Гестагены — что это? Влияние на организм женщины и применение в медицине
Гестагены (от лат. gesto — носить, быть беременной + греч. genes — порождающий, производящий) это группа природных гормонов, а также их синтетических аналогов, которые обладают биологической активностью прогестерона. Лекарственные препараты, содержащие гестагены широко используются в медицине.
Они применяются при планировании и для поддержания беременности (таблетки для приема внутрь, препараты для вагинального введения). Гестагены входят в состав лекарственных препаратов для плановой контрацепции (таблетки, уколы, имплантаты) и экстренной контрацепции. Гестагены назначают в качестве заместительной гормональной терапии женщинам в период менопаузы.
Определение и функции гестагенов
Гестагены (от лат. gesto — носить, быть беременной + греч. genes — порождающий, производящий) это группа природных гормонов, а также их синтетических аналогов, которые обладают биологической активностью прогестерона.
Гестагены влияют на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. Естественные гестагены. оказывают разнонаправленное действие на организм, как местное, так и системное. Общее влияние гестагенов на организм:
Прогестерон и его влияние на организм
Самый важный гестаген в организме — это прогестерон. Прогестерон называют еще гормоном беременности. Этот естественный стероидный гормон вырабатывается желтым телом, плацентой и корой надпочечников. Его концентрация в крови зависит от фазы менструального цикла.
Во время менструации и в фолликулярной фазе его концентрация низкая. Прогестерон начинает вырабатываться во второй фазе цикла, затем происходит овуляция и формирование желтого тела. В лютеиновую фазу наблюдается максимальный уровень прогестерона. Если не произошло оплодотворение, к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, его концентрация снижается. Это вызывает отторжение слизистой оболочки матки, происходит менструальное кровотечение.
При наступлении беременности, желтое тело активно функционирует и вырабатывает прогестерон. С четвертого месяца беременности на месте желтого тела образуется плацента. Теперь она отвечает за образование прогестерона в большом количестве, что поддерживает развитие беременности и формирование плода. Незадолго до родов высвобождение прогестерона снижается, уровень гормона падает, что облегчает наступление родов.
Биологическое действие прогестерона заключается в вызове циклических изменений в слизистой оболочке матки, подготовке к беременности.
Применение гестагенов в медицине
В медицинской практике используются основное влияние гестагенов на репродуктивную систему женщины:
Для наступления и развития беременности используют следующее действие гестагенов:
Способы введения препаратов
Препараты гестагенов применяются перорально (внутрь), инъекционно, трансдермально, интравагинально.
Наибольший эффект гестагенов достигается при их вагинальном применении. Вагинальное введение микронизированных гестагенов (например, прогестерона) имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным и инъекционным, благодаря высокому профилю безопасности и хорошей переносимости.
Эффективное действие препаратов при вагинальном введении развивается потому, что в матка и влагалище имеют уникальную систему кровообращения. Это позволяет получить высокую концентрацию препаратов в нужном месте, они не подвергаются системному метаболизму, риск развития общих побочных эффектов минимален.
Длительное вагинальное применение препаратов не влияет на функции печени, почек и липидный профиль, а также на уровень других гормонов, таких как ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ЛГ (лютеинизирующий гормон), кортизола.
Применение гестагенов для контрацепции
За контрацептивное действие из всех гестагенов отвечает прежде всего прогестерон. Только прогестерон можно использовать в качестве эффективного средства контрацепции. Контрацептивное действие прогестерона основано на блокаде выработки гипофизом лютеинизирующего гормона, изменении слизистой оболочки матки, на увеличении густоты цервикальной слизи и снижении ее проницаемости для сперматозоидов. Прогестерон уменьшает сокращение маточных труб. В яичниках гестагены удлиняют выделение эстрогенов и тормозят овуляцию.
Противозачаточные средства могут быть двухкомпонентными и монокомпонентными. В состав двухкомпонентных препаратов входят гестагены и эстрогены. Овуляцию блокирует только гестаген (прогестерон). Эстрогены вводят не для защиты от нежелательной беременности, а для усиления действия гестагенов и контроля менструального цикла.
Монокомпонентные препараты содержат только гестагены. К ним относятся:
Мини-пили
Мини-пили — это таблетки для приема внутрь, содержат только гестагены в одной и той же дозировке, принимаются постоянно, без перерыва. Основное действие препаратов — подавление овуляции, а также увеличение вязкости цервикальной слизи. Мини-пили являются альтернативой для женщин, которые не могут принимать препараты, содержащие эстрогены из-за их непереносимости или при наличии противопоказаний для приема эстрогенов.
К преимуществам данных лекарственных средств относят возможность их применения при кормлении грудью начиная с 6 недели после родов, применяются для контрацепции в позднем репродуктивном возрасте, разрешены курящим женщинам старше 35 лет.
