Что такое нейротоксины и как они действуют на голову
Что такое нейротоксины и как они действуют на голову
Нейротоксины, т. е. вещества, оказывающие токсическое действие на нервную систему, различаются по источникам и способам поступления в организм, а также по особенностям токсического воздействия на нервную систему. Жалобы и объективные симптомы при нейроинтоксикации различного генеза сходны, и поэтому огромную роль для диагностики и лечения играют данные анамнеза. Симптомы нейроинтоксикации можно разделить на следующие группы:
1. Общие реакции организма: тошнота, анорексия, потеря массы тела, недомогание, утомляемость, бессонница.
2. Со стороны центральной нервной системы: головная боль, когнитивные нарушения, психоз, поведенческие и личностные расстройства, эпилептические припадки, инсульты, атаксия, экстрапирамидные нарушения, энцефалопатия, асептический менингит, доброкачественная внутричерепная гипертензия, дисфункция черепных нервов (нарушения зрения, снижение слуха), миелопатия.
З. Со стороны периферической нервной системы: парестезии, дизестезии, вегетативные нарушения, в том числе артериальная гипотония, тазовые нарушения, профузное потоотделение, пилоэрекция и сексуальная дисфункция.
4.Нарушения нервно-мышечной передачи и поражение мышц: слабость, миалгии, миотония, мышечные судороги, миастенические и миопатические синдромы.
В настоящей главе обсуждаются нейроинтоксикации ядами промышленного, транспортного, природного, лекарственного и наркотического происхождения. Более детальные характеристики нейротоксинов и обусловленной ими интоксикации представлены в специализированных пособиях по нейротоксикологии и фармакологии. I. Нейротоксины промышленного, транспортного и природного происхождения А. Металлы. Наиболее часто во врачебной практике встречается отравление свинцом, мышьяком, ртутью, таллием, золотом и висмутом.
— Источники контакта со свинцом. Контакт с содержащими свинец красками (особенно часто это отмечалось до 1978 года), производство керамики, плавка свинца, автомобильная промышленность, очистка бензина, литье пуль, производство бумаги, резины и пластмассы.
— Способы поступления свинца в организм. Свинец поступает в организм с вдыхаемым воздухом и алиментарным путем.
— Системные нарушения отравления свинцом проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта.
— Особые признаки отравления свинцом. Свинцовая кайма на деснах при недостаточной гигиене полости рта.
— Неврологические нарушения при отравлении свинцом.
(1) У детей. Наиболее частое неврологическое нарушение у детей — это энцефалопатия. Выраженность симптомов варьирует от головных болей, снижения успеваемости в школе до эпилептических припадков и комы. В редких случаях наблюдается периферическая нейропатия.
(2) У взрослых. Наиболее частое нарушение, наблюдаемое у взрослых, — периферическая нейропатия с преимущественным поражением двигательных волокон. Чаще всего первыми признаками нейропатии являются свисающая кисть и шлепающая стопа. Энцефалопатия наблюдается у взрослых реже, чем у детей.
Нейротоксин
Мощные нейротоксины, такие как батрахотоксин, воздействуют на нервную систему деполяризацией нервов и мышечных волокон, увеличивая проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия.
Многие яды и токсины, используемые организмами для защиты от позвоночных, являются нейротоксинами. Наиболее частый эффект — паралич, наступающий очень быстро. Некоторыми животными нейротоксины используются при охоте, так как парализованная жертва становится удобной добычей.
Содержание
Источники нейротоксинов
Внешние
Нейротоксины, поступившие из внешней среды, относятся к экзогенным. Могут представлять собой газы (например, монооксид углерода, БОВ), металлы (ртуть [3] и др.), жидкости и твердые вещества.
Действие экзогенных нейротоксинов после проникновения в организм сильно зависит от их дозы.
