Da tales doses numero.
Пожалуй, самое сложное, но самое важное в фармакотерапии – это подбор индивидуальной, оптимальной дозы лекарственного средства для больного и частоты его введения.
Конечно, покупатель сам несет ответственность за свое здоровье. Но и провизор или первостольник может кое в чем ему помочь и просветить (заодно и расширяя круг своих постоянных покупателей).
Итак, что же можно рассказать покупателю о дозировке ЛС.
Действие лекарственного средства на организм зависит от его дозы.
Действие различных препаратов на организм напрямую зависит от дозы лекарства, а точнее – от концентрации действующего вещества в том или ином органе, ткани. Но между введенной дозой и действующей всегда есть существенная разница (самая низкая – при инъекционном введении, в первую очередь внутривенном). Потери ЛС, особенно применяемых перорально ( через рот, лат. – per os, oris ), происходят по всему пути следования к точке назначения (подвергается сильному воздействию в желудке и кишечнике, при связывании с определенными белками крови – альбуминами, при прохождении сквозь мембраны и пр.). А специалисты говорят: для достижения оптимального терапевтического эффекта лекарства необходимо поддерживать его постоянную терапевтическую концентрацию в крови (стационарная концентрация, Сss). Наиболее простой способ ее достижения – внутривенное капельное введение. Но очевидно, что «самый простой» – не значит «самый доступный» и «самый удобный».
Поэтому ЛС назначаются отдельными дозами через определенные интервалы времени. Конечно, концентрация вещества в крови относительно стационарного уровня несколько меняется. Главное, чтобы эти колебания не выходили за пределы диапазона терапевтических концентраций.
Есть, к примеру, формулы, по которым можно рассчитать нагрузочную и поддерживающую дозы ЛС для каждого конкретного больного (НД = Vd х Clt, где НД – нагрузочная доза; Vd – кажущийся объем распределения, Clt – общий клиренс. Поддерживающая доза – та часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток). Есть и огромное число других расчетов, необходимых для правильного выбора дозировок… Количественные и качественные методы фармакологии сложны и дорогостоящи для обычного применения. Более того, в большинстве случаях не оправданны.
В наше время, когда пропись необходимого для больного лекарственного средства составляет не доктор, и аптекарь не «колдует» над ней… Он просто берет с полки упаковку с готовой лекарственной формой (официнальные препараты), созданной на автоматизированном фармацевтическом предприятии. Над этим ЛС работали десятки, а то и сотни ученых: кто-то искал формулу, кто-то ее исследовал, кто-то экспериментировал с ней. А кто-то отрабатывал схемы дозирования ЛС и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Врач сегодня имеет на руках все необходимые рекомендательные документы, предлагающие дозировки – научно рассчитанные и проверенные доказательной медициной. В распоряжении фармацевта – официальные инструкции к ЛС с также выверенными дозами. К слову, о дозах.
Такие разные…
Доза (от греческого dosis) – определенное количество лекарственного средства (ЛС), вводимое в организм для лечения, диагностики или профилактики заболеваний.
Дозы препаратов выражаются в единицах массы или объема: г – грамм; мг – миллиграмм; мкг – микрограмм или мл – миллилитр. Лишь небольшое количество ЛС дозируют в условных единицах – единицы действия (ЕД), международные единицы (ME). К слову, важно обратить внимание покупателя на то, что количество этих специальных единиц скоррелировано либо с единицей объема, либо с конкретной упаковкой или лекарственной формой. И эту взаимосвязь обязательно следует уточнять!
Терапевтическая доза (от латинского therapeutica – лечебная) — доза ЛС, вызывающая нужный терапевтический эффект: пороговая терапевтическая доза (ЕД5, минимальная доза, вызывающая изменения на уровне организма, выходящие за пределы физиологических реакций); средняя терапевтическая доза (ЕД50, доза ЛС, оказывающая оптимальный терапевтический эффект у значительного числа больных, равна примерно 1 /2 или 1 /3 максимальной дозы); максимальная терапевтическая доза (ЕД90, доза ЛС, которая не достигает минимальной токсической дозы, при этом условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешаемую к применению); высшие терапевтические дозы (разовая и суточная) для ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Диапазон между пороговой и максимальной лечебной дозами составляет широту терапевтического действия. Индекс терапевтического действия отражает отношение максимальной лечебной дозы к пороговой.