Инъекционная контрацепция
Для инъекционной контрацепции к препаратам гестагенов относится Депо-Провера. Депо-Провера применяется в виде внутримышечной инъекций и вводится один раз в 12 недель. Преимущества препарата: удобство применения (один раз в три месяца), контрацептивное действие сохраняется на протяжении всего периода, высокая эффективность (по оценке специалистов до 99,6%). К недостаткам относят межменструальные кровотечения или выделения с содержанием крови особенно на начальном этапе применения. следует также задержка менструации.
Противозачаточный имплант
Противозачаточный имплант — это средство контрацепции, которое вшивается под кожу в виде пластикового стержня и содержит гормон.
Преимущества: высокая эффективность, действие на протяжении 3-5 лет, не содержит эстрогенов, поэтому может применяться в период лактации (после 6 недель после родов) и при наличии противопоказаний к эстрогенам, разрешен к применению у женщин старшего возраста, в том числе курящих, после удаления имплантата быстро восстанавливается фертильность.
Недостатки: высокая цена, устанавливает и удаляет только врач, возможны сбои цикла, особенно в начале применения. Единственный доступный имплантат — это система Норплант с левоноргестрелом. Выпускается в виде шести тонких палочек-капсул, выделяющих гормон на протяжении пяти лет. Имплантация проводится подкожно в район предплечья.
Гестагены как средство экстренной контрацепции
Гестагены можно использовать в качестве средства для экстренной контрацепции непосредственно после полового акта Препарат следует принимать после консультации гинеколога. Терапия обычно включает в себя прием двух таблеток. Первая принимается сразу после полового акта, вторая — через 12 часов. Эта форма контрацепции не применяется после 72 часов после незащищенного полового акта. Если произошла рвота, нужно принять еще одну таблетку.
Механизм действия препарата заключается в торможении продвижения сперматозоидов через половые пути женщины, достигается при помощи увеличения вязкости и уплотнения цервикальной слизи, сокращении мышц шейки матки, создаются препятствия имплантации эмбриона путем изменения эндометрия, подавляется овуляция, блокируется действие эстрогенов.
Препарат гестагенов для экстренной контрацепции называется Постинор. Одна таблетка содержит 750 мкг левоноргестрела, форма выпуска: 2 таблетки. Среди типичных побочных эффектов отмечается: задержка менструации, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, головная боль, депрессия, головокружение. Препарат нельзя использовать в качестве постоянного метода контрацепции. Эффективность зависит времени между половым актом приемом таблеток (чем позже прием — тем меньше эффективность.
Применение гестагенов при патологических кровотечениях у женщин
Одним из показаний для применения гестагенов являются аномальные кровотечения из половых путей. Кровотечения у молодых женщин вызваны нарушением баланса между эстрогенами и прогестероном. Это вызывает чрезмерный рост слизистой матки и сосудов, при его отторжении.
Для остановки кровотечения можно применить гестагены в депо-форме (форма препарата с пролонгированным высвобождением), а также прогестерон внутримышечно в течение 3 дней. Если кровотечение длится более 10 дней, появляются сильные недомогания, боли внизу живота, необходимо присоединить терапию антибиотиками. Примерно через 36 часов аномальное кровотечение из половых путей останавливается. Адъювантная терапия проводится в течение 2-3 циклов.
Применение гестагенов в период менопаузы
Препараты, содержащие гестагены, используются в качестве заместительной гормональной терапии в период менопаузы у женщин. Этот период является физиологическим, переходным этапом, когда происходит снижение гормональной функции яичников, истощение фолликулярной системы, уменьшается выработка прогестерона, а затем эстрогенов. ЗГТ позволяет предотвратить, уменьшить и устранить нарушения функций органов и систем, которые развиваются при дефиците половых гормонов.
Применяется прогестерон и его производные в сочетании с эстрогенами. К гестагенным препаратам, которые используются для заместительной гормональной терапии, относятся: 17-гидроксипрогестерон и 19-норэтистерон. Условиями безопасности применения заместительной гормональной терапии является проведение гинекологического осмотра, мазок на цитологию, ультразвуковое исследование, оценка слизистой оболочки матки (эндометрия) и маммография.
Рекомендуется определение уровня холестерина в крови, коагулограмма, анализ на печеночные пробы. Заместительная гормональная терапия препаратами противопоказана при: кровотечениях из половых органов неустановленной этиологии, некоторых заболеваниях ЦНС, тромбофлебите, печеночной недостаточности, при перенесенном или текущем раке молочной железы, раке матки.
Общие противопоказания для применения гестагенов
Основные противопоказания для применения препаратов, содержащих гестагены следующие: тромбофлебит, тяжелые заболевания печени (печеночная недостаточность, цирроз, опухоли), злокачественные и гормонозависимые опухоли.