Внутренние
Классификация и примеры
Ингибиторы каналов
Нервно-паралитические ОВ
Нейротоксичные препараты
См. также
Примечания
Полезное
Смотреть что такое «Нейротоксин» в других словарях:
нейротоксин — нейротоксин … Орфографический словарь-справочник
нейротоксин — сущ., кол во синонимов: 5 • зонгорин (2) • сакситоксин (4) • тетродотоксин (4) … Словарь синонимов
нейротоксин — Токсин, вызывающий нервные симптомы, действующий на нервные клетки [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN neurotoxi … Справочник технического переводчика
нейротоксин — rus нейротоксин (м) eng neurotoxic substance fra substance (f) neurotoxique deu Nervengift (n) spa sustancia (f) neurotóxica, neurotoxina (f) … Безопасность и гигиена труда. Перевод на английский, французский, немецкий, испанский языки
нейротоксин — общее название ядовитых веществ биологического происхождения, обладающих избирательным действием на нервную систему … Большой медицинский словарь
Ботулинический нейротоксин типа A-гемагглютинин комплекс — (Clostridium botulinum toxine type A hemagglutine complex) Химическое соединение … Википедия
Нейротоксины — Нейротоксин токсин, специфически действующий на нервные клетки, обычно взаимодействуя с ионными каналами и протеинами мембраны. Многие яды и токсины, используемые организмами для защиты от позвоночных, являются нейротоксинами. Наиболее частый… … Википедия
Нейротоксичный яд — Нейротоксин токсин, специфически действующий на нервные клетки, обычно взаимодействуя с ионными каналами и протеинами мембраны. Многие яды и токсины, используемые организмами для защиты от позвоночных, являются нейротоксинами. Наиболее частый… … Википедия
ЦИАНИСТАЯ КИСЛОТА — Нейротоксин, который разрушает тела нейронов, но оставляет неповрежденными аксоны … Толковый словарь по психологии
Микотоксины — Рост плесневого гриба на поверхности жидкости Микотоксины (от греч … Википедия
Интоксикация организма
Интоксикация организма— общее понятие, которое характеризует отравление психоактивными и другими веществами. Оно подразумевает целый комплекс симптомов, развивающихся на фоне отравления. Интоксикацию можно определить как по внешним проявлениям и симптомам, так и по данным лабораторных исследований в ряде случаев.
Согласно ВОЗ, «термин чаще всего используется применительно к употреблению алкоголя — его эквивалентом в повседневной речи является «опьянение»»(https://www.who.int/substance_abuse/terminology/acute_intox/ru/). Однако важно понимать, что такой диагноз может быть основным только в тех случаях, когда отравление не связано с другими расстройствами, вызванными приемом спиртного или психоактивных веществ. Иначе говоря, симптомы при разовом отравлении алкоголем или случайном приеме токсических веществ интоксикацией назвать можно. При постоянном намеренном употреблении речь будет идти о синдроме зависимости или психотическом расстройстве.
Существует множество токсических компонентов и видов интоксикаций, не связанных с приемом спиртных напитков. Поэтому была разработана классификация, определяющая путь попадания вредных веществ в организм и механизмы развития отравления.
Классификация интоксикаций
Выделяют две обширные группы интоксикаций. Экзогенная предполагает попадание токсинов в организм извне. Лечением таких состояний занимаются врачи-токсикологи, реже — инфекционисты в случаях, когда заболевание вызвано вырабатывающими экзотоксины возбудителями (например, столбняк). Симптомы интоксикации в этом случае специфические. Терапия подразумевает обязательное применение анатоксинов или антидотов. Экзогенная интоксикация, вызванная внешними факторами, развивается при попадании в организм природных или синтетических токсинов. К экзогенной интоксикации относят следующие виды:
При эндогенной интоксикации токсины вырабатываются непосредственно в организме больного. В этом случае синдромы различаются по степени тяжести. Интоксикация возникает в результате того, что в организме накапливаются токсичные вещества. Есть несколько видов таких субстанций:
К причинам интоксикации собственными продуктами и веществами относятся нарушения механизмов адаптации организма: ослабление защитных сил, газообмена и др. В этом случае теряется баланс реакции тканей. Это сбивает обменные процессы и гомеостаз (постоянство внутренней среды). При этом вещества становятся эндотоксинами, не являясь таковыми в условиях нормального здоровья человека.
