорил о четырех функциях души: питательной или вегетативной, специфической для растений; чувствующей и двигающей, типичных для животных; разумной, свойственной человеку. Неразвитую душу ребенка он сопоставлял с сенсомоторной душой животных. Идеально-умственную часть души Платон помещал в голове (ближе к небесам, царству идей), «гневливую» (мужество) — в груди, а чувственную (вожделение) — в брюшной полости. Платону принадлежит миф о вознице на колеснице, в которую впряжены два коня. Один — дикий и некрасивый, а другой — благородный и поддающийся управлению. Возница символизировал рациональную часть души, а кони — две иррациональные ее части, низшую и высшую. Миф в точности воскрешен психоанализом, где личность представляется состоящей из рационального «Я» и иррациональных «Оно» и «Сверх-Я».
В современной психологии возобладал подход к личности как иерархической системе, интегрирующей в динамичное целое биологические, психические, социальные и духовные качества человека. Психопатология мало выиграет, если останется в стороне от современной психологии личности, игнорируя в человеке собственно человеческие его качества.
Значительное влияние на формирование учения о синдромах оказала концепция эволюции и диссолюции психической деятельности выдающегося шотландского невропатолога Джексона (1884). Основные положения ее таковы:
Различают продуктивные (позитивные) и негативные (дефицитарные) психопатологические синдромы. Примерами первых могут служить аффективные, бредовые, галлюцинаторные, кататонические синдромы, вторых — амнестические, деменции, психоорганические, апатоабулические. Продуктивные психопатологические синдромы — более динамичные образования, они чаще всего указывают на активное течение болезненного процесса и, как считается, относительно менее специфичны для того или иного заболевания, чем дефицитарные симптомокомплексы. В действительности же и те и другие расстройства внутренне взаимосвязаны и выступают в единстве, что определяет клинические особенности заболевания как в его «поперечном разрезе», так и в динамике, «в длиннике».
Как указывает В.В.Ковалев (1979), наряду с продуктивными и негативными психопатологическими синдромами, обусловленными механизмами возбуждения и выпадения деятельности относительно зрелых церебральных структур, существуют также продуктивные и негативные дизонтогенетические симптомокомплексы, наблюдающиеся при психических нарушениях в детском и подростковом возрасте. В основе первых лежат явления «дисфункции созревания», выражающиеся длительной фиксацией преходящих способов нервно-психического реагирования, свойственных тому или иному этапу постнатального онтогенеза. Это некоторые виды страхов, патологическое фантазирование, явления дисморфофобии, сверхценные расстройства, эхолалия, эхопраксия и подобные психические нарушения. Негативные дизонтогенетические симптомы возникают вследствие задержки или искажения развития нервно-психических функций. К ним относятся отставание умственного развития, синдромы невропатии, психического инфантилизма, детского аутизма и ряд других расстройств.
Продуктивные и дефицитарные психические нарушения выявляются как в процессуальной стадии болезни, так и по ее завершении. Из этого следует, что понятия «продуктивный» и «процессуальный» и соответственно «дефицитарный» и «дефектный» не тождественны. Для процессуальной, характеризующей активное течение болезни симптоматики свойственна определенная динамика, закономерная смена одних психопатологических явлений другими, постепенное нарастание негативных расстройств. Исключая формирующиеся при этом явления дефекта, указанная симптоматика в значительной степени обратима. Постпроцессуальные нарушения — явления собственно психического дефекта (как негативные, так и продуктивные симптомы) более устойчивы, стабильны, возможность их обратного развития менее очевидна. Но то, что в логическом плане различается, на практике весьма часто ставит серьезные проблемы. Диагностика психического дефекта наталкивается на серьезные препятствия, так как достоверных клинических критериев его нет. Поэтому случается, что установленный психический дефект позднее таковым не оказывается либо степень его была преувеличенной.
