Что такое бра в медицине
Сартаны в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
Опубликовано в журнале:
АПТЕКАРЬRx 2010 Сентябрь | 7
А.Ф. Иванов,
докт. мед. наук, проф. кафедры кардиологии и общей терапии УНЦ Медицинского центра УД Президента РФ
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА, сартаны) рассматриваются в качестве препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии (АГ), при сопутствующих метаболическом синдроме, гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии/протеинурии любого происхождения, а также при хронической сердечной недостаточности (ХСН).
В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
Расширение показаний к использованию блокаторов рецепторов ангиотензина II, в отличие от многих других классов антигипертензивных препаратов всегда обосновывалось результатами клинических исследований. В данном обзоре суммированы имеющиеся на сегодняшний день данные об эффективности и безопасности валсартана.
Валсартан при АГ
Валсартан, как и другие препараты из группы сартанов, в настоящее время используется в основном для лечения АГ. Сартаны относятся к препаратам первого ряда в лечении артериальной гипертонии[1].
Основой для этого стали результаты исследований LIFE и SCOPE[2], доказавших эффективность БРА в предотвращении прежде всего мозговых инсультов. В июне 2004 г. были представлены результаты исследования VALUE, крупнейшего на сегодняшний день исследования, посвященного оценке эффективности терапии валсартаном.
Эффективность валсартана объясняется его фармакологическими особенностями. Валсартан является высокоселективным блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (АТ1). Сродство валсартана к АТ1 рецепторам в 20 тыс. раз больше, чем к АТ2 рецепторам (для лозартана это соотношение 1000:1). То есть валсартан избирательно блокирует только нужные рецепторы. Валсартан является активным веществом, а не пролекарством, как большинство сартанов, и поэтому не зависит от функции печени. Валсартан заметно снижает АД уже через 2 часа, длительность действия – до 24 часов. Лишь в небольшой степени он метаболизируется печенью (8–10%), причем в метаболизме валсартана не участвуют ферменты системы цитохрома Р450, т.е. валсартан не влияет на метаболизм других препаратов и сам обладает более предсказуемым действием. Основной путь выведения – почечная экскреция. При АГ рекомендуется назначать валсартан в дозе 80–160 мг/сутки.[3]
Эффективность валсартана сравнима с эффективностью препаратов других групп – ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов.
Применение валсартана при инфаркте миокарда
Клинической ситуацией в пользу назначения валсартана является перенесенный инфаркт миокарда. Валсартан – единственный препарат из группы сартанов, который входит в Национальные рекомендации по диагностике и лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ) с повышением сегмента ST на ЭКГ наряду с иАПФ. В первую очередь это обусловлено результатами исследования VALIANT, показавшего снижение смертности на 25% в постинфарктный период[4].
Органопротективное действие валсартана
Валсартан обладает нефропротективными свойствами. Это было показано в исследовании MARVAL, в котором изучали влияние валсартана на уровень микроальбуминурии (МАУ) у больных сахарным диабетом (СД) II типа. В исследование были включены 332 пациента, получавшие валсартан (80 мг/сутки) или амлодипин (5 мг/сутки). Длительность терапии составила 24 недели. В обеих группах АД снижалось одинаково. В течение 24 недель среднее значение МАУ снизилось в группе валсартана на 44%, в то время как в группе амлодипина только на 8% (р
Способность валсартана предупреждать фибрилляцию предсердий подтверждена в результатах метаанализа[6] 11 клинических исследований, суммарно включавших 56308 больных. Валсартан обусловливал снижение риска фибрилляции предсердий на 29%. Cпособность БРА предупреждать фибрилляцию предсердий приобретает особое значение в группах пациентов, отличающихся высоким риском возникновения этого нарушения сердечного ритма, в частности на любых стадиях хронической болезни почек.
