Что такое бисфосфонаты и для чего они

Что такое бисфосфонаты и для чего они

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Бисфосфонаты (БФ) активно используются в медицине с конца 1960-х гг., хотя первый БФ (этидронат) был синтезирован более 100 лет назад – в 1897 г. H. von Baeyer и K.S. Hoffmann. БФ относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, а структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу, способными адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов. БФ длительно сохраняются в кости, оставаясь в ней до 10 лет и более, пока старая кость не заменится новой в ходе постоянно протекающего процесса костеобразования. Особенности их фармакокинетики и фармакодинамики определили широкое применение БФ при заболеваниях, связанных с нарушением метаболизма костной ткани, таких как остеопороз (ОП), болезнь Педжета, метастатическое поражение костной ткани при онкологических заболеваниях, миеломная болезнь.

Широкое использование БФ при ОП началось с 1995 г., когда алендронат – первый пероральный азотсодержащий БФ, был зарегистрирован во всем мире для применения по этому показанию. Повсеместное применение БФ сыграло большую роль в снижении частоты переломов, особенно перелома проксимального отдела бедра, в различных популяциях.

Хотя БФ продемонстрировали хороший профиль безопасности в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ), в реальной клинической практике их прием ассоциировался с различными нежелательными явлениями (НЯ), которые могли быть связаны как с БФ, так и с одновременным
приемом других препаратов или сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. Переносимость БФ в значительной степени зависит от дозы и режима введения препарата. Для терапии ОП используются невысокие дозы БФ, при которых частота НЯ и их выраженность довольно небольшие. Мы остановимся на наиболее значимых, а также “спорных” НЯ, с которыми могут столкнуться врачи в своей повседневной работе при назначении БФ.

Острофазовые реакции

От 10 до 30 % пациентов после проведения первой инфузии БФ испытывают проявления острофазовых реакций (ОФР): повышение температуры, общее недомогание, миалгии, артралгии, боли в костях [1, 2]. Причиной развития ОФР является транзиторное повышение уровня пирогенных
цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли α, за счет активации γδ-Т-лимфоцитов и развития Th1 иммунного ответа [3, 4]. Эти явления возникают через 1–3 дня после введения препарата и могут продолжаться до 7–14 дней, однако их частота и выраженность резко снижаются при последующих инфузиях. Проявления ОФР купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или парацетамола. При применении пероральных БФ подобные реакции возникают во много раз реже и их проявления менее выражены.

Мышечно-скелетные боли

Применение БФ в некоторых случаях сопровождается появлением выраженных болей в костях, суставах, мышцах и развитием синовитов, которые по своей клинической картине отличаются от ОФР. Основные различия заключаются в том, что данные симптомы имеют тенденцию к более длительному течению и могут возникать как в начале лечения, так и спустя несколько лет. Прекращение приема БФ, как правило, приводит к исчезновению указанных явлений, однако некоторые пациенты отмечают их затяжное течение или неполное купирование [5].

Причина возникновения таких болей в настоящее время не ясна. Существует несколько гипотез, объясняющих их развитие. Так, у некоторых пациентов помимо ОП могут выявляться признаки
дефицита витамина D, в т. ч. и остеомаляция. В некоторых случаях лечение БФ также может сопровождаться развитием вторичного гиперпаратиреоза. Повышенный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) приводит к усилению костного обмена и относительно избыточному локальному накоплению БФ. Увеличение уровня ПТГ и концентрации БФ в костной ткани в ряде случаев может стимулировать синтез провоспалительных цитокинов, например ИЛ-6, что в свою очередь приводит к
развитию воспалительной реакции [6]. В любом случае возникновение подобных симптомов требует анализа ситуации и решения вопроса о возможном прекращении терапии БФ.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Лечение пероральными формами БФ может сопровождаться различными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсия, тошнота, боли в эпигастрии. В постмаркетинговых исследованиях выявлены случаи эрозивного и язвенного поражения пищевода. Однако при анализе возникших НЯ было отмечено, что наиболее серьезные осложнения происходили в случаях несоблюдения инструкций по применению препарата: прием БФ на фоне уже существующего поражения пищевода, принятие горизонтального положения непосредственно после приема таблетки; некоторые пациенты вообще не запивали препараты или запивали небольшим количеством воды.