Предпринимались попытки разграничить психопатологические синдромы по их этиологической принадлежности: эндогенные, экзогенно-органические, эндоформные, переходные синдромы. Разрабатывая учение об экзогенном типе реакции, K.Bonhoeffer (1907) выделил пять видов неспецифической реакции мозга на разнообразные экзогенные вредности: оглушение, делирий, аменцию, сумеречное помрачение сознания (эпилептиформное возбуждение) и острый галлюциноз. Позднее автор включил сюда также маниоформные, депрессивные, кататоноформные и параноидные синдромы и, кроме того, эмоционально-гиперестетический синдром. Дальнейшие исследования показали относительность разграничения эндогенных и экзогенных синдромов, что можно видеть на примере переходных (Wieck, 1956) синдромов.
Переходными называют психопатологические синдромы, встречающиеся при затяжных или поздних (Снежневский, 1940) симптоматических, то есть соматогенных и интоксикационных, психозах. Чаще всего наблюдаются затяжные депрессивные состояния, депрессивно-бредовые и галлюцинаторно-параноидные состояния, апатический ступор, маниакальные состояния, псевдопаралитический и транзиторный корсаковский синдромы. Синдромы «аффективного регистра» рассматриваются как обратимые, синдромы «органические» прогностически неблагоприятны. Возможность развития эндоформных синдромов (сходных с проявлениями эндогенных заболеваний) при симптоматических психозах подтверждает справедливость вывода о том, что клиническая специфика заболевания состоит не в статике, но прежде всего в закономерной последовательности смены одних психопатологических синдромов другими (Снежневский, 1940, 1960; Conrad, 1960).
С учением об уровнях строения психической деятельности связаны представления о трех «регистрах» психических расстройств, отражающих глубину поражения головного мозга (Kraepelin, 1920). Регистр в контексте обсуждаемой проблемы — это ограниченный известными пределами объем психического поражения. Первый регистр Крепелина включает истерический, импульсивный, эмоциональный, параноидный и делириозный синдромы, второй — шизофренический и вербально-галлюцинаторный, а третий — эпилептический, олигофренический и дементный.
В самом широком плане могут быть разграничены два регистра психического поражения: психотический и непсихотический. Традиционно клиническая психиатрия была ориентирована на изучение психотических нарушений. Печать этих традиций и теперь лежит на многих публикациях, учебных программах, в психологии врача-психиатра. Тем не менее в последние несколько десятков лет происходит поворот к изучению неглубоких, непсихотических расстройств, идеология «старой» психиатрии теряет кредит общественного доверия, что, конечно же, не означает, будто предмет ее изучен или утратил значение.
Критерии, по которым психическое расстройство идентифицируется с психотическим, таковы:
Психотическое состояние является основанием для госпитализации в психиатрический стационар. Поведение пациента, опасное для окружающих и для него самого (агрессия, очевидная ее возможность, аутоагрессия), служит безусловным показанием для принудительного помещения в стационар. Больные этого рода нуждаются в интенсивной терапии с преимущественной направленностью последней на биологические методы лечения. Факт психического заболевания не вызывает обычно сомнений у окружающих, включая близких пациента. Среди психиатрических пациентов удельный вес психотических больных сравнительно невысок. Даже с учетом состояний выраженного слабоумия (деменция, тяжелые степени олигофрении) он не превышает, по-видимому, 15–20%.
Критериями непсихотического регистра психического поражения являются:
Лечение данной, наиболее многочисленной категории больных связано с рядом проблем. Одно из них — наличие соответствующей инфраструктуры лечебных учреждений. Несомненно, более адекватным было бы наблюдение и лечение непсихотических пациентов в общесоматической сети. В терапии больных весьма важное, а часто и основное значение приобретает психотерапия. Требуется существенная коррекция психологических установок врача-психиатра, его образования, методов подготовки в вузе. Не отклоняясь от клинических традиций, врач должен быть теперь психотерапевтом и психологом.
В психопатологии существует лишенное четкого определения, но, тем не менее, практически полезное понятие об уровнях поражения психической деятельности (нервно-психического реагирования — этим выражением подчеркивается биологический оттенок в понимании патологии). Речь идет о попытках определить последовательность дискретных единиц, отражающую переход одного болезненного состояния к другому, иному в качественном отношении. В анализе продуктивной симптоматики А.В.Снежневский (1983) различает девять таких «кругов» или уровней: астении с явлениями гиперестезии, аффективных расстройств, невротических нарушений и деперсонализации, паранойяльных и вербальногаллюцинаторных явлений, кататонических, парафренных и галлюцинаторно-параноидных состояний, помрачения сознания, парамнезии, судорожных проявлений и психоорганических расстройств.