Валсартан при длительном лечении вызывает регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (кардиопротективное действие). Так, влияние атенолола и валсартана на гипертрофию миокарда левого желудочка сравнивалось в исследовании на группе 69 больных с мягкой и умеренной АГ. Валсартан назначался в дозе 80–160 мг/ сутки, атенолол – 50–100 мг/сутки. Оба препарата обеспечили достаточное снижение уровня АД. Через 8 месяцев лечения в обеих группах наблюдалось уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, однако в группе валсартана это уменьшение было более выраженным.[7]
Применение валсартана при ХСН
Первым препаратом класса БРА для лечения больных ХСН стал именно валсартан. Применение валсартана на ХСН показано в исследовании Val–HeFT с участием 5010 пациентов, страдающих ХСН[8]. К проводимой терапии, включая иАПФ у 93% больных, был добавлен либо валсартан в стартовой дозе 40–80 мг с последующим увеличением до 160 мг 2 раза/сутки, либо плацебо. Присоединение валсартана привело к снижению риска развития первичной комбинированной конечной точки (смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость) на 13%. Наиболее выраженные клинические эффекты отмечались в группе не получавших по причине непереносимости иАПФ: смертность от всех причин была на 33% ниже по сравнению с группой плацебо.
Метаболический эффект валсартана
Валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ[9].
Также сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Валсартан стоит на II месте по оказанию эффекта на уровень мочевой кислоты. Важно, что урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Поэтому БРА рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома.
БРА при СД
Известно, что БРА являются не только метаболически нейтральными препаратами, но даже оказывают позитивное влияние на липидный и углеводный обмен, уменьшая уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и увеличивая чувствительность периферических тканей к глюкозе. Наиболее важным клиническим следствием этих эффектов является доказанная способность БРА уменьшать вероятность развития новых случаев СД у пациентов с АГ. В крупном клиническом исследовании KYOTO HEART Study с участием 3031 пациента это свойство показано для валсартана – снижение риска появления новых случаев СД на 33% по сравнению с группой пациентов, не получавших валсартан. Метаанализ Elliot et al. показал, что БРА лидируют среди других классов антигипертензивных препаратов по способности уменьшать риск новых случаев СД, превосходя даже ингибиторы АПФ[10]. Более того, по данным ретроспективного анализа базы данных медицинского страхования США (n=14588), валсартан уменьшает риск новых случаев СД на 23% в сравнении с другим БРА лозартаном[11] Также БРА способны предупреждать развитие и замедлять прогрессирование диабетической нефропатии, уменьшать степень микроальбуминурии и протеинурии.
БРА – относительно новый класс антигипертензивных препаратов, который с момента появления в середине 1990-х гг. завоевал широкое признание среди специалистов. Достаточно сказать, что еще в 1999 г. в рекомендациях ВОЗ/МОАГ у этих препаратов было единственное показание – развитие кашля на прием ингибиторов АПФ. В настоящее время сартаны успешно применяются при АГ, в постинфарктный период, при хронической сердечной недостаточности, нефропатии при СД II типа, диабетической микроальбуминурии, протеинурии и гипертрофии левого желудочка наряду с иАПФ. На данный момент сартаны являются одним из самых распространенных классов препаратов для лечения АГ, а валсартан – самым назначаемым сартаном в мире.
Переносимость валсартана
Сартаны являются одним из наиболее безопасных классов препаратов. В течение последних лет завершилось несколько крупномасштабных клинических исследований с оценкой эффективности сартанов в различных клинических ситуациях.
Одновременно был проведен анализ результатов 46 исследований (13 451 пациентов с АГ) с применением БРА и иАПФ в сравнении с плацебо. Оказалось, что если использовать такой показатель, как количество исключенных из исследований по причине нежелательных явлений больных, то БРА переносятся лучше, чем плацебо, а иАПФ так же, как плацебо.
Таким образом, валсартан отличает низкая частота побочных эффектов и отсутствие каких-либо специфиче ских побочных действий, которые характерны для других антиги пертензивных средств (кашель на иАПФ, отеки голеней на антагонистах Са ++ ). Великолепная переносимость валсартана существенно расширяет круг больных, которым он может быть назначен.
Антагонисты рецепторов ангиотензина
Большинство врачей для лечения гипертонии порекомендуют сначала попробовать ингибитор АПФ, если он не подойдет, тогда они могут порекомендовать блокаторы (антагонисты) рецепторов ангиотензина (АРА или БРА).
Эта группа препаратов переносится лучше, они не вызывают кашля – что является важнейшим условием повышения приверженности человека к терапии.
Последние открытия позволили расширить применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в настоящее время их не только рекомендуют в качестве начальной или дополнительной антигипертензивной терапии, они также показывают преимущества в лечении сердечной недостаточности (СН), диабетической болезни почек, особенно среди пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ и диабетом.