Интоксикации классифицируются по степени тяжести признаков, а также давности развития синдрома. Выделяют следующие виды:
Острая. Это состояние, которое возникает в результате однократного, кратковременного воздействия токсинов. Симптомы острой интоксикации выраженные, нарастают быстро. К экзогенной (внешней) интоксикации относятся: пищевое отравление, употребление большого количества алкоголя, лекарственных средств, попадание в организм растительных ядов и пр. Важно как можно быстрее получить медицинскую помощь. Несвоевременное лечение может повлечь фатальные последствия.
Хроническая. Это состояние обусловлено длительным воздействием токсинов в организм, обычно в малых дозах и с перерывами. Такая интоксикация может быть результатом поступления отравляющих веществ из внешней среды. Например, при курении, работе с ядохимикатами, а также во время приема медикаментов. Токсины часто вырабатываются в организме из-за болезни или нарушения метаболизма. Отравление может протекать со скрытыми симптомами или проявляться в выраженной форме.
Симптомы и проявления
Признаки интоксикации организма очень разнообразны. Они зависят от конкретного токсина и пути его попадания в организм, длительности воздействия, исходного состояния здоровья человека и других факторов. Обычно острая интоксикация приводит к появлению следующих симптомов:
У хронической интоксикации чаще встречаются общие признаки нарушения работы печени и почек, ЖКТ, нервной системы. Интенсивность их проявлений зависит от состояния выделительных систем организма. Как правило, развивается токсический гепатит, характеризующийся такими проявлениями:
При хронической интоксикации любого происхождения симптомы чаще всего стертые. Но по мере накопления токсинов симптоматика становится более явной. Основными признаками выступают анемии, дерматиты, снижение сопротивляемости инфекциям, склонность к аллергии, нарушения функции пищеварительной системы.
Особенности терапии острой и хронической интоксикации
Важно правильно определить вид интоксикации, оценить степень тяжести отравления, выявить сопутствующие заболевания и общее состояние здоровья. Большинство хронических интоксикаций лечится на дому путем изменения режима питания и отказа от пагубных привычек. Работникам вредных производств стоит задуматься о смене места труда. Первый этап —очищение организма. Второй этап — восстановление нормального функционирования ЖКТ, который можно рассматривать как единую фабрику, отвечающую за наше здоровье. В качестве медикаментозной терапии назначают гепатопротекторы, чтобы усилить детоксикационную функцию печени и защитить ее от негативного воздействия; альгинаты для связывания и выведения химических элементов и токсических соединений, жидкий хлорофилл, сорбентыи другие средства для детоксикации.
Помощь при острой интоксикации:
Важно понимать, что при любом недомогании, связанном с интоксикацией, нужно незамедлительно проконсультироваться с врачом.
Интоксикации у беременных женщин — довольно частое явление. Помощь при токсикозах и гестозах включает прием энтеросорбентов. Подбирать препарат, рассчитывать дозу и разъяснять правила приема должен врач.
Выбор схемы терапии зависит от основного заболевания, на фоне которого развился интоксикационный синдром. Так, при интоксикации легкой степени на фоне ОРВИ или пищевого отравления, если нет хронических заболеваний и проблем с ЖКТ, достаточно принимать больше жидкости и использовать энтеросорбенты. Сорбенты ускоряют процесс выведения токсинов и помогают быстрее справиться с симптомами.
Метод энтеросорбции широко применяется при интоксикациях различного типа. Энтеросорбенты помогают связать и вывести токсические продукты— эндотоксины и экзотоксины, при этом не меняя состава кишечной микрофлоры. Кроме того, эти препараты способны не только впитывать токсические вещества, образующиеся в кишечнике, но и связывать токсические продукты, которые в него поступают. Некоторые средства способны фиксировать на своей поверхности бактерии и вирусы, являющиеся причиной отравления.
Впитывание и выведение ядов и токсинов такими препаратами позволяет получить сразу несколько терапевтических эффектов:
снизить нагрузку на органы выделительной системы;
предупредить развитие нарушений;
восстановить целостность слизистых оболочек кишечника и улучшить его кровоснабжение;
ослабить аллергические реакции.
Исследователи Юлиш и Кривущев считают, что «перечень прямых и опосредованных механизмов лечебного воздействия энтеросорбентов намного больше» (Юлиш Е.И., Кривущев Б.И., 2001, с. 79).