При этом предполагается, что каждому из упомянутых уровней нервно-психического реагирования свойственны от одного до нескольких более локальных клинических субъединиц или собственно психопатологических синдромов. Например, на аффективном уровне это будут депрессивный и маниакальный синдромы, примерно эквивалентные друг другу, если иметь в виду глубину поражения. Шкала расстройств отражает отношения иерархии между ними — нами они перечислены в порядке возрастания их глубины. В силу этого представляется сомнительным утверждение, будто «синдромы могут комбинироваться» (Морозов, Шумский, 1998). Синдромальная диагностика теряет тогда всякий смысл, ибо ее итог — указание на один синдром, а не на два, три или более.
Приведенная шкала уровней психического поражения оставляет без ответа ряд вопросов:
Психопатологические синдромы подросткового и особенно детского возраста остаются в этой шкале без должного внимания. Как, впрочем, и синдромы зависимости.
Некоторые из отмеченных противоречий могли бы устранить или хотя бы сгладить следующие поправки:
1) в качестве самостоятельного целесообразно выделить витальный или психосоматический уровень нервно-психического реагирования, разграничив в его рамках следующие психопатологические синдромы: психовегетативный, астенический, диссомнический, патологии влечений, нарушений общей чувствительности (сенестопатический или сенестокоэнестетический). Известно, что указанные нарушения первыми возникают в начале болезни, а в ходе ремиссии исчезают последними. Нередко эти нарушения выражены неравномерно, иногда — независимо друг от друга. Важно, что они характеризуют не только ранние этапы развития психических заболеваний, они обычны и при соматических заболеваниях (соматопсихические расстройства);
2) дифференцировать аффективные синдромы непсихотического регистра на соматизированные (эквивалентные синдромам психосоматического уровня реагирования), циклотимические (не достигающие психотического уровня), атипические (эквивалентные по тяжести синдромам невротического уровня) и психотические;
3) разделить парамнезии на невротические и психотические;
4) оставить в рубрике шкалы «припадки» генерализованные и сложные фокальные припадки. Фокальные эпилептические припадки с психопатологической симптоматикой можно было бы соотнести с теми рубриками шкалы, которые соответствуют клинической структуре пароксизмов. Например, пароксизмы с депрессией — на аффективный, с деперсонализацией — на невротический, с онейроидом — к помрачению сознания и т. д. Это важно и потому, чтобы разграничить понятия «судорожный синдром» и «эпилептический синдром» — очевидно, что они не идентичны;
5) исключить из шкалы продуктивных расстройств уровень психоорганических расстройств, так как последние включают в основном симптомы выпадения психических функций.
Существуют другие представления об иерархии психопатологических состояний. Так, А.Еу (1975) предлагает следующую шкалу глубины расстройств: невротические, параноидные, онейроидные, дизестетические (сенестопатические), маниакально-меланхолические, спутанности и ступора, шизофренические, состояния деменции. Не столь очевидно, отчего сенестопатии в данной систематике считаются более глубоким нарушением, нежели параноидное или онейроидное, и тем более непонятно место аффективных расстройств. «Глубина» и «тяжесть» расстройств — это, очевидно, разные вещи. Общепринятых подходов к ранжированию симптоматики, к сожалению, нет, и различия в решении этой проблемы слишком значительны, чтобы делать какие-то обобщения.
В концептуальном плане (не в композиции) за основу настоящей работы принята следующая шкала глубины психических расстройств: базисные синдромы или синдромы витального уровня — непсихотические аффективные синдромы — невротические (псевдоневротические) синдромы — паранойяльный синдром, синдром вербального галлюциноза, синдромы бредовой депрессии и мании, дисморфомания, бредовая деперсонализация — параноидный, галлюцинаторно-параноидный, парафренный и кататонический синдромы, другие галлюцинозы и соответствующие им по тяжести аффективные и деперсонализационные синдромы — синдромы помрачения сознания — генерализованные припадки.