Что такое гестагенное действие
Согласно современным представлениям, к гестагенам (лат. gesto – носить, быть беременной + греч. genes – порождающий, производящий) относят группу природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. История открытия гестагенов включает проведенные более ста лет назад эксперименты по удалению или деструкции яичников, приводившие к атрофии матки, прерыванию беременности или потере половых функций у животных, а также по их восстановлению с помощью трансплантации яичников или введения их экстрактов. G.W. Corner и W.M. Allen (1929) выделили из желтого тела яичников млекопитающих стероид, названный прогестероном, благодаря которому реализуется физиологическая регуляция функции матки. В последующем было синтезировано большое число его аналогов и изучена их способность влиять на матку, яичники и молочные железы, а также на другие органы и системы. В процессе изучения механизмов действия гестагенов (прогестинов) были получены данные о характере их влияния на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие лобулярно-альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. На основании этих исследований были разработаны различные гестагенные препараты, предназначенные не только для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) при дефиците эндогенного прогестерона, но и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, гормонозависимых опухолей, а также предупреждения нежелательной беременности [1,3,55].
Прогестерон – естественный стероидный гормон желтого тела, плаценты и коры надпочечников. В период половой зрелости при нормальной функции яичников прогестерон поступает в организм женщины во второй фазе менстурального цикла (яичниковый цикл), когда после овуляции формируется желтое тело. По мере нарастания функциональной активности желтого тела выработка им прогестерона увеличивается, а к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, снижается. Это способствует периодическому отторжению слизистой оболочки матки (эндометрий). Наступление беременности, сопровождающееся сохранением функциональной активности желтого тела, характеризуется постепенно повышающейся выработкой прогестерона. Начиная с 4 месяца беременности, местом образования прогестерона становится плацента, из которой он поступает в организм женщины в возрастающих количествах, и лишь незадолго до родов высвобождение его снижается.
Прогестерон выполняет в организме следующие функции:
Основное физиологическое действие прогестерона в женском организме проявляется только в половозрелом возрасте. Он обеспечивает сохранение беременности (нарушает переход возбуждения от одного мышечного волокна к другому и тормозит сократительную активность матки), создает необходимые условия для развития плодного яйца, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез.
При избыточном количестве эстрогенов прогестерон уменьшает чувствительность матки к ацетилхолину, адреналину, эстрогенам, усиливает трофические процессы в маточных трубах, стимулирует рост и развитие железистой ткани молочных желез, способствуют подготовке их к лактации в послеродовом периоде.
В разные периоды жизни женщины прогестерон оказывает неодинаковое действие на репродуктивную систему, поскольку количество гестагенных рецепторов зависит от уровня эстрогенов, который также подвержен возрастным колебаниям. Недостаток прогестерона в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.
Номенклатура и классификация гестагенов
В 1996 г., в Германии, на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята классификация и номенклатура гестагенов, утверждены основные показания к их клиническому использованию, а также дано их определение [42]. Согласно этому определению к гестагенам (прогестинам) относятся вещества, которые подобно прогестерону способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное состояние (тест Клауберга). Все химические соединения, которые соответствуют этому определению, имеют стероидную структуру. Они сходны по своему действию на эндометрий, но отличаются между собой по действию на другие органы-мишени и различные метаболические процессы.
Все гестагены на основании их химической структуры разделяют на следующие группы:
(A) Прогестерон и его производные
(1) Медрогестон
(В) Ретропрогестины
(2) Дидрогестерон
(С) Производные 17альфа-гидроксипрогестерона
(3) Гидроксипрогестерона капроат
(4) Медроксипрогестерона 17-ацетат
(5) Ингестрола ацетат
(6) Хлормадинона ацетат
(7) Ципротерона ацетат
(D) Производные норпрогестерона
(8) Демегестон
(9) Промегестон
(10) Тримегестон
(Е) Производные 17альфа-гидроксинорпрогестерона
(11) Гестенорона капроат
(12) Номегестрола ацетат
Производные андростана и эстрана
(F) Производные тестостерон
(13) Этистерон
(H) Производные 19-нортестостерона
(14) Норэтистерон (или норэтинодрон)
(15) Основное пролекарство норэтестрона – норэтистерона ацетат
(16) Линестренол
(17) Этинодиола диацетат
(18) Норэтинодрел
(19) Тиболон
(20) Квингестранола ацетат
(21) Левоноргестрел
(22) Гестоден
(23) Дезогестрел
(24) Норгестимат
(25) Диеногест
(26) Норгестринон
(27) Гестринон
В последующие годы были получены новые стероиды с гестагенной активностью, часть из которых проходит доклинические или клинические испытания, а некоторые уже внедрены в практику. В частности появилась еще одна группа гестагенов:
(H) Производные спиронолактона
(28) Дроспиренон
Новые оригинальные отечественные гестагены – мецигестон и бутагест – следует отнести, исходя из их химического строения, к производным циклогексанпрогестерона и прогестерона соответственно.