При выборе энтеросорбента лучше отдавать предпочтение препаратам, которые не повреждают слизистую ЖКТ. Угольные сорбенты и лекарства на основе волокон древесины действуют довольно жестко. Поэтому врачи редко назначают их при интоксикациях.
Чем снять интоксикацию? Одним из эффективных средств является «Фитомуцил Сорбент Форте». В его состав входят компоненты натурального происхождения: псиллиум, инулин и пробиотический комплекс. Это позволяет не только быстро устранить признаки отравления, но и восстановить нормальную кишечную флору. Средство мягко очищает организм, не вызывает диарею, тошноту и боли в животе.
Среднетяжелое и тяжелое течение заболевания предусматривает госпитализацию. В этом случае проводится инфузионная терапия — ставятся капельницы по показаниям. Капельницы снижают концентрацию вредных веществ в крови и ускоряют естественную детоксикацию организма за счет усиления диуреза. Для инфузионного введения чаще всего используют физрастворы, растворы глюкозы и другие вещества.
В ряде случаев врач может назначить препараты с мощным антиоксидантным и антигипоксическим эффектом. Препараты янтарной кислоты обладают в том числе нейропротекторным, дезинтоксикационным, гепатопротекторным действием.
Иногда в медицинской практике применяются иммуномодуляторы. Такие средства стимулируют защитные механизмы и обладают цитопротекторным (противонекрозным) действием.
Важно проконсультироваться с врачом по поводу действий при интоксикации организма. Могут существовать определенные ограничения, и только специалист подскажет, как справиться с проблемой.
Статья имеет ознакомительный характер. Авторы не несут ответственности за качество оказания услуг третьими лицами и за возможные осложнения.
Нейротоксичность лекарств
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 16.05.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Постников С.С., Костылева М.Н., Грацианская А.Н., Ермилин А.Е., Строк А.Б., Шатунов С.М. Нейротоксичность лекарств. Качественная Клиническая Практика. 2017;(4):68-72. https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00032
For citation:
Postnikov S.S., Kostyleva M.N., Gratsianskaya A.N., Ermilin A.E., Strok A.B., Shatunov S.M. Neurotoxicity of drugs. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2017;(4):68-72. (In Russ.) https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00032
Введение
История изучения нейротоксичности лекарственных средств (ЛС) началась в ранние 90-е годы XX века, когда Turner описал побочный эффект бромидов в виде седации, снижения когнитивности и аффективных проявлений.
С тех пор внимание к этой проблеме только усилилось, во-первых, ввиду её важности, а, во-вторых, в связи с колоссальным ростом лекарственного рынка и многочисленности лекарственных средств, у которых был отмечен нейротоксический эффект — антибиотики, глюкокортикостероиды, противовирусные средства, статины, антипсихотики, антиконвульсанты, анестетики [1—4].
Общей встречаемости нейротоксичности лекарств, вероятно, быть не может ввиду огромного разрыва между описанием отдельных случаев, например, от генерализованных судорог при передозировке лидокаина [5], до значительной частоты депрессивных расстройств (40%) и суицидальных мыслей (47%) у антиконвульсантов [6]. Мешает общей статистике и разнообразие проявлений нейротоксичности лекарственных средств: изменение вкуса, поражение зрительного нерва, делирий, психотические реакции и достаточно высокий уровень смертности (12—26%) от неврологических осложнений пациентов после трансплантации костного мозга, большая часть которых (64,7%) вызвана кровоизлияниями или ишемией мозга [7, 8].
Предрасполагающие факторы
Прежде всего это способность лекарственных средств проникать и накапливаться в ЦНС, определяемое состоянием гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), в частности, экспрессией (генетическим полиморфизмом) транспортёра органических анионов (ОАТ 1,3 и 1А2); липофильностью препарата (соотношением концентрации СМЖ:плазма) и эффективностью работы эвакуаторных систем ЦНС. Последних несколько: Р-гликопротеин; белок, определяющий резистентность к раку груди (BCRP) и протеин-2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP-2).