Не более ясной является ситуация с дефицитарными психопатологическими синдромами. А.В.Снежневский, исходя из идеи единства продуктивных и негативных психопатологических синдромов, предлагает следующую шкалу последних: истощаемость психической деятельности — субъективно осознаваемая измененность «Я» — объективно определяемая измененность личности — дисгармония личности — снижение энергетического потенциала — снижение уровня личности — регресс личности — амнестические расстройства — тотальное слабоумие — психический маразм. Данная схема, безусловно, отражает реальности клиники, но оставляет некоторые вопросы без ответа. Остается нераскрытым и тезис о единстве продуктивных и негативных расстройств, так как гипотеза Джексона не объясняет природы разных отношений между ними.
Понимание негативных расстройств в данной работе основано на идеях А.В.Снежневского. Выскажем вместе с тем некоторые предположения, которые в тексте не нашли прямого выражения.
1. Существует две относительно независимые линии развития негативных расстройств:
2. Существуют дефицитарные расстройства, по крайней мере, двух типов:
3. Продуктивные расстройства также могут быть двоякого типа:
Что такое синдромальный диагноз
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва, Россия
Кафедра фундаментальной, клинической неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Научного центра психического здоровья РАМН, Москва
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
Саратовский государственный медицинский университет
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
Дихотомическая классификация расстройств аутистического спектра: синдромальные и несиндромальные формы
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4): 107-112
Соловьева Н. В., Кувшинова Я. В., Кичук И. В., Чаусова С. В., Вильянов В. Б., Кременицкая С. А. Дихотомическая классификация расстройств аутистического спектра: синдромальные и несиндромальные формы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4):107-112.
Solov’eva N V, Kuvshinova Ya V, Kichuk I V, Chausova S V, Vilianov V B, Kremenitskaya S A. Dichotomous classification of autism spectrum disorders: syndromal and non-syndromal forms. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(4):107-112.
https://doi.org/10.17116/jnevro201811841107-112
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
В зарубежной литературе, посвященной научным поискам в области этиологии и патогенеза расстройств аутистического спектра (РАС), все чаще встречается разделение этой группы заболеваний на две формы: «синдромальные» и «несиндромальные». Обзор литературы направлен на освещение вопросов дихотомической классификации РАС, несущей в своей основе генетический и молекулярно-психиатрический взгляды на указанную группу заболеваний, а также ее назначению, возможностям применения в рутинной клинической практике и сетевым ресурсам, позволяющим правильно классифицировать форму РАС. Особое внимание уделено мультидисциплинарному подходу к дихотомической классификации и его отличию от клинического взгляда на систематизацию аутизма, а также значимости данного метода для подбора таргетной терапии.
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва, Россия
Кафедра фундаментальной, клинической неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Научного центра психического здоровья РАМН, Москва
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
Саратовский государственный медицинский университет
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
Аутизм — психическое расстройство развития, распространенность которого оценивается в 1 случай на 68 человек [1], соотношение мужчин и женщин составляет 4:1. Согласно современным представлениям, понятие аутизма включает в себя широкий спектр заболеваний, характеризующихся нарушениями социального взаимодействия и стереотипным поведением [2].
Аутистические расстройства фигурируют в основных двух современных классификационных системах — DSM-5 (Диагностическое и статистическое руководство по психическим болезням, 5-е издание, опубликованное в 2013 г.) и МКБ-10 (Международная классификация болезней, 10-е издание). Обе классификации базируются только на клинической диагностике аутизма, без учета данных, касающихся этиологии и патогенеза. В настоящее время к выходу готовится 11-е переиздание МКБ. Предполагается, что аутизм в ней будет рассматриваться как спектр полиэтиологичных заболеваний — расстройства аутистического спектра (РАС).
С течением времени и развитием современных методов инструментальной диагностики в последних исследованиях сформировался также новый подход к классификации форм аутизма — разделение на синдромальные и несиндромальные формы, но это нашло отражение в основном в зарубежной литературе.