Анализ данных многоцентровых РКИ свидетельствует, что при условии соблюдения правил приема препарата поражение верхних отелов ЖКТ при приеме пероральных форм БФ встречается с той же частотой, что и в общей популяции. Так, в одном из наиболее показательных исследований эффективности алендроната как средства профилактики переломов (FIT) пациенты принимали 5 или 10 мг препарата ежедневно на протяжении около 4 лет. Общая частота НЯ со стороны верхних отелов ЖКТ составила 47,5 % в основной группе и 46,2 % в группе плацебо (р > 0,05). Частота таких серьезных НЯ, как язвы, кровотечения и перфорации желудка, также незначимо различалась между группами (1,6и 1,9 % соответственно). Частота НЯ, непосредственно связанных с поражением пищевода, составляла 10 % в группе принимавших алендронат и 9,4 % в группе плацебо, при этом различия были статистически недостоверными [7]. Более того, использование БФ 1 раз в неделю или месяц приводит к снижению частоты встречаемости НЯ со стороны ЖКТ [8, 9].

Как правило, пациенты, страдающие ОП, имеют ряд сопутствующих заболеваний, требующих назначения препаратов, потенциально способных вызывать поражение ЖКТ. Так, Cryer и соавт. провели трехмесячное исследование безопасности алендроната 70 мг 1 раз в неделю по сравнению с плацебо для пациентов, принимавших НПВП. Авторы не выявили повышения частоты поражения верхних отделов ЖКТ среди лиц, получавших алендронат, по сравнению с группой плацебо (9,3
и 10,8 % соответственно) [9]. Следует отметить, что при проведении РКИ осуществляется тщательный отбор пациентов с учетом критериев включения и исключения, причем критерии исключения соответствуют противопоказаниям, отмечаемым в инструкциях по применению пероральных БФ.
Таким образом, при соблюдении имеющихся рекомендаций назначение БФ существенно не будет влиять на риск поражения верхних отделов ЖКТ.

Поскольку БФ могут оказывать влияние на слизистую оболочку верхних отелов ЖКТ, особенно на фоне
сопутствующего поражения пищевода, определенное внимание было уделено случаям возникновения аденокарциномы пищевода у лиц, принимающих пероральные БФ. Однако на основании выявленных случаев рака пищевода сделать вывод об их связи с БФ не представлялось возможным, поскольку отсутствовала информация о других факторах риска для этих пациентов, не было данных о распространенности аденокарциномы пищевода в изучаемых популяциях, отсутствовала группа
контроля [10].

В 2010 г. опубликованы 2 независимые работы, в которых была проанализирована база данных общей практики Великобритании, содержащая информацию о длительном использовании пероральных БФ 6 млн пациентов. В одной из работ было обнаружено, что частота рака пищевода в 2 раза выше среди лиц, кому 10 раз и более выписывался рецепт на пероральные БФ, или они получали рецепты на БФ в течение в среднем 5 лет [11]. Заболеваемость раком пищевода в странах Европы и Северной Америки, по данным ВОЗ, составляет 1/1000 человек в возрасте 60–79 лет в течение 5-летнего периода, следовательно, даже увеличение этого показателя до 2/1000 человек не имеет клинической значимости ввиду низкой частоты встречаемости. Одновременно другое исследование, проведенное с использованием той же базы данных, но с периодом наблюдения, составившим в среднем 4,5 года,
не выявило увеличения риска рака пищевода [12]. Следует особо отметить, что не было обнаружено связи между приемом БФ и раком желудка, а также толстого кишечника [11].