Усиливает вероятность нейротоксичности лекарственных средств почечная и (или) печёночная недостаточность с нарушением элиминации, отягощённый анамнез по нейропсихическим заболеваниям и фоновые структурные аномалии головного мозга. При этом особо отмечается склероз гиппокампа. Кроме того, поскольку влияние лекарственных средств на мозг может начаться ещё антенатально и продолжиться в период кормления грудью, то будут иметь значение такие фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов, как их способность пересекать плаценту, а в последующем накапливаться в грудном молоке.
Но, главным предрасполагающим фактором нейротоксичности лекарственных средств у детей является их незрелый, но интенсивно развивающийся мозг, с наиболее ранимым периодом — от 6 мес гестации до первых нескольких лет постнатальной жизни [9].
Рассмотрим, прежде всего, нейротоксические последствия применения тех лекарственных средств, которые и предназначены для воздействия на ЦНС — антиконвульсанты и анестетики.
Антиконвульсанты (АК)
Несмотря на длительную историю применения фенобарбитала (>100 лет), фенитоина (>75 лет) и газовых анестетиков — галотан, изофлюран (>50 лет), их влияние на развитие мозга всё ещё плохо изучено. По этой причине применение этих и других нейроактивных лекарственных веществ во время беременности и в младенчестве является одной из острых проблем неонатологии, неврологии и клинической фармакологии [10].
Это особенно актуально с учётом роста за последние 10 лет числа беременных женщин, больных эпилепсией, и увеличения количества АК. Только в США ежегодно рожают детей более 30 000 больных эпилепсией женщин. При этом надо учесть и то, что АК применяются у беременных для лечения не только эпилепсии, но и других заболеваний — нейропатической боли, мигрени, биполярных психических расстройств [11].
Все АК тератогенны в той или иной степени. Однако их тератогенность связывается, прежде всего, с большими (старыми) препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и, особенно, вальпроаты), значительно сокращаясь или вовсе убывая у более новых АК — леветирацетам, ламотриджин, топирамат [12].
В целом частота пороков развития (включая ЦНС) у детей, рождённых от матерей, принимавших АК, составляет примерно 4—6% против 2—4% у не принимавших эти препараты.
Хотелось бы отметить при этом, что принятое в литературе посиндромное деление пороков в привязке к какому-нибудь антиконвульсанту (фенитоиновый, фенобарбиталовый, карбамазепиновый и т.п. синдромы) нам кажется (как и Schmidt D., 1992 г.) не вполне оправданным ввиду недостаточной их специфичности. Во всех случаях это набор одних и тех же (в разных сочетаниях) стигм дисэмбриогенеза и поэтому более уместным мы бы считали название «фетальный антиконвульсантный синдром» [13].
Риск тератогенности АК (категория D по классификации FDA), помимо упомянутых в начале статьи факторов, во многом определяется особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременной и плода. И здесь надо выделить фетонегативные и фетопротективные факторы (табл. 1).
В условиях приёма беременной лекарственных средств плацента является элиминирующим органом, а плод становится невольным восприемником, объектом лечения, но его развивающийся мозг мало приспособлен для противодействия лекарственным препаратам.
Но существуют у беременной и внутриутробного ребёнка также контрнегативные, фетопротективные механизмы по отношению к принимаемым лекарственным средствам и их немало.
Допустимо, что названные фетопротективные механизмы и умелые действия врача в состоянии в большинстве случаев предотвратить или ослабить тератогенное действие АК. Предполагается также существование генотипа, особо чувствительного к тератогенному влиянию АК [15]. Так, по данным [11], только 6% беременных женщин с эпилепсией, лечившихся несколькими АК, рожают детей с большими пороками (включая микроцефалию и дефект нервной трубки) и 3,7% женщин, получавших монотерапию. Помимо оказания тератогенного эффекта у фенобарбитала, были описаны также отдельные случаи абстинентного синдрома у новорождённых. Неонатальный синдром отмены, кроме того, встречался у новорождённых, чьи матери во время беременности принимали антидепрессанты циталопрам или флуоксетин — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Однако не все изменения очевидны при рождении и в этом смысле представляет интерес катамнез детей в возрасте 3 и 4,5 лет, подвергшихся внутриутробно воздействию АК и не имевших при рождении больших пороков. И тут мнения, как это часто бывает, разделились.