Синдромальные и несиндромальные формы РАС
За последнее 10-летие возможности диагностики РАС сильно расширились в связи с появлением новых методов исследования: масс-спектрометрический анализ, хемилюминесцентные методы, полноэкзомное и полногеномное секвенирование. Так, появившееся секвенирование нового поколения (NGS), особенностью которого является возможность определения нуклеотидной последовательности ДНК и РНК, одновременно анализирует несколько участков генома. Методика позволила с уверенностью говорить о полигенной этиологии РАС. В 2011 г. одним из первых было проведено исследование [4] с использованием методики полноэкзомного секвенирования, которое выявило значимые для этиопатогенеза РАС гены, например кодирующие β-субъединицу 2 глутаматного ионотропного рецептора NMDA (GRIN2B); ген α-субъединицы 1 потенциалактивируемых натриевых каналов (SCN1A) и т. д. Благодаря новейшим подходам к 2012 г. около 20% РАС обрели наиболее вероятную генетическую этиологию [5], что привело к расширению представлений о патогенезе РАС.
Следует отметить, что диапазон изучаемых вопросов в области этиологии и патогенеза РАС велик: от факторов окружающей среды, воздействие которых может оказаться ключевым на любом этапе развития — от образования зиготы до постнатального периода (например, наиболее вероятными факторами риска являются осложнения при родах — гипоксия плода, родовые травмы [6] и т. д.), метаболических нарушений (например, изменения показателей аминокислот плазмы [7]) до генетических и эпигенетических [8] нарушений. Вместе с тем наиболее значимыми этиологическими факторами все же являются генетические нарушения [9]. Это обусловлено тем, что генетические аберрации в итоге приводят к нарушениям формирования нервной ткани и структур мозга, иммунологическим, метаболическим и функционирования сигнальных путей, механизмов прямой и непрямой синаптической передачи, а также обусловливают компенсаторные и защитные функции организма в ответ на воздействие факторов окружающей среды [6—8]. Верно и обратное утверждение: под воздействием внешних факторов все изменения приводят к нарушениям в генной и эпигенной структуре (так называемое генно-средовое взаимодействие [10]). Такие выводы подтверждают исследования [11—13], определяющие высокую значимость генного компонента в формировании РАС — от 38 до 90% (в зависимости от параметров исследования).
К середине 2017 г. были изучены более 880 генов, мутации в которых рассмотрены как факторы риска развития РАС [14]. Однако столь крупная база для изучения гетерогенной генетической этиологии является причиной формирования все большего количества вопросов в отношении как этиологии, так и патогенеза РАС. Именно в связи с огромным количеством информации и трудностями в определении конкретных генов, ответственных за проявления аутистических расстройств, исследователями стало принято выделять такие формы расстройств, как синдромальные и несиндромальные.
Дихотомическая классификация является, скорее, генетической, нежели психиатрической, так как в клинической практике формирование диагноза идет в соответствии с симптоматикой, а не результатами генетического исследования. Взяв за основу такую классификационную систему, стало возможным проводить сравнительный генетический анализ синдромальных и несиндромальных (т.е. идиопатические) форм заболеваний [15], определяя, какие молекулярные сигнальные пути задействованы в генезе аутистических расстройств в целом и конкретном расстройстве этого спектра в частности. Вместе с тем с клинической точки зрения, без использования методов секвенирования для определения генных нарушений синдромальная и идиопатическая формы могут оказаться одной и той же формой заболевания.
Таким образом, под синдромальными понимают формы аутизма, представляющие собой конкретный синдром патологического развития, в котором, помимо аутистических проявлений, определяются другие конкретные дизонтогенетические нарушения. В рамках синдромальных форм рассматриваются так называемые синдромальные гены, ответственные за формирование указанной патологии развития.
Синдромальные формы РАС были первой группой, положившей начало дихотомической классификации, так как их этиологию было легче определить по причине монокаузальной природы. Изначально группа насчитывала порядка 35 заболеваний, но с развитием современных технологий их количество постоянно растет. Вместе с тем следует помнить, что нарушения в синдромальных генах не всегда приводят к развитию аутистической симптоматики [16]. Это позволяет исследователям выявлять молекулярные механизмы (в частности, методом исключения), ответственные конкретно за аутистический спектр клинических проявлений.