D.H. Solomon и соавт. проанализировали аналогичную американскую базу данных US Medicare, но не выявили различий в заболеваемости раком пищевода между лицами, принимавшими БФ по поводу ОП, по сравнению с теми, кто принимал другие препараты, а также с общей популяцией [13]. Еще одно исследование в Дании, в котором оценивался риск рака пищевода для лиц, перенесших переломы,
показало даже более низкий его риск среди лиц, получавших БФ в среднем 2,8 года, по сравнению с теми, кто их не получал [14]. У пациентов с эзофагитом Барретта, получавших терапию БФ, также не было отмечено увеличения риска аденокарциномы пищевода [15].

Таким образом, в настоящее время нет убедительных данных, свидетельствующих о возможном риске развития рака пищевода при приеме БФ, однако пациентам, находившимся на терапии БФ, у которых развилась симптоматика дисфагии или появились боли в верхних отделах ЖКТ, рекомендуется проводить эзофагогастродуоденоскопию.

Фибрилляция предсердий

С момента введения БФ в терапевтическую практику в качестве антирезорбтивных средств и на протяжении многих лет их применения ни разу не поднимался вопрос о влиянии БФ на риск развития фибрилляции предсердий (ФП). Впервые сообщение о повышенной частоте нарушений ритма сердца были получены при анализе НЯ при назначении золедроновой кислоты 1 раз в год (исследование
HORIZON-РFT) [16]. Различия касались прежде всего нарушений ритма, рассматриваемых в качестве серьезных НЯ, т. е. требующих госпитализации, или фатальных. Исследователи также обратили внимание на то, что почти все эти эпизоды регистрировались в среднем спустя месяц после введения
препарата, когда золедроновая кислота в системном кровотоке уже не определялась. В другом РКИ по эффективности применения золедроновой кислоты больными после перелома бедра (HORIZON-RFT) анализ полученных данных не выявил повышения частоты ФП в группе лечения (1,1 %) по сравнению с группой плацебо (1,3 %) [17].

Результаты исследования HORIZON-РFT впервые затронули тему возможной причинно-следственной связи межу приемом БФ и возникновением ФП. Поскольку нарушения ритма сердца могут выступать в качестве серьезных НЯ или вызывать фатальные последствия, были проведены ретроспективные анализы исследований и других БФ, однако не было получено четких доказательств повышения
частоты ФП по сравнению с плацебо в группе лиц, принимавших алендронат (относительный риск [ОР] = 1,14; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,83, 1,57; р > 0,05) [18]. Популяционный ретроспективный анализ национальной медицинской базы данных Дании также не обнаружил влияния БФ на риск ФП. Не было отмечено повышения риска развития ФП среди лиц, принимавших алендронат или этидронат,
по сравнению с никогда не принимавшими их (ОР = 0,95; 95 % ДИ: 0,84, 1,07; р > 0,05); кроме того не было выявлено связи между количеством (10 и более) назначений алендроната и ФП (ОР = 0,90; 95 % ДИ: 0,79, 1,03; р > 0,05) [19]. В то же время опубликованные к настоящему моменту четыре мета-анализа, включившие РКИ и популяционные исследования, имеют противоречивый характер: в двух из них авторы выявили повышение риска ФП при терапии БФ, в двух других – нет [20–23]. Таким
образом, в настоящее время нет убедительных данных, однозначно свидетельствующих о повышении риска ФП на фоне терапии БФ.

В 2008 г. FDA, проведя анализ различных работ, сделало заявление, что результаты клинических исследований не подтвердили однозначную связь между приемом БФ и возникновением ФП, соответственно, рекомендовало клиницистам следовать инструкциям по применению препаратов, а пациентам продолжать прием БФ [24].

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) на фоне приема БФ определяется как патологическое состояние, характеризующееся обнажением некротизированной кости в челюстно-лицевой области, которое продолжается не менее 8 недель. Клинически ОНЧ проявляется дефектом слизистой оболочки с гладкими или неровными краями и обнажением костной ткани. ОНЧ может сопровождаться припухлостью, болью, парастезиями, появлением изъязвлений, нагноением мягких тканей, потерей зубов, при этом на начальных стадиях симптоматика может быть достаточно скудной. Диагноз ставится при визуальном осмотре и на основании клинических данных. Применение лучевых методов существенно расширяет возможности диагностики и позволяет ставить диагноз на ранних стадиях [25].