По данным, приводимым Gedzelman E. [15], монотерапия фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, ламотриджином, леветирацетамом не влекла за собой существенных изменений IQ. Более низкие показатели IQ (в том числе снижение оперативной памяти) были выявлены у вальпроатов и имели дозозависимый характер. Эти дети нуждались в дополнительном обучении.
Однако в цитируемых Nie Q. [11] результатах отсроченных исследований говорится о том, что все АК (кроме карбамазепина) влияют на интеллектуальные способности детей, а Turski C. [16] не делает исключения и для карбамазепина.
Понятным образом когнитивные способности (поведенческий тератогенез) выглядели хуже у детей после политерапии АК беременных.
Ведущая гипотеза объясняет эти нарушения возникающим под влиянием АК апоптоза нейронов и дисфункцией выживших нейроклеток [15]. Подтверждение этой гипотезе было найдено при проведении МРТ головного мозга у молодых взрослых, подвергшихся пренатально воздействию АК. Были выявлены минимальные морфологические изменения в сером веществе (в сравнении с контрольной группой здоровых того же возраста) в базальных ганглиях и гипоталамусе [16].
Представляет интерес и такой отсроченный эффект АК (фенитоина), также связанный с нервной системой (на этот раз периферической), как развитие нейробластомы у детей с признаками гидантоинового синдрома [17].
Лактация и АК, психотропные препараты (антидепрессанты, антипсихотики). Практически все АК в той или иной степени проникают в грудное молоко, если кормящая мать постоянно их принимает. Однако выраженная нейротоксичность связывается только с барбитуратами и проявляется седативным эффектом: повышенная сонливость, вялое сосание, мышечная гипотония, плохая прибавка в массе тела. Рекомендуемый в таких случаях отказ от грудного вскармливания может сопровождаться развитием у ребёнка абстинентного синдрома: резкая возбудимость, бессонница, тремор, постоянный крик [12].
Антидепрессанты
1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Препаратом первого выбора рекомендуют пароксетин или сертралин, создающий низкие концентрации в грудном молоке и сыворотке ребёнка и ассоциирующиеся с минимальным количеством побочных эффектов — повышенная раздражительность, беспокойство, нарушение сна. Флуоксетин не рассматривается в качестве препарата выбора при лактации из-за длительного периода полувыведения (особенно активного метаболита) и способности накапливаться в крови новорождённого с угрозой развития тяжёлых неврологических осложнений (кома у ребенка, мать которого принимала препарат во время беременности и в период кормления грудью).
2. Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В группе ТЦА наиболее изученными и безопасными препаратами считаются нортриптилин и имипрамин, создающие ничтожные концентрации в крови грудного ребёнка. Кормящей грудью женщине не рекомендуется принимать доксепин из-за наличия у него метаболита длительного действия и способного вызвать у ребёнка выраженный седативный эффект и угнетение дыхания.
Антипсихотики
2) Атипичные антипсихотики. Рисперидон (из-за повышенного риска экстрапирамидных расстройств), а клозапин (из-за способности накапливаться в грудном молоке при длительном приёме и вызывать повышенную сонливость, отставание в речевом развитии и даже судороги) не рекомендуется женщинам в период кормления грудью.
Сведения об оланзапине противоречивы, хотя считается, что риск от его применения в период лактации может превышать пользу.
Достаточно безопасным считается кветиапин (в монотерапии), создающий низкие концентрации в молоке и соответственно в крови ребёнка, что и обуславливает его хорошую переносимость [13].
Анестетики
При проведении общего обезболивания роженицы в случае патологических родов у новорождённого может развиться синдром угнетения ЦНС («анестезированный ребёнок»). При использовании в/в препаратов для обезболивания (пропофол, кетамин) их элиминация зависит от биотрансформации в печени и экскреции через почки. Поскольку обе функции у новорождённых (особенно недоношенных) не полностью развиты, то время, требуемое для выведения этих анестетиков (и соответственно выхода из состояния анестезии) может быть более длительным, чем в случае применения ингаляционных средств — закись азота, севофлуран, галотан [14].