Молекулярные механизмы действия гестагенов
В организме гестагены взаимодействуют с целым рядом органов-мишеней и метаболических систем, чувствительных к их воздействию, к числу которых относятся:
На клеточном уровне механизм действия гестагенов, как и других стероидных гормонов, включает несколько этапов. На первом из них в области плазматической мембраны компетентных клеток происходит специфическое узнавание и передача сигнала к мембранным ферментам и каналам [2].
Для реализации своей специфической активности все гестагены должны взаимодействовать с гестагенными рецепторами [6]. Для этого обязательным является присутствие С3-кето-группы и двойной связи между С4 и С5 углеродными атомами кольца А. В клетках тканей-мишеней имеются участки связывания на плазматической мембране и внутри клетки (цитозоль/ядро), которые опосредуют быстрые (миллисекунды) и медленные (около часа) специфические биологические эффекты гестагенов. Следует отметить, что все гестагены оказывают даун-регулирующее действие на эстрогенные рецепторы в тканях-мишенях и стимулируют метаболизм эстрадиола.
Для прогестерона обнаружены две изоформы внутриклеточных рецепторов [2]. У человека А-рецепторы отличаются от В-рецепторов отсутствием N-концевого участка, состоящего из 164 аминокислотных остатков. Если изоформы А и В присутствуют в эквимолярных соотношениях, может происходить их димеризация с образованием гомодимеров А/А, В/В и гетеродимеров А/В. Функция В-рецепторов состоит в активации специфических прогестерон-стимулируемых генов. А-рецепторы могут ингибировать активность В-рецепторов, причем не только прогестероновых, но и других стероидных гормонов, в частности, рецепторов эстрогенов, андрогенов, глюко- и минералокортикоидов [11]. Соотношение А- и В-рецепторов в тканях-мишенях определяет характер ответа при воздействии прогестерона и может объяснять вариабельность эффектов гестагенов.
Экспрессия гестагенных рецепторов имеет место в эндометрии, миометрии, гранулезных клетках и желтом теле яичника, в матке самок и семенниках самцов. Кроме того, гестагенные рецепторы найдены в ткани молочной железы (в норме и при опухолевом росте), в головном мозге (гипофиз, гипоталамус – преоптическая и вентромедиальная области), сосудистом эндотелии, тимусе, легких, островках поджелудочной железы, остеобластах [18,51].
Экспрессия гестагенных рецепторов повышается в присутствии эстрогенов и уменьшается в присутствии гестагенов. В период преэструса или после введения экзогенного эстрадиола количество гестагенных рецепторов увеличивается, а во вторую половину менструального цикла, когда повышается уровень прогестерона в сыворотке, число гестагенных рецепторов уменьшается. Прогестерон противодействует индукции гестагенных рецепторов эстрогенами. Разные клетки неодинаково чувствительны к регулирующему воздействию эстрогенов и прогестерона. Во время фолликулярной фазы цикла высокий уровень гестагенных рецепторов зарегистрирован в ядрах клеток эпителия и стромы эндометрия, в гладкомышечных клетках миометрия. В средней и поздней стадиях лютеальной фазы происходит снижение числа гестагенных рецепторов в люминальном и гландулярном эпителии. В клетках стромы и миометрия, несмотря на высокое содержание прогестерона в крови и отсутствие эстрогенных рецепторов, имеет место низкое содержание рецепторов гестагенов. В отличие от матки, уровень гестагенных рецепторов в молочной железе одинаков в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла.
В результате активации специфических генов прогестерон-рецепторным комплексом происходит стимуляция гликогенеза, метаболизма циклических нуклеотидов, повышение уровня простагландинов, пролактина, активатора плазминогена, а также биосинтеза ферментов, метаболизующих эстрогены, альфа-фукозидазы, цАМФ-зависимой киназы типа II, гидролазы и фосфатазы [18,43]. В регуляции овуляции прогестероном принимает участие релаксин, который, в свою очередь, стимулирует секрецию коллагеназы, протеогликазы, бета-глюкоронидазы и активатора плазминогена. Прогестерон облегчает имплантацию яйцеклетки, стимулируя синтез ферментов, ответственных за лизис зоны пеллюцида (блестящая оболочка яйцеклетки). Индукция прогестероном пролиферации клеток матки при беременности опосредована стимуляцией секреции факторов роста и повышением синтеза рецепторов к этим факторам. Кроме того, прогестерон стимулирует в матке синтез утероглобина, который принимает участие в связывании и транспорте прогестерона и его основного метаболита 5-альфа-прегна-3,20-диона, защищающего бластоцист от большого количества прогестерона. Полагают, что утероглобин, ингибируя фосфолипазу А2, играет важную роль в защите эмбриона от иммунных воздействий и воспалительных реакций. Прогестерон подавляет сокращение матки вследствие регулирующего влияния на внутриклеточную концентрацию кальция (ингибирование экспрессии калиевого транспортера кальбиндина-Д9к), снижения уровня простагландинов (индукция синтеза простагландин-15-дегидрогеназы) и числа рецепторов окситоцина, индукции выработки релаксина. Увеличение прогестероном транскрипции бета-адренорецепторов в миометрии при беременности способствует снижению тонуса матки. Поэтому при угрозе преждевременных родов назначают бета2-адреномиметики (гексопреналин, сальбутамол или тербуталин).