Появились новые показания, как хроническая сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Они могут использоваться как в монотерапии, так и в сочетании с другими антигипертензивными препаратами.
На сегодняшний день известно 9 группы. Все они имеют названия, которые заканчиваются на «сартан». Отличаются между собой по способности снижать давление, длительности действия и наличию дополнительных показаний.
На этом преимущества БРА не заканчиваются, среди них легко и просто титровать дозу, не надо так тщательно подбирать из группы, как например, у антагонистов кальция или бета—блокаторов.
Имейте в виду, что сартаны не окажут мгновенного устойчивого гипотензивного действия. Работают они мягко, эффект нарастает постепенно, проявляется на 2–4 неделе и усиливается к 6–8‑й неделе терапии.
Как работают антагонисты рецепторов ангиотензина
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой скоординированный гормональный каскад, который контролирует сердечно-сосудистую, почечную и надпочечниковую функции, регулируя баланс жидкости в организме и электролитов, а также артериальное давление. Он является основным действующим элементом в РААС.
Управлять ренин-ангиотензин-альдостероновой системой могут 4 группы: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты альдостерона и прямые ингибиторы ренина. Каждая группа лишь частично подавляет работу РААС. Все они действуют приблизительно одинаково, подавляют выброс гормона, но делают это различными путями.
ИАПФ блокируют фермент, который способствует его образованию, БРА блокируют рецепторы АТ1, через которые реализуется его действие.
Что делает в организме:
Его инактивация, при помощи БРА, способствует регрессу (устранению и повороту вспять) патологических процессов. Люди с высоким ренин-натриевым профилем имеют больший риск инфаркта миокарда, чем люди с нормальным или низким профилем.
Нежелательные явления от этой группы включают головную боль, головокружение, гиперкалиемия, респираторные инфекции, ангионевротический отек и усталость. БРА не следует сочетать с ингибиторами АПФ, поскольку такие комбинации повышают риск гипотонии, гиперкалиемии и почечной недостаточности.
Лозартан
Лекарство проходит преобразование в печени, поэтому активность Лозартана зависит от ее состояния. Начальная доза 50 мг, максимальная— 150 мг, прием 1-2 раза в день.
Эффект Лозартана зависит от объема. Максимальное снижение АД стоит ожидать на 4-6 неделе. Лекарство имеет самые широкие показания: гипертензия, СН, профилактика инсульта при гипетрофии сердца и защита почек при диабете (СД).
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
Лозартан в исследованиях продемонстрировал высокую эффективность в снижении риска смерти от инфаркта или инсульта приблизительно на 13% по сравнению с атенололом, особенно у больных с диабетом.
Кандесартан цилексетил
Кандесартан является пролекарством, поэтому требуется активация в печени.
Начальный прием– 4-8 мг, средняя 24 мг, максимальная – 32 мг, прием 1-2 раза в день. Отличный препарат, практически лишен недостатков, заслуживает внимания гипертоников, подходит для длительного пожизненного приема.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
Олмесартан медоксомил
Также является пролекарством, нуждается в преобразовании печенью. Начальное количество 20 мг, максимальная 40 мг, прием 1 раз.
Стоит на втором месте в Европе по популярности, продается под названием «Беникар». Проявляет наибольшую эффективность среди сартанов по контролю повышенного давления.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
Кардосал Берлин Хеми (Германия) 10 мг №28 — 468 р.
Азилсартан медоксомил
После активации в печени превращается в активную форму азилсартан. Начальная доза 40-80 мг, максимальная 80 мг. Прием 1 раз.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
По данным клинических исследований азилсартан в минимальной дозе (40 мг) снижает давление лучше, чем прием максимальных валсартана, олмесартана.
Эпросартан
Не являются пролекарством, поэтому может применяться при патологии печени. Начальный прием — 600 мг, максимальная – 800 мг, прием 1—2 раза в день.
Возглавляет рейтинг популярности в Европе, рекомендован только для терапии гипертонии. Отлично защищает от первичного и повторного инсульта.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
Теветен (Аббот, Нидерланды) 600 мг №14– 1299 р.