В 2002 г. FDA получило сообщения о нескольких случаях развития ОНЧ в процессе лечения золедроновой кислотой пациентов с онкологическими заболеваниями [26]. В последующие годы зарегистрированы новые случаи развития ОНЧ у лиц, получавших БФ. В настоящее время нет данных о частоте этой патологии в общей популяции. Однако имеются данные о развитии БФ-ассоциированного ОНЧ при различных заболеваниях. Так, частота ОНЧ при терапии ОП или болезни Педжета составляет от 1/10 тыс. до

Источник

Бисфосфонаты для лечения остеопороза

Что такое бисфосфонаты

Отдельная категория медикаментозных средств, направленных на замедление действий, которые разрушают ткань кости, называется бисфосфонатами. Их основное воздействие направлено на поддержание таких болезней, при которых могут наблюдаться повышенные показатели ломкости костей. Часто это происходит при формировании остеопороза у человека.

Распространение и использование таких лекарственных средств началось в прошлом веке. Однако ранее их употребляли в качестве защитного материала от коррозии, а также в некоторых отраслях промышленности. Ныне же бисфосфонаты при остеопорозе представляют собой основной препарат, препятствующий разрушительному процессу такого твердого составляющего компонента организма человека, как кость. За счет того, что бисфосфонаты способствуют удержанию на одном уровне костной массы, их также применяют при миеломе, гиперкальциемии, болезни Педжета и прочих.

Польза бисфосфонатов при лечении остеопороза

Препараты бисфосфонаты при остеопорозе, как и прочие лекарства, могут иметь собственные преимущества и недостатки. Естественно, при неправильном их употреблении можно нанести колоссальный вред собственному организму, но если же осуществлять все действия правильно, то такой лекарственный препарат обязательно будет эффективный.

Лекарство бисфосфонаты для лечения остеопороза применяется не только в лечебных, но и профилактических целях. При воздействии на остеокласты происходит процесс торможения их размножения и развитие самостоятельного уничтожения. Результатом систематического применения этих средств будет замедление истончения костей. Также бисфосфонаты при остеопорозе практически полностью удерживают в организме такие важные элементы, как фосфор и кальций.

Часто этот лекарственный препарат используют для лечения рака костей совместно с комплексной терапией. Естественно, он не устраняет заболевание, но может препятствовать дальнейшему распространению метастазов по всему организму. Также бисфосфонаты способны:

Простые бисфосфонаты (неазотные)

Препараты бисфосфонаты при остеопорозе могут использоваться разные, но в первую очередь они делятся на несколько категорий, одна из которых – неазотная группа бисфосфонатов. Высокую активность из этой категории проявляют такие препараты, как «Клодронат», «Этидронат» и «Тилудронат».

Этидронат

«Этидронат» (этидронат натрия) – это бисфосфонаты, направленные на борьбу с таким заболеванием, как остеопороз. Аналогами можно считать «Ксидифон» и «Плеостат». Основное предназначение этого препарата – не только лечение остеопороза, но борьба с гетеротопической оссификацией, то есть тем процессом, при котором костный материал начинает образовываться в мягких тканях.

Клодронат

Хорошие бисфосфонаты при остеопорозе у женщин представлены в виде такого лекарства, как «Клодронат». Это средство помогает предотвращать процесс развития такого заболевания, как остеолиз, и разрушать кристаллы кальция, если они находятся в избыточном количестве в организме. Также он используется при злокачественных образования костей и опухолях.

Тилудронат

Бисфосфонаты для лечения остеопороза названия медицинских препаратов могут иметь разные, одним из них является «Тилудронат». Используют его зачастую в тех случаях, когда у человека наблюдается возможность возникновения частых переломов и деформаций. «Тилудронат» увеличивает плотность костной ткани.