В той или иной степени гестагены могут взаимодействовать с рецепторами других стероидных гормонов (андрогенными, глюко- и минералокортикоидными и, в ряде случаев, даже эстрогенными) и физиологически активных веществ (например, ГАМК, глициновых рецепторов), формируя в каждом случае индивидуальный профиль фармакологической активности. Данные о сродстве гестагенов к рецепторам других стероидных гормонов представлены в таблице 1.
Само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта, так как стероид может быть его агонистом или антагонистом. Кроме того, иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста. Поэтому, имея данные только о сродстве того или иного гормона к определенному рецептору, нельзя говорить о характере его биологической активности in vivo. Об этом можно судить с помощью специальных тестов, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице 2.
Величина того или иного эффекта гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены применяют при ГЗТ и контрацепции совместно с эстрогенами, важно оценивать действие препарата в совокупности, учитывая, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга. Для ГЗТ особое значение имеет наличие у гестагена частичного андрогенного эффекта, который может противодействовать положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов. Особого внимания с этой точки зрения заслуживает диеногест – единственное производное 19-нортестостерона с клинически выраженными антиандрогенными свойствами
Показания к использованию гестагенов
После открытия прогестерона, начиная с 30-х гг. прошлого века, гестагены (прогестины) начали широкого применяться в медицинской практике, и за прошедшие годы показания к их применению значительно расширились (табл. 3.), учитывал новые данные о механизмах действия стероидных гормонов.
Компенсация недостаточности желтого тела
Первичное показание к использованию гестагенов – восполнение дефицита эндогенного прогестерона при недостаточности желтого тела, которая может иметь место как до, так и после середины жизни женщины (первая и вторая фазы).
Первая фаза включает период после менархе до 35-40 лет, когда наблюдается доминирование эстрогенов. При относительном превышении уровня эстрогенов по отношению к прогестерону наблюдаются нарушение менструального цикла, предменструальный синдром (включает чувство переполнения молочных желез и мастодинию), развитие миом и мастопатии. Во всех этих случаях гестагены назначают ежедневно в течение 10-14 дней во вторую половину цикла до тех пор, пока перечисленные симптомы не исчезнут. Если наблюдается аменорея, то прогестиновый тест – наилучший способ выяснения ее причины. Женщинам с синдромом поликистозных яичников назначают гестагены без андрогенной активности (препарат выбора – ципротерона ацетат). В случае недостаточности эндогенных гестагенов для имплантации яйцеклетки, для обеспечения нормальной беременности применение гестагенных препаратов является необходимым, но схемы их использования требуют уточнения с учетом синтеза и метаболизма прогестерона у каждой пациентки.
Во вторую фазу жизни, начинающуюся в 45-48 лет, недостаточность желтого тела обычно сопровождается гипоэстрогенемией. В связи с этим в течение 20-21 дня каждого цикла следует принимать дозу гестагена, достаточную для антигонадотропного эффекта, в сочетании с природным эстрогеном, так как этинилэстрадиол может оказывать нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.
Для ГЗТ чаще всего используют производные 17альфа-гидроксипрогестерона (прогестерона), 19-норпрогестерона и 19-нортестостерона.
Производные прогестерона по своим свойствам ближе к эндогенному гормону, но они, как правило, имеют невысокую биодоступность. В то же время производные 19-нортестостерона, подразделяющиеся на эстраны (норэтистерон, норэтинодрел) и гонаны (левоноргестрел, гестоден, норгестимат, дезогестрел), характеризуются высокой биодоступностью и рядом дополнительных свойств как полезных, так и нежелательных. Особый интерес представляют так называемые «гибридные» прогестины – норпрегнаны: промегестон (R 5020), номегестрола ацетат, тримегестон и производное андростана – дроспиренон. Эти прогестины объединяют свойства природного прогестерона и современных 19-норпрогестинов. Общей структурной особенностью гибридных прогестинов является отсутствие 17альфа-этинильной группы [38,40]. Первым таким соединением стал диеногест (17альфа-цианометил-17бета-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-один; STS 5579) [39].
Использование гестагенов при проведении ГЗТ у женщин с интактной маткой необходимо для защиты эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов. От характера используемого гестагена существенным образом зависит не только спектр получаемых фармакологических эффектов, но и приемлемость (переносимость) препарата [49].