Пациенты, которые принимали телмисартан, эпросартан, ирбесартан реже отказывались от продолжения лечения, чем больные, находившиеся на лозартане.
Ирбесартан
Не является пролекарством, работает сразу, без помощи печени. Ирбесартан обладает одной из самых высоких биодоступностей. Начальная доза 150 мг, максимальная – 300, прием 1 раз. Отличается от аналогов мощным нефропротективным действием.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
Телмисартан
Телмисартан — самый длительно действующий блокатор рецепторов ангиотензина II, на сегодняшний день — это рекорд для БРА. Обеспечивает гипотензивный эффект до 48 часов.
Сартан второго поколения, является одним из активных метаболитов лозартана, превосходит его по всем параметрам.
Начальная доза 40 мг, максимальная – 80 мг. Прием 1 раз. Телмисартан — препарат выбора у пациентов с ожирением и гипертонией, особенно резистентной к терапии.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
Валсартан
Вальсартан как и лозартан были первыми на рынке. Он не является пролекарством.
Начальная доза — 20- 40 мг или 160 мг, средняя – 254 мг, максимальная 160 мг. Один раз в день.
В Европе на третьем месте по популярности.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
В ряде исследований показано, что валсартан при гипертензии сопоставим с амлодипином в долгосрочной перспективе.
Новости: недавно протестирован новый эффективный комбинированный препарат для лечения недостаточности сердца. В его составе сартан (вальсартан) и новый класс лекарственных средств — ингибиторы неприлизина (сакубитрил).
Называется он «Юперио» (сакубитрил+валсартан). Юперио показал хорошие результаты при хронической СН с гипертензией.
Фимасартан
Еще один новый ингибитор БРА, разработанный корейской компанией. Получен путем преобразования молекулы лозартана, превосходит его и вальсартан в 10 раз.
Применяется только в качестве антигипертензивного средства. Начальная доза – 60 мг, максимальная – 120 мг. Прием раз в сутки.
Плюсы:
Минусы:
Аналоги:
Канарб (Борюнг, Корея) 6 мг №30— 907 р., 120 мг №30 – 1348 р.
Ключевые моменты
Сартаны (БРА) — группа уникальная. Если больной человек хорошо переносит его, у него стабилизировалось давление и удерживается в течение суток, при этом он имеет диабет и повышенный вес, тогда не стоит искать лучшее средство среди других групп лекарств. На нем можно оставаться пожизненно, при необходимости лишь повышать дозу и добавлять диуретик.
Через несколько лет приема увидим положительные сдвиги: размеры сердца и толщина сосудов придут в норму, восстановится работа почек, стабилизируется сахар, уровень холестерина. В перспективе они снизят риск возникновения инфаркта и инсульта.
Также они не допустят появление повторного инфаркта, замедлят прогрессирование почечной недостаточности, снизят риск появления диабета у пациентов из группы риска.
Кроме того, антагонисты рецепторов ангиотензина хорошо переносятся, их следует рассматривать в качестве препаратов первой линии для профилактики и устранении факторов риска ССЗ и других заболеваний.
Добавление сартанов к ингибиторам АПФ или антагонистам альдостерона вряд ли будет целесообразным, этого следует избегать с учетом возникновения гиперкалиемии.
Если у человека, который принимает ингибитор АПФ или сартан, все еще сохраняются симптомы, возможно, добавление антагониста кальция (амлодипина) или бета-блокатора (небиволола) либо попробовать прием ангиотензина/неприлизина (Юперио).
В рейтинге России по рекомендациям врачей лидирует лозартан, на втором месте – валсартан. Объясняется это доступной ценой и хорошей изученностью. Несмотря на то, что другие представители группы мощнее, имеют более продолжительное действие, применяются реже.
Выбор БРА можно считать идеальным, если он рекомендуется с учетом индивидуальных особенностей организма, переносимости и имеющейся патологии.
Как выбрать достойный препарат, чтобы он принес максимальную пользу, при различных состояниях:
Только правильный подход в выборе лекарства позволит улучшить качество жизни, добиться ее продления и снизить риски фатальных случаев.
К какому врачу обратиться при проблемах с гипертонией : перечень специалистов и возможных диагнозов
Международное общество не согласилось с американскими кардиологами по целевому значению артериального давления
Дорогие друзья. Статья не является медицинским советом и не может служить заменой консультации с врачом.
Применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов при лечении артериальной гипертензии
В чем преимущество блокаторов ангиотензиновых рецепторов перед другими классами антигипертензивных препаратов, в частности перед ингибиторами АПФ? Какова сравнительная эффективность различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов? На основании репрез
В чем преимущество блокаторов ангиотензиновых рецепторов перед другими классами антигипертензивных препаратов, в частности перед ингибиторами АПФ?
Какова сравнительная эффективность различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов?
На основании репрезентативной выборки (1993) можно утверждать, что распространенность артериальной гипертензии (АГ) в России составляет среди мужчин 39,2%, среди женщин — 41,1%. При этом о наличии заболевания знают только 58,9% женщин и 37,1% мужчин, лечение получают 46,7% и 21,6% (в том числе эффективное — 17,5% и 5,7%) соответственно (первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов, Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям, 2000). Тактика ведения больных АГ в настоящее время регламентируется рекомендациями экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по проблемам артериальной гипертензии (МОГ) (рекомендации ВОЗ-МОГ, 1999) и разработанными на этой основе Национальными рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии (Всероссийское научное общество кардиологов, секция артериальной гипертензии, 2001). Согласно этим рекомендациям, целью лечения АГ является снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что предполагает снижение уровня АД до целевого (менее 140/90 мм рт. ст.), а также коррекцию всех выявленных факторов риска (например, адекватное лечение гиперхолестеринемии, сахарного диабета). Поскольку курсовое лечение АГ малоэффективно (в большинстве случаев АГ нельзя вылечить), пациент должен получать индивидуально подобранную гипотензивную терапию постоянно.
Для длительного лечения АГ в настоящее время используют b-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты кальция, a-адреноблокаторы. Как известно, в патогенезе артериальной гипертензии важнейшую роль играет ангиотензин II, обусловливающий вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и его освобождение, реабсорбцию натрия в почках, рост сердечной мышцы, пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, повышение периферической норадренергической активности и ряд других эффектов. Поэтому наиболее перспективными в медикаментозной коррекции АГ в настоящее время считаются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), препятствующие переходу ангиотензина I в ангиотензин II, и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Широко применяемые ингибиторы АПФ, хотя и высокоэффективны, обладают рядом побочных эффектов (включая кашель, ангиoневротический отек), обусловленных их влиянием на метаболизм брадикинина и субстанции Р [4].
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют ряд преимуществ перед ингибиторами АПФ — они более специфично и эффективно подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время эта наиболее «молодая» группа гипотензивных средств (первое из них — лосартан, синтезированный в 1988 году) представлена рядом препаратов, несколько отличающихся друг от друга по механизму действия, фармакокинетическим свойствам.
По химической структуре различают бифениловые производные тетразоля (лосартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан, телмисартан) и негетероциклические соединения (вальсартан); в зависимости от наличия активного метаболита — пролекарства (лосартан, кандесартан) и активные лекарственные вещества (вальсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан); в зависмости от типа антагонизма с ангиотензином II — конкурентные антагонисты (лосартан, эпросартан) и неконкурентные (вальсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Основные характеристики различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов приведены в табл. 1.
Гипотензивное действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов в первую очередь связано с подавлением сосудосуживающего действия ангиотензина II, реализуемого через рецепторы стенок кровеносных сосудов. Кроме того, блокада рецепторов ангиотензина II приводит к снижению секреции альдостерона, уменьшению реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев.
Определенную роль в гипотензивном действии может играть стимуляция рецепторов ангиотензина второго типа при повышенном (вследствие блокады рецепторов первого типа) уровне ангиотензина II. Предполагается, что стимуляция рецепторов ангиотензина II второго типа может приводить к вазодилатации и подавлению пролиферативных процессов.