Азотсодержащие

Бисфосфонаты для лечения остеопороза, названия препаратов которых могут быть различными, принадлежат к еще одной группе, в которой каждое средство содержит азотистые вещества. Это те лекарственные препараты, которые включены в группу медикаментов второго поколения.

Ибандронат

Ибандроновая кислота, находящаяся в составе этого препарата, оказывает результативный терапевтический эффект в борьбе с остеопорозом. Бисфосфонаты при остеопорозе у женщин препараты можно применять не все, но «Ибандронат» станет хорошим вариантом для тех представительниц слабого пола, у которых наблюдается менопауза. Также его назначают при повышенном показателе кальция в организме, а мужчинам – только после диагностических обследований.

Алендроновая кислота

Принадлежит к группе негормональных средств. Используется для восстановления строения и структуры кости, а также для нормализации обмена веществ непосредственно в костной ткани. Может являться эффективным средством при сенильном и постклимактерическом остеопорозе.

Золедронат

Препарат уникального действия для внутривенного введения, который имеет противорезорбтивные характеристики. Позволяет увеличить показатели плотности костной ткани, усилить ее, а также препятствует частому возникновению переломов.

Как принимать

У бисфосфонатов имеется собственная специфика правильного приема, которой необходимо следовать.

Противопоказания к применению

Побочные эффекты бисфосфонатов

Среди побочных действий, наблюдающихся после приема бисфосфонатов, были замечены:

Источник

Что такое бисфосфонаты и для чего они

Препараты бисфосфонаты для лечения остеопороза – это синтетическая замена натуральных химических соединений, которые укрепляют костную ткань человека, за счет торможения резорбции костной ткани. Остеопороз – это весьма страшное заболевание, делающее человеческие кости крайне хрупкими. Люди с таким недугом испытывают постоянную боль в костных суставах, у них учащаются переломы.

Высокий риск истончения тканей костей несет собой диффузный остеопороз. Клиника, лечение в которой проводится наиболее современными методами с использованием лучших препаратов – наиболее безопасный вариант избавления от данного заболевания.

Симптомы остеопороза

Для верного диагностирования заболевания лучше пройти обследование в клинике. Но не помешает знать первичные признаки остеопороза:

Классификация бисфосфонатов

Подобные препараты делят на 2 категории:

Аминобисфосфонаты (с компонентом под названием азот), содержатся в таких лекарствах, как:

Препараты этой категории больше подходят для лечения заболеваний у женщин.

К другим препаратам, не имеющим азот в составе, относят:

Препараты бисфосфонаты для лечения остеопороза продаются в аптечных пунктах. Употреблять их нужно исключительно под контролем доктора. Прием данных лекарств без рекомендации лечащего доктора может быть опасен! Не нужно заниматься самолечением, доверьте свое здоровье профессионалам. Наша клиника оказывает профессиональные услуги по лечению остеопороза и помогает справиться с данным недугом без рисков.

Источник

Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

БИСФОСФОНАТЫ В СИСТЕМЕ ПАЛЛИАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ

Орлова Р.В., Н.В. Тюкавина
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Чаше всего в кости метастазируют раки молочной железы (Lipton A., 2003) и простаты (Eaton C.L., 2003), что может отражать как высокую частоту этой патологии, так и длительность течения этих заболеваний (Yoneda T., 1995). Вероятно, существуют и другие причины такой предрасположенности опухолей определенной локализации к метастазированию в кости (Mundy G.R., 2002). Из других опухолей, часто метастазирующих в кости, следует отметить рак почки (Jung S.T. с соавт., 2003), рак щитовидной железы, рак легкого и множественную миелому.

Таблица 1.
Оценка прогностической значимости костных метастазов при некоторых опухолях.