Вместе с тем однократное и непродолжительное (менее часа) воздействие как в/в, так и ингаляционных анестетиков, скорее всего, не способны вызвать серьёзных нейротоксических последствий.
Однако FDA предупреждает, что седация или общее обезболивание, длящееся более 3 ч или осуществляемое многократно в критический период развития мозга (последний триместр беременности и первые три года постнатального периода) ассоциировано в последующем с нарушением когнитивных функций (долговременная память, обучаемость) у ребёнка, что обусловлено гибелью нейроклеток [18].
Поскольку нейрогенез в отдельных областях моз- га продолжается всю жизнь, то с окончанием критического периода в развитии мозга не заканчивается негативное влияние на него лекарственных средств. Так, по данным [19], клиническая картина злоупотребления психоактивными веществами у детей школьного возраста в 76,2% случаев характеризуется снижением интеллектуально-мнестических функций. Более широким спектром нейропсихических нарушений обладают антиконвульсанты и здесь выделяется фенобарбитал. Подавляя эпилептиформную активность, АК воздействуют также на области мозга, вовлечённые в процессы памяти, обучения и регуляции эмоциональных реакций через ГАМК, — серотонин, — и антиглютаматергические механизмы [12].
К сожалению, нейротоксичность не ограничивается приёмом только нейроактивных препаратов. Лекарств, чьими побочными эффектами является поражение (той или иной степени и вида) центральной или периферической нервной системы, достаточно длинный список.
Остановимся на некоторых группах из этого списка более подробно. По данным итальянских авторов [20], большинство нежелательных реакций (в том числе нейротоксических) развивалось при применении антибиотиков. Возможно это — не случайно, ведь многие из них, например, β-лактамы и фторхинолоны используются для лечения менингита, а значит должны хорошо проникать через ГЭБ и накапливаться в СМЖ и мозге.
β-лактамы
Нейротоксичность, ассоциированная с этой группой антибиотиков, разнообразна: энцефалопатия, нарушение ментального статуса, миоклонус, судороги, порхающий тремор, неконвульсивный статус эпилептикус.
Фторхинолоны
Спектр нейропсихических нарушений при применении этой группы антибиотиков также достаточно широк: транзиторные психозы, инсомния, тревожность, депрессия, головная боль, очень редко (0,9—2%) встречаются судорожные реакции, главным образом у лиц с судорожной готовностью или как следствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами (эуфиллин, имипенем, метронидазол).
Механизм этих осложнений видится в противодействии фторхинолонов связыванию γ-аминомасляной кислоты со своим рецептором.
Отмечается, что способность фторхинолонов проникать в ЦНС не всегда коррелирует с потенциальной эпилептогенностью. Так, например, офлоксацин, чья концентрация в СМЖ составляет 50% от сывороточной, менее нейротоксичен, чем ципрофлоксацин, у которого этот показатель вполовину меньше [23—25].
И последнее. Уже говорилось выше о значении генетических факторов, возраста и дозы лекарственных средств в возникновении нейротоксичности. Несколько примеров-напоминаний о препаратах из других терапевтических групп.
Нафазолин (Нафтизин) — средство для лечения ринита — противопоказан детям до 1 года в концентрации 0,05% и до 18 лет в концентрации 0,1%. Вследствие резорбции из носовой полости (из-за ошибочного применения у детей первого года жизни) оказывает выраженный нейротоксический эффект — тяжёлое угнетение ЦНС (собственные неопубликованные данные).
Пропофол — наркозное неингаляционное средство для поддержания анестезии и обеспечения седации у больных, находящихся на ИВЛ. Вследствие быстрого (через 30—60 с) наступления эффекта и поддержания седации в течение всего периода инфузии считается идеальным средством в анестезиологии. Однако превышение дозы выше 4 мг/кг/ч и длительности инфузии более 48 ч сопровождается рабдомиолизом, почечной недостаточностью и утратой сознания вплоть до глубокой комы [26].
Винкристин — противоопухолевый препарат растительного происхождения. К особенностям его фармакокинетики относится активная биотрансформация в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450 — CYP3А4 и CYP3А5. У кавказских народов наблюдается высокая частота (80%) полиморфизма CYP3А5 с резким снижением метаболизма винкристина в случае его применения и развитием висцеральной нейропатии — паралитической кишечной непроходимости [27].