Условно синдромальные формы также принято различать на моногенные и обусловленные мутацией по типу вариаций числа копий (CNV: дупликацией или делецией). К моногенным относятся такие формы, как синдромы хрупкой Х-хромосомы [17], кортикальной дисплазии — локальной эпилепсии (CDFE-синдром [18]), туберозного склероза типов 1 и 2 (TSC1 и TSC2 [16]), Ретта [19, 20] и др., в которых определяется единственный ключевой ген как этиологический фактор развития.
Формы, обусловленные CNV, не имеют установленного ключевого гена, но определяются конкретным участком хромосомы [13]. Ярким примером является синдром Фелан—МакДермид (делеция участка 22q13 [21]). Однако исследователями ключевая роль в формировании этого синдрома придается роли делеции гена SHANK3/PROSAP2. Такая гипотеза обусловлена самой функцией гена. Экспрессия SHANK3 (также называемый ProSAP2) обнаруживается во многих областях мозга, а кодируемый им белок помогает поддерживать синаптическую структурную целостность. Shank — многодоменные поддерживающие белки, находящиеся в постсинаптическом уплотнении, которые соединяют рецепторы нейротрансмиттеров, ионных каналов и другие мембранные белки, связанные с сигнальным путем актинового цитоскелета и сигнальными путями, связанными с G-белком. Shank-белки могут играть важную роль в формировании синапсов и созревании дендритных шипиков. Именно изменениям в данных структурах, ответственных за механизмы синаптической передачи, предписывается формирование аутистической симптоматики [21—23] и других признаков, обусловливающих фенотип, подобный синдромам Ретта и Фелан—МакДермид [24—26]. На данном этапе SHANK является одним из наиболее активно исследуемых синдромальных генов, участвующих в патогенезе РАС, так как нарушения в нем приводят к дисфункции mTOR-PI3K-Akt-сигнального пути.
Список синдромальных форм широк и включает в себя обусловленные как мутациями de novo, так и наследуемыми. В литературе можно встретить относимые к синдромальной группе синдром Ангельмана [27], PTEN-синдром [28], нейрофиброматоз типа 1 (NF1) [29]; макроэнцефалический/аутистический синдром и синдром Каудена [30—32], обусловленные нарушениями в том же гене, что и PTEN-синдром. Однако не все формы синдромов имеют конкретные номенклатурные наименования — синдром делеции или дупликации генов в участке 15q11−13 [33]; синдромы, вызванные делецией или дупликацией участка 16p11.2 [34, 35]; синдром микроделеции 2q23.1 [36] и т. д.
Под несиндромальными (или идиопатические, спорадические) формами РАС чаще всего понимают формы, этиология которых не выяснена или не может быть установлена точно. Все гены, связанные с идиопатическими формами и не являющися синдромальными, также именуются несиндромальными. Такое разделение генов важно для понимания механизмов деятельности нервной системы и патогенеза нейропсихиатрических расстройств.
Выявление несиндромальных генов стало возможным благодаря крупномасштабным исследованиям большого массива генетической информации у людей с РАС: как редких форм мутаций de novo, так и наиболее распространенных генетических аберраций [37]. Изучение больших массивов патогенных генов с разной степенью достоверной значимости их роли в развитии несиндромальных форм РАС [38—43] позволяет выявлять не только нарушения определенных метаболических путей, но и значимость наследования патогенных генов в этиологии РАС. В 2016 г. был проведен крупный метаанализ близнецовых исследований [44], охватывающий более 6000 испытуемых. Он продемонстрировал, что в семьях, имеющих пробандов по РАС, коэффициент наследуемости находился в диапазоне 64—91%. Таким образом, выделение несиндромальных генов позволяет определить те гены, которые могут оказаться достаточно патогенными, чтобы стать причиной для развития несиндромальной формы РАС. По примерным оценкам, синдромы с достоверно известным этиопатогенезом представляют собой лишь около 5—10% от всех случаев РАС [45, 46].
Следует отметить, что классификация на синдромальные и несиндромальные формы аутизма представляет научно-практический интерес, поскольку может быть одним из важнейших аспектов в разработке новых методов лекарственной терапии [8, 46—48].