Антирезорбционная активность бисфосфонатов, указанная в табл. 2, определялась in vitro. Однако в клинических исследованиях эти данные не подтверждаются. Так Diel с соавт. представили результаты рандомизированного исследования трех групп больных с метастатическим поражением скелета при раке молочной железы. Пациенты первой группы получали 60 мг памидроната, второй группы – 900 мг клодроната в/в каждые 3 недели, третьей группы – клодронат 2400 мг в сутки, внутрь. Курс лечения составил 18 мес. Снижение болевого синдрома в костях наблюдалось у 30% больных в I группе; у 25% во второй и у 15% в третьей. Вертебральные переломы наблюдались у 13%, 12% и 20% пациентов соответственно. Таким образом, в клинических исследованиях отмечены различия в эффективности некоторых бисфосфонатов, но они не так существенны, как при исследованиях in vitro.

Бисфосфонаты не являются альтернативой противоопухолевому лечению и применяются независимо от него. Однако, по сравнению с другими препаратами, оказывающими влияние на костную резорбцию, они обладают рядом преимуществ (высокая эффективность, низкая токсичность, наличие пероральной формы). Это делает их препаратами выбора при наличии костных метастазов (Taube с соавт., 1993; Kanis с соавт., 1994), так как бисфосфонаты, обладая уникальной способностью ингибировать костную резорбцию при метастазах солидных опухолей, оказывают лечебное и профилактическое действие при гиперкальциемии, болевом синдроме, существенно снижают риск развития патологических деформаций и переломов. Таким образом, несмотря на различную антирезорбционную активность in vitro, использование любого из представителей группы бисфосфонатов при костных метастазах обеспечивает снижение риска патологических переломов, уменьшение выраженности болевого синдрома, нормализацию уровня кальция крови.

В табл. 3 представлены рандомизированные исследования по изучению наиболее широко используемых бисфосфонатов с точки зрения их влияния на основные клинические симптомы костных метастазов при разных солидных опухолях.

Таблица 3.
Эффективность бисфосфонатов у больных солидными опухолями c метастазами в костях (плацебо-контролируемые исследования).

Источник

Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Метастатическое поражение костей – одно из частых проявлений опухолевых заболеваний. Мета­ста­зы в кости часто осложняют течение рака молочной же­ле­зы, предстательной железы, рака легкого, рака почки и щи­товидной железы. Опухоли желудочно–кишечного тракта, рак яичников, меланомы, лимфомы хотя и реже, но также могут метастазировать в кости. При миеломной болезни множественное опухолевое поражение костей является одним из основных проявлений заболевания. Костные метастазы существенно отягчают со­стоя­ние больных, вызывая боли, патологические переломы. При поражении позвоночника возникают симптомы компрессии спинного мозга с явлениями пареза либо паралича конечностей и тазовыми нарушениями.