В составе ГЗТ, проводимой у женщин с интактной маткой, гестаген в адекватной дозе (в обязательном порядке) назначается в течение 10 дней каждого цикла для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызываемой эстрогенами, принимаемыми в течение 21 дня [46]. Если эстроген принимается в течение 28 дней, то продолжительность приема гестагена увеличивают до 14 дней. В период постменопаузы комбинацию эстрогена с гестагеном принимают без перерыва. Для этой цели, обычно, используют левоноргестрел (125 мкг), диеногест (2 мг), медроксипрогестерона ацетат (5 мг), ципротерона ацетат (1 мг), дидрогестерон (10-20 мг) или норэтистерона ацетат (1 мг). У пожилых пациенток с высокой степенью гиперплазии эндометрия для ее подавления требуются более высокие дозы гестагена. Всасывание прогестерона, даже в микронизированной форме после перорального введения, очень вариабельно, и биодоступность невелика. В то же время синтетические гестагены, особенно производные андростана и эстрана, как правило, быстро всасываются и имеют высокую биодоступность, их максимальная концентрация в сыворотке сохраняется в течение 2-5 часов.
Выбор гестагена, дозы и режима использования определяются его способностью эффективно защищать эндометрий, оказывать положительное влияние на обменные процессы, способствуя улучшению самочувствия женщины, и не противодействовать терапевтическим эффектам эстрогенов в плане профилактики и лечения остеопороза, предотвращения развития атеросклероза, болезни Альцгеймера и атрофических изменений слизистых оболочек и кожи.
В этом аспекте особый интерес вызывает новый гибридный гестаген диеногест, уникальность которого состоит в том, что в одной молекуле удалось объединить положительные свойства 19-норпрогестинов (высокая биодоступность при пероральном приеме, короткий период полужизни в сыворотке, отсутствие влияния на цитохром Р450 в микросомах печени, выраженная способность вызывать трансформацию эндометрия, надежное ингибирование овуляции и хороший контроль цикла) и производных прогестерона (умеренное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность) [8,24,26,27,33]. Кроме того, только для диеногеста присущи такие свойства, как селективность к рецепторам прогестерона, отсутствие взаимодействия с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и практическое отсутствие влияния на различные параметры метаболизма.
Способность различных гестагенов влиять на матку и яичники, отраженная в величине дозы, вызывающей трансформацию эндометрия (ТД), ингибирующей овуляцию (ДИО) и сдвигающей срок менструации (ДСМ), представлена в таблице 4.
Помимо того, что диеногест обладает очень сильным прогестагенным влиянием на эндометрий, он полностью лишен эстрогенных, антиэстрогенных и андрогенных свойств. Антигонадотропное влияние, а именно подавление секреции ФСГ и ЛГ выражено незначительно. У женщин с регулярным менструальным циклом необходимый антиовуляторный эффект достигается при использовании только 1 мг диеногеста в день, в основном, благодаря его периферическому воздействию – подавлению предовуляторного овариального пика 17b-эстрадиола. Это препятствует положительному по механизму обратной связи воздействию на гипофиз, в результате чего не возникают овуляторные пики ФСГ и ЛГ или они являются отсроченными 19.
По величине отношения дозы, необходимой для подавления овуляции (мг/сут), к дозе, вызывающей полноценную трансформацию эндометрия (мг/цикл), определенной в так называемом тесте Кауфмана, гестагены располагаются следующим образом: норэтинодрона ацетат, левоноргестрел, гестоден [1], дезогестрел и норгестимат [3], ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат 7, диеногест [17]. Таким образом, для диеногеста характерно преобладание периферических эффектов, что определяет его благоприятное воздействие на эндометрий, близкое к природному прогестерону.
Гестагены очень эффективны для лечения симптомов эндометриоза и предотвращения его рецидивов [31,54]. Для этой цели обычно используют гестагены без андрогенной активности (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон) в течение длительного срока.
Для оценки возможности использования диеногеста в лечении эндометриоза использовали модель хирургической аутотрансплантации эндометриоидных имплантатов с последующей овариэктомией. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения экспериментально индуцированного эндометриоза у грызунов и кроликов, так как при его использовании наблюдалось улучшение вызванных имплантатами нарушений внутриклеточного метаболизма и показателей иммунитета [30]. Поэтому при проведении клинических испытаний диеногеста у больных с эндометриозом было принято во внимание, что механизм его действия может быть не только прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным [36]. Полученные клинические результаты свидетельствуют о том, что диеногест может применяться с целью уменьшения выраженности эндометриоидных гетеротопий и симптомов, типичных для клинической картины этого заболевания.
Следует подчеркнуть, что большинство прогестинов, которые применяют для лечения эндометриоза, должны при этом заболевании использоваться в более высоких дозах, чем в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или препаратов для ГЗТ. Это относится к норэтистерона ацетату, дидрогестерону и медроксипрогестерона ацетату [40] (табл. 5).