Генетический анализ — основа дихотомической классификации РАС
Дифференциальная диагностика с генетическим анализом становится все более актуальной. С точки зрения клинической практики, РАС — полигенные и этиологически сложные заболевания, которые характеризуются широким диапазоном клинических проявлений. Так, согласно МКБ-10 детский аутизм (рубрика F84.0) [49] характеризуется аномальным или нарушенным развитием, которое проявляется в возрасте до 3 лет (нарушения рецептивной или экспрессивной речи, развития селективных социальных привязанностей, функциональной или символической игры). Для него характерны также ограниченные интересы и активность, повторяющееся и стереотипное поведение. Такое определение клинически важно, но не отражает этиопатогенетическую форму, которая позволила бы назначить наиболее адекватную терапию с учетом «выпавших молекулярных звеньев» функционирования высшей нервной деятельности. В рамках классификации DSM-5 дополнительно наблюдается градация по степени тяжести симптомов, оцениваемой исходя из объема оказания требуемой помощи [2].
Вместе с тем анализ генетической информации и синдромальная—несиндромальная классификация все больше упоминаются и используются, хотя в основном в научно-исследовательских целях для определения патогенеза РАС, а также разработки новых методов лечения и подбора этиопатогенетической терапии.
В связи с этим появляется необходимость формирования доступного генетического поиска и анализа данных о возможной этиологии РАС для проведения дифференцировки форм расстройств. В основе предлагаемой исследователями дихотомической классификации стоит обнаружение специфических путей, обусловливающих симптоматику аутизма. Из-за сложности молекулярных биологических путей в нервной системе поиск причин развития аутизма оказался достаточно трудной задачей. Количество генов и кодируемых ими белков в биологических путях (от десятков до сотен задействованных генов) потребовало от исследователей и практикующих клиницистов, которые могут обнаружить новую синдромальную форму РАС, создания инструментов для проведения «сетевого анализа генов» [50], а также определенных алгоритмов взаимодействия. Количество ресурсов для дополнения знаний о сигнальных путях, доступных как бесплатно, так и на основании коммерческой лицензии [51], растет с каждым годом. Рассмотрим базовые ресурсы, позволяющие оценить роль генетических нарушений в рамках РАС и возможность их применения.
Одной из наиболее полных картин, отражающих весь спектр генетических нарушений, связанных с аутизмом, обладает ресурс, созданный в рамках проекта Simons Simplex Collection [14] — SFARI Gene. Это база данных, имеющая категориальное разделение генов на синдромальные и несиндромальные, а также распределяющая их по шкале степени достоверности и значимости в развитии РАС (от 1 — «высокая степень достоверности» до 6 — «нет доказательств, подтверждающих роль в развитии заболевания»). Ресурс также обладает данными исследований на животных моделях, словарем терминов и постоянно обновляется. В рамках данного ресурса дополнительно продемонстрирован один из основных подходов к обнаружению молекулярных путей, участвующих в формировании РАС, обычно связанных с генетическими аберрациями, который заключается в анализе белок-белковых взаимодействий (PPI) для определения ключевых белков в списке белков, взаимодействующих друг с другом. На ресурсе SFARI Gene описывается алгоритм такого анализа. Анализ PPI предполагает использование баз данных, основывающихся на экспериментально подтвержденных или возможных PPI [52]. Также PPI позволяют определить «связывающие моменты» в патогенетических процессах, сильно взаимодействующие белки, которые могут оказаться ключевыми в конкретных молекулярных путях, что может помочь в поиске этиопатогенеза конкретного РАС. Однако у данной методики есть свои недостатки и предубеждения среди исследователей. Во-первых, недостаточность знаний о тканеспецифичных PPI, в частности в нервной ткани мозга. Зачастую эта проблема решается объединением баз данных PPI с данными об экспрессии РНК в конкретной ткани, поэтому при генетическом анализе кодируемых белков и их взаимодействий необходимо убедиться, что учитываются только те белки, которые находятся в специфичной ткани. Дополнительные возможности, используемые для выявления наиболее вероятных путей в списке генов, представляют собой базы данных «Генной онтологии» (The Gene Ontology Consortium [53]) и инструменты для дополнения знаний о сигнальных путях. Так, проект «Генная онтология» [51] по сути представляет унифицированный словарь генов и их биологических ролей.