Обычные терапевтические дозы, предлагаемые в справочных изданиях, рассчитаны на человека 24 лет массой 70 кг.
Чаще всего врачами назначаются средние терапевтические дозы. Иногда доктор может и превысить максимальную дозу ядовитого и сильнодействующего вещества (учитывая индивидуальные особенности организма больного), но в этом случае в рецепте он должен обязательно указать дозу прописью и поставить восклицательный знак. Если этого не сделано, фармацевт обязан отпустить ЛС в количестве 1 /2 высшей разовой дозы (ВРД), указанной в Государственной фармакопеи (ГФ) для определенного возраста.
Терапевтические дозы в клинической практике
Разовая доза (dosis pro dosi) – количество ЛС, назначаемое на один прием.
Высшая разовая доза (dosis pro dosi maxima) – разовая доза ЛС, принимаемая за наиболее допустимую.
Суточная доза (dosis pro die) – количество ЛС, назначенное на прием в течение суток.
Высшая суточная доза (dosis pro die maxima) – суточная доза ЛС, принимаемая за наиболее допустимую.
Курсовая доза (dosis pro cursu) – количество ЛС, назначенное на весь курс лечения. Чаще всего она определяется для противомикробных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов и т.д.), цитостатиков.
Высшая курсовая доза (dosis pro cursu maxima) – курсовая доза ЛС, принимаемая за наиболее допустимую.
Поддерживающая доза – количество ЛС, необходимое для поддержания терапевтического эффекта (обычно в 2–5 раз меньше терапевтических).
Профилактическая доза – количество ЛС, нужное для профилактики заболевания.
Ударная доза – часто за нее принимается высшая разовая или близкая к ней доза, назначаемая больному для максимальной концентрации препарата в плазме крови, чтобы получить максимальный эффект (обычно при лечении инфекционных заболеваний и в интенсивной терапии). Как правило, превышает среднюю терапевтическую дозу в 2 раза.
Токсическая доза (dosis toxica) – доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу (может быть минимальной, средней, максимальной).
Дозировка (дозирование) лекарственных средств. Назначение ЛС в необходимом количестве (дозе) либо в определенной концентрации (местное применение).
В зоне особого внимания
Несмотря на все достижения современной фармакологии и медицины, на унификацию подходов, определенные сложности при выборе оптимальной дозировки все же возникают.
Назначая дозировку, врачи основываются на следующем:
При комбинированной терапии между ЛС могут возникать взаимодействия, изменяющие конечный фармакологический эффект. Лекарственное взаимодействие – качественное и количественное изменение эффекта одного ЛС под влиянием другого.
Мужчине обычно требуется большая доза, чем женщине. Человеку с большим весом необходима и доза побольше, нежели человеку с маленьким весом. Подростку и пожилому – меньшие дозы, чем человеку в зрелом возрасте.
Особенности дозирования у пожилых. Согласно медицинской статистике, риск возникновения побочных эффектов у пациентов старше 60 лет в 1,5 раза выше, чем у молодых. А у больных 70–79-летнего возраста неблагоприятные реакции на введение лекарств развиваются в 7 раз чаще, чем у пациентов 20–30 лет. При пересчете доз для пациентов старше 60 лет необходимо учитывать возрастную чувствительность к различным группам ЛС, выраженность функциональных изменений стареющего организма, прежде всего печени и почек, индивидуальную переносимость и чувствительность к тому или иному препарату.
Подбор доз людям пожилого и старческого возраста проводится врачом индивидуально.
Дозы других лекарств, относящихся к списку А и Б, составляют 2 /3 от доз, назначаемых больным среднего возраста, затем они постепенно увеличиваются, до достижения необходимого терапевтического эффекта, после чего вновь уменьшаются – до поддерживающей дозы.