В то же время электрофизиологические исследования на животных показали, что ангиотензин II, активируя пресинаптические ангиотензиновые рецепторы норадренергических нейронов симпатической нервной системы, увеличивает высвобождение норадреналина. При изучении влияния различных антагонистов ангиотензиновых рецепторов (вальсартана, ирбесартана, лосартана, эпросартана) на симпатический выброс, стимулируемый у децерибрированных нормотензивных крыс раздражением спинного мозга, ингибирующий эффект отмечен только у эпросартана [6]. Таким образом, в клинической практике эпросартан (теветен) представляет собой единственный в своей группе препарат, способный в терапевтических дозах блокировать как пресинаптические рецепторы, так и рецепторы ангиотензина в кровеносных сосудах.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, применяемые в терапевтических дозах, в среднем снижают систолическое артериальное давление на 10-20 мм рт. ст. и диастолическое — на 10-15 мм рт. ст., что показано в большом количестве исследований. Максимальное снижение АД достигается у большинства больных через 3-4 недели лечения.
В качестве примера приведем несколько клинических исследований, посвященных эффективности эпросартана. 8-недельное двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, клиническое (243 пациента с артериальной гипертензией легкой и средней тяжести) исследование эпросартана (теветена в дозе 600 мг один раз в сутки) показало, что препарат снижал АД значительно эффективнее, чем плацебо [3]: в группе эпросартана систолическое АД снизилось на 6 мм рт. ст., диастолическое — на 7,5 мм рт. ст.; разница по сравнению с результатами в группе плацебо была статистически достоверной. Терапия считалась эффективной, если диастолическое давление в положении сидя снижалось до 90 мм рт. ст. либо снижение диастолического АД от исходного уровня составляло 10 мм рт. ст. и более. В группе эпросартана терапия оказалась эффективной у 42% пациентов, в группе плацебо — у 21%.
Связь между дозой эпросартана и уровнем снижения АД оценена в многоцентровом, двойном слепом, параллельном, плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 364 пациента с исходным уровнем диастолического АД 95-114 мм рт. ст. Оценивалась эффективность терапии эпросартаном в дозе 400, 600, 800, 1200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо, продолжительность лечения составляла 8 недель. Согласно полученным результатам, оптимальная начальная доза препарата составляла 600 мг в сутки [10].
В ходе 13-недельного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами [4] 243 пациента получали эпросартан в суточной дозе 400-800 мг один-два раза в день. Доза препарата корригировалась в течение первых 9 недель до достижения оптимального гипотензивного эффекта, после чего терапия препаратом в эффективной дозе продолжалась еще 4 недели. Еще раз подтверждено гипотензивное действие эпросартана (диастолическое АД снизилось в группе лечения в среднем на 9 мм рт. ст. против 4 мм рт. ст. в группе плацебо), причем терапевтический эффект был одинаковым при приеме препарата один или два раза в сутки. Терапия эпросартаном (прием один раз в сутки) оказалась эффективной в 46,8% случаев.
В ряде исследований удалось показать, что по эффективности блокаторы ангиотензиновых рецепторов по меньшей мере не уступают ингибиторам АПФ (табл. 2). Например, проводимая в ходе 26-недельного двойного слепого, клинического (528 пациентов в возрасте 21-78 лет с артериальной гипертензией легкой и средней тяжести) исследования [2] терапия эпросартаном в дозе 400-600 мг в сутки оказалась эффективнее, чем лечение эналаприлом в дозе 5-20 мг в сутки. Пациентов, у которых гипотензивная терапия признана эффективной, оказалось больше в группе эпросартана (81,7%) по сравнению с группой эналаприла (73,4%). При анализе полученных результатов выяснилось, что в подгруппе больных старческого возраста частота случаев «ответа на лечение» оказалась такой же, как и у молодых пациентов [1]. Сходные результаты получены и в ходе другого исследования, посвященного сравнительной оценке гипотензивного действия эпросартана и эналаприла при артериальной гипертензии легкой и средней тяжести [7].
Сравнительная эффективность эпросартана (400-800 мг в сутки в два приема) и эналаприла (10-40 мг в сутки в один прием) при тяжелой артериальной гипертензии изучалась в ходе 10-недельного двойного слепого исследования с участием 118 пациентов (78% из них в возрасте старше 65 лет) [8]. Доза титровалась каждые две недели; при необходимости к терапии добавляли гидрохлоротиазид (гипотиазид по 25 мг в сутки). Терапия эпросартаном привела к более значимому снижению цифр систолического и диастолического АД по сравнению с эналаприлом; дополнительное назначение мочегонных средств потребовалось в обеих группах у почти одинакового числа пациентов (39% больных в группе эпросартана, 37% — в группе эналаприла). Таким образом, по сравнению с эналаприлом эпросартан более эффективно снижает повышенное систолическое АД при тяжелой артериальной гипертензии.