Наиболее популярной среди исследователей платформой, базирующейся на коммерческом анализе, является IPA (Ingenuity Pathway Analysis [54]). Она используется для анализа, интеграции и интерпретации данных научных исследований, полученных из генетических (включая РНК), метаболических и протеомных результатов экспериментальных работ. Существенный недостаток платформы — ее коммерческая составляющая. Вместе с тем также существуют несколько важных моментов, которые следует учитывать при использовании в клинической и исследовательской практике данных ресурсов: методы обработки данных (как вручную, так и компьютеризированно); алгоритмы, используемые для создания карт сигнальных путей, и типы данных карт (по специфике метаболического пути и ткани), а также объем базы знаний [50].
Чтобы оценить масштаб необходимого анализа молекулярных нарушений при РАС, следует понимать, что генетические нарушения запускают изменение в сигнальных путях [55], таких как mTOR- и PI3K-AKT- [56], Wnt-β-катенин- [57], кальций/кальмодулин-сигнальные пути [58], сигнальный путь нейротрофина (он же фактор роста нервов) [50]. Это лишь те из них, изменения в которых наиболее вероятно являются патогенетическим механизмом РАС. Количество изучаемых сигнальных путей, чье влияние может быть значимым в патогенезе данной группы расстройств, только увеличивается со временем. Так, например, недавно было рассмотрено возможное влияние нарушений в окситоциновом сигнальном пути [59].
Сигнальные пути и их генетическая основа наиболее подробно зафиксированы в базе данных сигнальных путей — KEGG (KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes [60]). Однако следует помнить, что данные пути могут рассматриваться не только на человеке и не всегда учитывают тканеспецифичную природу взаимодействия. Плюсами данной системы являются схематичное представление информации, разделение на сигнальные пути и области их влияния по патологии, полное описание генов и кодируемых ими белков. Особенно наглядность данного ресурса проявляется во время детального изучения сигнальных путей. Становится очевидно, что большинство метаболических путей связано между собой основными звеньями (так, например, Wnt-сигнальный путь связан посредством протеинкиназы GSK-3 регулирующей функцией метаболизма с протеинкиназами mTOR и АКТ), что позволяет более широко взглянуть на этиопатогенетические механизмы РАС и заключить, что большинство изменений в генах этих сигнальных путей приводит к нарушению функционирования и/или развитию нервной ткани за счет таких патогенетических механизмов, как апоптоз, нарушения клеточного цикла нейронов, изменение формирования и развития синапсов, а также нарушения нормального функционирования нейротрансмиттеров.
Во многом генетический анализ этого спектра заболеваний затрудняет тот факт, что часть генов, в разной степени влияющих на развитие РАС, являются общими с другими расстройствами психической деятельности человека (тревожные расстройства, дефицит внимания и гиперактивности, умственная отсталость, биполярное расстройство и шизофрения) [61—63]. Это неудивительно, так как в рамках РАС ярко выражена коморбидность психических расстройств [64]. Однако развитие таких инструментов, как SFARI Gene, «Генная онтология», KEGG, сделало возможным дифференцировать генетические нарушения, выявлять новые синдромальные формы, а вместе с этим стала возможной объективизация проведения дифференциального диагноза, назначения или отмены лекарственной терапии, и в целом произошло изменение подхода к лечению от симптоматического в сторону этиопатогенетического.
Резюмируя изложенное, можно утверждать, что за последнее 10-летие представления об этиопатогенетических механизмах РАС значительно расширились благодаря открытию новых методов инструментальной диагностики генетических нарушений. Использование современных методик и ресурсов для проведения сетевого анализа данных позволило сформировать концепцию дихотомической генетической классификации, включающей в себя синдромальные и несиндромальные формы РАС.
Современная дихотомическая классификация РАС в ближайшей перспективе предоставит возможность не только определять наличие или отсутствие определенного синдрома развития у пациента с РАС, но и обнаруживать дисфункциональное звено в пораженном молекулярном сигнальном пути, ответственном за механизмы прямой и непрямой синаптической передачи сигнала или других, важных для нормального функционирования нервной деятельности процессов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 РАС в 2016 г. в тезариусе ресурса PubMed был присвоен статус понятия (MeShTerm) [3].