В противоположность этому, диеногест является первым прогестином, который при эндометриозе может быть использован в низкой дозе (всего 2 мг/сут), что указывает на высокую тропность препарата к эндометрию. Повышение его дозы до 10 мг 2 раза в день не усиливало клиническую эффективность и не ухудшало переносимость. Побочные эффекты при приеме диеногеста наблюдались крайне редко. По данным стандартизированного опросника, он значительно улучшал общее самочувствие [21].
Еще одной сферой медицинского применения гестагенов является их использование в составе гормональных контрацептивов [7,52,44].
Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты.
Контрацептивы, содержащие только гестаген, в меньшей степени, чем комбинированные, подавляют овуляцию (овуляция происходит приблизительно у 40% женщин, применяющих гестагенную контрацепцию). Поэтому принято считать, что важное значение в противозачаточном действии чисто гестагенных препаратов имеет увеличение вязкости цервикальной слизи, затрудняющее попадание сперматозоидов в полость матки. Даже в тех редких случаях, когда сперма проникает в полость матки, подвижность сперматозоидов оказывается пониженной и вероятность оплодотворения яйцеклетки близка к нулю. Кроме того, гестагены уменьшают число и диаметр желез в эндометрии, а также толщину эндометрия, что снижает возможность имплантации.
Оральные гестагенные контрацептивы (например, левоноргестрел 0,03 мг) часто назначают кормящим женщинам, а также при наличии противопоказаний к использованию эстрогенов. Установлено, что при применении таких препаратов количество гормона, выделяемого с грудным молоком, минимально и практически не оказывает влияния на младенца. При грудном вскармливании, как правило, наблюдаются аменорея и подавление функции яичников, овуляция маловероятна и повышенная вязкость цервикальной слизи затрудняет проникновение спермы в полость матки. Все эти факторы потенцируют контрацептивный эффект гестагенов в период лактации.
В последние годы довольно большое распространение получили парентеральные гестагенные контрацептивные препараты: инъекционные, имплантационные и внутриматочные. Гестагенные парентеральные контрацептивы показаны женщинам, которые плохо переносят пероральные комбинированные гормональных средства или недостаточно внимательны, чтобы строго соблюдать режим ежедневного приема препарата. К преимуществам парентеральных контрацептивов следует отнести возможность использования гормонов в более низких дозах, чем при приеме внутрь, что обусловлено исключением их частичного метаболизма при первичном прохождении через печень. Принципиально новым достижением следует признать разработку внутриматочной системы, содержащей контейнер с гестагеном левоноргестрелом (52 мг), который, постепенно высвобождаясь, оказывает местное воздействие на матку. Система сочетает в себе преимущества внутриматочных спиралей и гормональных контрацептивов, имея при этом ряд преимуществ. По сравнению с пероральными контрацептивами при ее использовании требуется меньшая доза гормона, а по сравнению с внутриматочными медьсодержащими спиралями она не вызывает воспалительных реакций в эндометрии, значительно уменьшает интенсивность менструальных кровотечений и частоту дисменореи. Система приобретает все большую популярность, особенно у рожавших женщин и женщин позднего репродуктивного возраста, когда требуется снижение доз гормонов в используемых контрацептивных средствах. При этом важно, что левоноргестрел защищает женщин от остеопороза, в отличие от другого гестагена – медроксипрогесторона ацетата.
Вместе с тем, в настоящее время большинство женщин предпочитают применять комбинированные оральные контрацептивы, как наиболее надежные, удобные (хорошо контролирующие менструальный цикл) и доступные.
Если в качестве эстрогенного компонента практически всех современных комбинированных оральных контрацептивов используют этинилэстрадиол, то химическая структура гестагенного компонента различна. Именно от природы гестагена, в первую очередь, зависят как величина ингибирования овуляции и увеличение вязкости слизи шейки матки (собственно контрацепция), так и дополнительные эффекты – контроль менструального цикла, изменение обмена липидов, углеводов, белков, андрогенов и др., определяющие индивидуальные характеристики препарата и создающие возможность оптимального выбора.
Среди современных гестагенов наиболее сильным и избирательным по специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самого низкого уровня 15. В дозе 75 мкг гестоден в сочетании с этинилэстардиолом (30 или 20 мкг) входит в состав нескольких монофазных препаратов. Содержится он и в некоторых трехфазных комбинированных контрацептивах.
Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях [10,17,35,41,45,47,53]. Фармакологическое обоснование возможности создания на основе гестодена сверхнизкодозированных комбинированных оральных контрацептивов состоит в том, что у добровольцев его ежедневная доза, необходимая для подавления овуляции (основной механизм контрацепции), является наименьшей (0,03 мг/день) по сравнению с другими гестагенами, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом (0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). Гестоден активен сам по себе и обладает практически 100% биодоступностью, тогда как, например, дезогестрел проявляет свою активность только в виде метаболита 3-кето-дезогестерла и обладает примерно 60% биодоступностью. Данные о рецепторотропной активности гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона представлены в таблице 6.