Дозы антибактериальных препаратов и витаминов обычно не уменьшают.
Особенности дозирования в педиатрической практике. Как правило, детям назначаются педиатрические препараты, обеспечивающие точность дозировки лекарственного вещества. Но бывают случаи, когда приходится иметь дело со взрослыми формами.
В педиатрической практике при назначении различных препаратов, как правило, их дозируют на 1 кг массы ребенка, на 1 м 2 поверхности его тела или на год жизни. Государственная фармакопея рекомендует рассчитывать дозы для детей с учетом возраста. Доза лекарства для взрослого принимается за единицу, и ребенку дается ее определенная часть.
Таблица, помогающая приблизительно рассчитать дозировку для детей относительно взрослой дозы (не для сильнодействующих препаратов!)
Таблетка с двойным дном
Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core
Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.
Где действующее вещество, Лебовски?
Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.
Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.
Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].
Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением
| Аббревиатура (англ.) | Вид лекарственной формы | |
| Английское название | Русское название | |
| ER, XR | Extended release | Длительное высвобождение |
| SR | Sustained (slow) release | Пролонгированное (замедленное) высвобождение |
| CR | Controlled release | Контролируемое высвобождение |
| CD | Controlled delivery | Контролируемая доставка |
| СС | Coat-core system | Система «оболочка-ядро» |
| LA | Long-acting | Длительное действие |
| PF | Prolonged action | Пролонгированное действие |
| SL | Short-long form | Двухфазное высвобождение |
| XL | Extra-long | Экстрадлительное высвобождение |
| ZOK | Zero-order kinetics | Кинетика нулевого порядка |
| OROS | Oral osmotic system | Пероральная осмотическая система |
| L-OROS | Liquid oral osmotic system | Жидкостная пероральная осмотическая система |
| GITS | Gastrointestinal therapeutic system | Желудочно-кишечная терапевтическая система |
Технологии модифицированной доставки
Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].
Таблица 2: Методология модификации высвобождения
| Физические методы | Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию; использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее |
| Химические методы | Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем |
| Технологические методы | Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование |
| Применение таргетных инновационных препаратов | Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта |
При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:
В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:
В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.
Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.
Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:
Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.
Первые осмотические системы появились на фармацевтическом рынке в начале 80‑х годов прошлого века — они использовались для создания препаратов индометацина. Этот опыт нельзя назвать успешным. Из-за зарегистрированных случаев выраженного раздражения слизистой ЖКТ и перфорации пищеварительного тракта препарат был отозван из обращения. Тем не менее, осмотические насосы получили широкое распространение и стали одним из самых востребованных инновационных способов контроля высвобождения лекарственного вещества.
Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.
В некоторых современных осмотических системах используются несколько слоев-оболочек: наружный, имеющий поры, и внутренний, «толкающий». Он состоит из материала, расширяющегося в присутствии воды и за счет этого выталкивающего слой лекарственного вещества из отверстия с контролируемой скоростью.
Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.
Системы множественных микрогранул, или пеллет
Лекарственные формы этого типа имеют множество микрогранул, размещенных в матриксе и заключенных в таблетку или макрокапсулу (спансулу). Пеллеты (от англ. рellet — «шарик», «гранула», «дробинка») представляют собой частицы лекарственного вещества малого размера — микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и так далее. Они могут быть как готовой лекарственной формой, так и промежуточным этапом в производстве готовой формы.
Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:
Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].
Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.
Типы модифицированного высвобождения
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:
Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:
При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.
Из лекарственных форм с пульсирующим или прерывистым высвобождением лекарственное вещество высвобождается в определенное время или через определенный период времени в необходимом месте и требуемой дозировке. Как правило, такие формы имеют резервуарный тип устройства, а механизм высвобождения обеспечивают оболочки, осмотические системы и другие технологические приемы. Период высвобождения регулируется толщиной, пористостью оболочки или свойствами полимерной «пробки».
В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.
Модифицированные формы: день сегодняшний
Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.
Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением
Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