Обменные нарушения при костных метастазах включают такое потенциально жизнеопасное осложнение, как гиперкальциемия.
Медиана выживаемости больных с костными метастазами колеблется от 6 до 48 месяцев в зависимости от типа опухоли, а при использовании современных методов лечения может быть и значительно больше.
В таблице 1 приведены данные Rubens и Coleman [1], характеризующие частоту возникновения костных метастазов при различных опухолях и выживаемость больных.
Особое значение приобретает качество жизни больных с костными метастазами. Около половины этих больных имеют так называемые скелетные осложне­ния – боли, патологические переломы, компрессию спинного мозга, гиперкальциемию. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Так, высок риск скелетных осложнений у больных с остеолитическими метастазами рака молочной железы (РМЖ). В отсутствие лечения бисфосфонатами ежегодное число скелетных осложнений у них составляет около 4, включая 2 патологических перелома. Высок риск скелетных осложнений у больных миеломной болезнью, костными метастазами рака предстательной железы. Около 80% больных с костными метастазами почечно–клеточного рака имеют скелетные осложнения, отягчающие течение их заболевания и инвалидизирующие больных. Ослож­нения, возникающие у больных с костными метастазами, не только причиняют страдания, но и существенно удорожают их лечение. Так, по результатам специального исследования [2] с использованием данных страховых компаний, общая стоимость лечения больного со скелетными осложнениями превосходит стоимость лечения больного с костными метастазами без осложнений более чем на 48000 долларов США в ценах 1990 г. Современная терапия, включающая облучение, хирургическое вмешательство, химио– и гормонотерапию, улучшает результаты лечения больных с костными метастазами, в первую очередь больных, страдающих раком молочной и предстательной железы, а также миеломной болезнью. Особое значение в лечении больных с костными метастазами имеет использование препаратов, способных специфически влиять на костную ткань – бисфосфонатов.
Механизм действия и переносимость бисфосфонатов
Исследования последних 20 лет значительно расширили представление о патофизиологии костных метастазов. Известно, что костеобразование, осуществляющееся в течение всей жизни человека, происходит за счет активности остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, формирующих новую костную ткань.
Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов роста и цитокинов, а также белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном (PTHrP – parathyreoid–hormone related protein), рекрутирующий предшественников остеокластов и активирующий зрелые остеокласты.
Одним из основных механизмов стимуляции активности остеокластов является активация рецептора ядерного фактора Каппа В (RANK – Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B) его природным лигандом RANK–L. RANK и остеопротегерин конкурируют за связь с RANK–L, что в физиологических условиях модулирует активность остеокластов и обеспечивает нормальное костеобразование. При избыточной активности остеокластов без соответствующей активации остеобластов происходит избыточная резорбция кости и реализация костных метастазов.
Поэтому попытки воздействовать на остеокласты, препятствуя их активации, созреванию и рекрутированию их предшественников стали основным направлением исследований по терапии костных метастазов.
Среди препаратов, ингибирующих активность остео­кластов (кальцитонин, нитрат галлия, бисфосфонаты), наиболее активными оказались бисфосфонаты.
Бисфосфонаты первого поколения, в частности, клодронат в связи с низкой биодоступностью при пероральном введении требовал использования больших доз (до 3200 мг), что было неудобно для больных и вызывало побочные явления со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, рвота, эзофагиты, боли в животе, диарея). Внутривенное введение клодроната в дозе 1500 мг требовало медленного многочасового введения для предупреждения почечной токсичности.
Первые азотосодержащие бисфосфонаты – памидронат и алендронат, созданные в 80–х годах XX века, оказались более активными ингибиторами костной резорбции, чем бисфосфонаты первого поколения. В преклинических исследованиях было показано, что азотосодержащие бисфосфонаты, в частности, памидронат в 10–100 раз активнее клодроната, ибандронат в 10 раз активнее памидроната, а золедроновая кислота, содержащая в молекуле 2 атома азота, в 30–850 раз активнее памидроната [3].
Более выраженная активность азотосодержащих бисфосфонатов позволяет сократить время их введения. Памидронат в дозе 90 мг вводится в течение 4 часов, ибандронат в дозе 6 мг – в течение 1–2 часов, золедроновая кислота (Зомета) в дозе 4 мг – в течение 15 мин. Доза и время внутривенного введения бисфосфонатов лимитируются возможной почечной недостаточностью, и соответственно рекомендуется определение креатинина сыворотки крови перед началом применения, а также перед каждым введением препарата. В случае повышения креатинина очередная инфузия откладывается до тех пор, пока показатели креатинина не снизятся до исходного уровня или не снизятся до цифр, лишь на 10% превосходящих исходный уровень.