В ряде исследований оценивалась эффективность различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Например, в 8-недельном исследовании [5] приняли участие 567 пациентов с артериальной гипертензией легкой и средней тяжести (табл 3). Терапия ирбесартаном в дозе 300 мг в сутки оказалась несколько более эффективной, чем лечение лосартаном в дозе 100 мг в сутки; доля пациентов, ответивших на лечение, составила соответственно 52% и 42%. В ходе 4-недельного двойного слепого, рандомизированного, клинического исследования с участием 60 пациентов было выявлено, что эпросартан (600 мг один раз в сутки) действует эффективнее, чем лосартан (50 мг один раз в сутки). Пациенты, у которых терапия была признана эффективной, в группе эпросартана составили 73% и в группе лосартана — 53% [9].
Важнейшим требованием к современным гипотензивным средствам является высокая продолжительность воздействия, позволяющая контролировать АД на протяжении 24 ч. Для оценки выраженности и продолжительности гипотензивного действия пролонгированных препаратов Управление США по контролю за лекарствами и продуктами (Food and Drug Administration — FDA) предложило в 1988-1990 гг. использовать коэффициент «конечный:пиковый» (trough:peak, Т/Р), то есть соотношение между наименьшим снижением систолического или диастолического давления в конце междозового интервала и максимальным его снижением на высоте эффекта препарата. Оптимальной представляется гипотензивная терапия, при которой отсутствуют значительные колебания АД в течение суток, то есть этот коэффициент должен стремиться к единице, или к 100%. По рекомендациям FDA, коэффициент «конечный:пиковый» должен быть не менее 50%; это означает, что современные гипотензивные средства должны обеспечивать снижение АД через 24 часа после приема не менее чем на 50% от снижения показателей в период максимального гипотензивного действия. Это позволяет обеспечить эффективный контроль АД между приемами препарата; невысокие колебания АД способствуют уменьшению повреждения сосудистой стенки, а следовательно, уменьшается частота сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии.
Значения коэффициента Т/Р для различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов представлены в табл. 4.
С помощью амбулаторного мониторирования АД показано, что однократный прием блокаторов ангиотензиновых рецепторов обеспечивает контроль уровня АД на протяжении суток, в том числе в утренние часы, когда особенно велик риск развития сосудистых катастроф (инфарктов миокарда и инсультов); лишь лосартан в некоторых случаях приходится применять два раза в сутки. Наибольшие значения коэффициента Т/Р (т. е. наибольшая продолжительность эффективного гипотензивного действия) выявлены при использовании эпросартана, ирбесартана и кандесартана.
Высокая эффективность блокаторов ангиотензиновых рецепторов сочетается с хорошей переносимостью. Согласно данным, полученным в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, частота побочных эффектов на фоне терапии препаратами этой группы не отличается от этого показателя в группе плацебо. В частности, частота побочных эффектов на фоне терапии лосартаном составляет 15,3% против 15,5% в группе плацебо, на фоне терапии вальсартаном — 15,7% против 14,5%; частота побочных эффектов на фоне терапии эпросартаном приведена в табл. 5. Очень важно, что препараты этой группы в отличие от ингибиторов АПФ не вызывают и не усиливают кашель. Таким образом, блокаторы ангиотензиновых рецепторов достаточно безопасны; противопоказаниями к их применению являются только беременность, гиперкалиемия и двусторонний стеноз почечных артерий.
Согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2001), абсолютным показанием к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов является непереносимость ингибиторов АПФ (кашель при их применении), относительным показанием — застойная сердечная недостаточность. Последняя рекомендация связана с тем, что, как показали Pitt B. и соавт. (1997), лосартан способен увеличивать продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью.
Следует, однако, отметить, что угнетение эпросартаном и симпатоадреналовой, и ангиотензин-альдостероновой систем приводит к существенному снижению систолического АД, поэтому применение этого препарата перспективно при изолированной систолической гипертензии, артериальной гипертензии после инсульта, ожирении, стресс-индуцированной, метаболической, алкогольной гипертензии (Кобалава Ж. Д., Моисеев В. С., 2000).