Из таблицы следует, что гестоден и 3-кето-дезогестрел имеют более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем сам прогестерон. Оба производных 19-нортестостерона проявляли заметное сродство к андрогенным рецепторам простаты и глюкокортикоидным рецепторам тимуса; прогестерон в этом отношении был менее активен. Гестоден и 3-кето-дезогестерл сильно отличались в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Ни одно из испытуемых соединений не взаимодействует с эстрогенными рецепторами. Если использовать только эти данные и на их основании строить гипотезы о преимуществе того или иного препарата, рассчитывая индексы андрогенности, то можно прийти к неправильным выводам, как это имеет место, например, в работе В.Н. Серова и С.В. Никитина [3]. Однако, как уже отмечалось выше, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы – поэтому U. Fuhrmann и соавт. [16] провели дополнительное исследование с целью оценки способности гестагенов активировать рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов по степени индукции рецепторопосредуемой транскрипции. Было обнаружено, что если агонист андрогенных рецепторов R1881 стимулирует эти рецепторы в клетках CV-1 крысы, то прогестерон не влияет на их функциональную активность. При этом 3-кето-дезогестрел в концентрациях 10-6 и 10-5 М стимулировал андрогенные рецепторы сильнее, чем гестоден. При оценке андрогенной активности гестагенов в организме мыши in vivo не было найдено различий между гестоденом и дезогестрелом (пролекарство 3-кето-дезогестрела) по их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента бета-глюкуронидазы в почках [9]. Несмотря на то, что дезогестрел и гестоден имеют небольшую адрогеноподобную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом характеризуется in vivo выраженным антиандрогенным действием, благодаря индукции синтеза глобулина, связывающего половые стероиды и ингибированию выработки гонадотропинов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках. Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе, вообще, не может дать правильной информации об андрогенной активности комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген.
Сравнивая преимущества и недостатки дезогестрел- и гестоденсодержащих комбинированных оральных контрацептивов, с точки зрения их эффективности в плане лечения гиперандрогиний, не следует забывать, что в рекомендациях по их применению нет таких показаний, как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея, но они существуют для комбинированного гормонального препарата, содержащего, помимо этинилэстрадиола (35 мкг), ципротерона ацетат (2 мг) – уникальный гестаген, обладающий антиандрогенной активностью, обусловленной блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием a-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон. В сочетании с этинилэстрадиолом ципротерона ацетат, также как и другие комбинированные контрацептивы, повышает уровень глобулина, связывающего половые стероиды, и ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению как общей концентрации андрогенов, так и их свободной фракции. В многочисленных рандомизированных клинических сравнительных исследованиях было доказано, что по антиандрогенной активности эстрадиол 35 мкг/ципротерона ацетат 2 мг достоверно превосходит другие комбинированные оральные контрацептивы, в т.ч. дезогестрелсодержащие [15].
Сосредоточив внимание на дополнительных эффектах гестагенов, ученые предложили для целей контрацепции новый гестаген – диеногест, характеризующийся не только хорошей переносимостью, но и сочетанием достоинств природного прогестерона с метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и никак не влияет на основные виды обмена – белковый, липидный и углеводный.
Особое преимущество диеногеста в ряду гестагенов состоит в его антиандрогенной активности, поскольку другим 19-норгестагенам, напротив, присущи андрогенные свойства. В отличие от них диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови – глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды.
Учитывая все вышеперечисленные обстоятельства, был разработан оральный комбинированный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола, который по своим свойствам приближается к представлениям о препарате для широкого применения. Благодаря высокой контрацептивной надежности, очень хорошей переносимости, метаболической нейтральности, контролю менструального цикла и положительному действию на кожу и волосы, он может применяться в течение всего репродуктивного периода.
Физиологические и фармакологические исследования, проведенные в последние десятилетия, позволили описать механизм действия прогестерона и синтетических гестагенов на матку, уточнить их участие в регуляции менструального цикла, пролиферации и дифференциации клеток эндометрия; процессах овуляции и имплантации; росте матки и поддержании беременности [23,28,34,37,48]. Прогресс в исследовании механизмов действия прогестерона и синтетических гестагенов на репродуктивную систему млекопитающих привел к разработке современных гестагенных препаратов, нашедших широкое применение для ГЗТ, гормональной контрацепции, лечения эндометриоза и гормонозависимых опухолей. Однако для правильного выбора гестагенсодержащих препаратов необходимо иметь более точную информацию о молекулярных механизмах их действия как в отдельности, так и в комбинации с эстрогенами. Эти данные необходимы для разработки адекватных критериев выбора того или иного гестагена для каждой женщины в соответствии с индивидуальными особенностями функционирования ее гестагенных рецепторов. Дальнейшие углубленные исследования всех этапов реализации биологической активности гестагенов в клетках разных типов (в норме и патологии) должны способствовать более селективному использованию гестагенных препаратов для ГЗТ, контрацепции, и, особенно, при лечении гормонозависимых опухолей.