Применение бисфосфонатов не рекомендуется у больных с показателем креатинина выше 3 mg/dl за исключением случаев жизненной необходимости, когда возможная польза превышает риск (например, при оказании экстренной помощи в случае гиперкальциемии).
На опыте лечения более 3000 больных, получавших бисфосфонаты (памидронат, ибандронат, золедроновую кислоту) внутривенно ежемесячно в течение двух лет, было показано, что существенное повышение креатинина сыворотки крови возникает не более чем у 10% больных.
Под существенным увеличением креатинина понимается увеличение более чем на 0,5 mg/dl при исходных показателях менее 1,4 mg/dl, увеличение на 1,0 mg/dl и более у больных с исходным уровнем креатинина более 1,4 mg/dl либо увеличение в 2 и более раза по сравнению с исходным показателем (табл. 2).
Результаты лечения 643 больных, в течение 24 месяцев получавших золедроновую кислоту либо плацебо по поводу костных метастазов рака предстательной железы, показали, что частота повышения креатинина сыворотки крови у больных одинакова в обеих группах.
При исследовании ибандроната было показано, что в дозе 6 мг, вводимых в виде внутривенных инфузий в течение 1–2 часов, каждые 3–4 недели в течение срока до 96 недель у больных с костными метастазами рака молочной железы проявлений почечной недостаточности выявлено не было, также как и при использовании ибандроната в дозе 50 мг/сут. перорально [4].
Очевидно, что при соблюдении критериев отбора больных и мониторирования показателей креатинина в процессе лечения возможно длительное применение современных бисфосфонатов без существенных проявлений нефротоксичности.
Другие побочные явления при использовании бисфосфонатов умеренно выражены и, как правило, не вызывают необходимости отмены препарата. Внутри­вен­ное введение может сопровождаться гриппоподобным синдромом, чаще возникающим после первого вве­де­ния. Это проявляется лихорадкой, чувством усталости, болями в костях.
Ретроспективный анализ 10000 больных, получавших терапию бисфосфонатами, выявил редкое, но серьезное осложнение, встречающееся менее чем у 1% больных – остеонекроз челюсти. По опыту M.D. An­der­son Cancer Center, где бисфосфонаты систематически получали более 4000 больных, остеонекроз челюсти отмечен у 1,2% больных с костными метастазами рака молочной железы [4]. Природа этого осложнения остается неясной. Современные рекомендации сводятся к обязательной санации полости рта до начала терапии бисфосфонатами, тщательному соблюдению гигиены у больных, получающих бисфосфонаты, и исключению во время лечения проведения инвазивных стоматологических процедур.
Бисфосфонаты при костных
метастазах рака молочной железы
Клинические исследования показали, что инфузии бисфосфонатов являются методом выбора гиперкальциемии, вызванной опухолевым поражением костей при болезни Педжета и костных метастазах. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота (Зомета) в рандомизированных исследованиях показали способность снижать число скелетных осложнений, включая переломы боль, гиперкальцемию и компрес­сию спинного мозга. Клинические испытания показали увеличение времени до первого скелетного осложнения (события), т.е. увеличение бессобытийного периода, снижение по­треб­ности в лучевой терапии и ортопедических/хирургических вмешательствах и улучшение качества жизни больных с костными метастазами злокачественных опухолей при использовании бисфосфонатов.
Костные метастазы рака молочной железы являются показанием к использованию бисфосфонатов. Эф­фек­тивность бисфосфонатов у больных с костными метастазами рака молочной железы доказана в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивались результаты применения бисфосфонатов и плацебо. В качестве критериев эффективности в этих исследованиях использовался показатель частоты скелетных осложнений, обозначаемых как скелетные события (SRE – skeletal related events) – возникновение патологического перелома, компрессии спинного мозга, развитие гиперкальциемии, усиление болевого синдрома, начало облучения или ортопедическая операция по показаниям.
Снижение числа скелетных осложнений и более позднее их возникновение у больных с костными метастазами рака молочной железы получено при использовании внутривенных бисфосфонатов – памидроната (Аредии), золедроновой кислоты (Зометы) и ибандроната по сравнению с контрольными группами больных, получавших плацебо. В обзоре Pavlakis проведен анализ 21 рандомизированного исследования по оценке роли бисфосфонатов при костных метастазах рака молочной железы [5]. Показано, что при всех типах костных метастазов (остеолитические и смешанные остеолитические/остеобластические) внутривенные бисфосфонаты снижают риск скелетных осложнений в большей степени, чем пероральные (CI 0,78–0,89,p
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Источник