Таким образом, нейротоксичность нередкое явление при применении лекарственных средств многих терапевтических классов, варьируя от ототоксичности, висцеральной нейропатии и нейромышечной блокады до нарушения сознания, неспецифической энцефалопатии, судорог и неконвульсивного эпилептического статуса.
Популяционный риск нейротоксичности, ассоциированной с различными классами лекарственных средств, включает полярные возрастные группы, тяжесть заболевания, этногенетические особенности, печеночную или почечную недостаточность, фоновые нейропсихические заболевания.
Учёт этих обстоятельств поможет хотя бы в ряде случаев избежать или смягчить возникновение такого нередко тяжёлого побочного эффекта лекарственных средств, как нейротоксичность.
Список литературы
1. Mira Harrison-Woolrich, Juan Garcia-Quiroga, Jahella Ashton and Peter Herbison “Safety and Usage of Atypical Antipsychotic Medicines in Children” Drug Safety. 2007; 30 (7): 569-79.
2. Tuccori M., Lapi F., Testi A.et al. Statin-Associated Psychiatric Adverse Events. Drug Safety. 2008; 31 (12): 1115-23.
3. Toovey S., Rayner C., Prinssen E.et al. Assessment of Neuropsychiatric Adverse Events in Influenza Patients Treated with Oseltamivir: A Comprehensive Review. Drug Safety. 2008; 31 (12): 1097-1114.
5. Rezvani M., Finkelstein Y., Verjee Z., Railton C., Koren G. Generalized seizures following topical lidocaine administration during circumcision: establishing causation. Paediatric drugs. 2007; 9 (2): 125-127.
6. Mula M., Sander J. W. Negative Effects of Antiepileptic Drugs on Mood in Patients with Epilepsy. Drug Safety. July 2007; 30: 7: 555-567.
7. James E. Tisdale, Douglas A. Miller Drug induced diseases. American Society of Health-system Pharmacists. Bethesda. 2010; 179-316.
8. Bleggi-Torres L.F., de Medeiros B.C., Werner B. Neuropathological findings after bone marrow transplantation: an autopsy study of 180 cases. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (3): 301.
9. Ikonomidou C.1., Bittigau P., Ishimaru M.J. et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science. 2000 Feb 11; 287 (5455): 1056-60.
10. Forcelli P.A. Short- and Long-Term Neurological and Psychiatric Sequelae of Developmental Exposure to Antiepileptic and Anesthetic Drugs. Front Neurol. 2015; 6: 41.
11. Nie Q., Su B., Wei J. et al. Neurological teratogenic effects of antiepileptic drugs during pregnancy. Exp Ther Med. 2016 Oct; 12 (4): 2400-2404. Epub 2016; Aug 29.
12. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. Издательство «Гарант», 2016.
13. Ушкалова Л.В., Ушкалова Е.А. Безопасность психотропных препаратов в период грудного вскармливания. Фарматека. 2013; 1: 55-63.
14. Schmidt D. Anticonvulsants. In: Meylers side-effects of drugs (Dukes M.N.G., ed.). 12th ed. New York: Elsevier Science Publishers BV 1992; 122-43.
15. Клиническая фармакология при беременности. Под редакцией Х.П. Кьюмерле и К. Брендела. «Медицина», 1987; 1: 193-216
16. Gedzelman E., Meador K. Neurological and psychiatric sequelae of developmental exposure to antiepileptic drugs. Front Neurol. 2012; 3: 182. doi: 10.3389/fneur.2012.00182.
17. Turski C.A., Ikonomidou C. Neuropathological sequelae of developmental exposure to antiepileptic and anesthetic drugs. Front Neurol. 2012; 3: 120. doi: 10.3389/fneur.2012.00120.
18. Hanson J. W. Teratogen update: fetal hydantoin effects. Teratology. 1986; 33: 3: 349-353.
19. Bosnjak Z.J., Logan S., Liu Y. Recent Insights Into Molecular Mechanisms of Propofol-Induced Developmental Neurotoxicity: Implications for the Protective Strategies. Anesthesia and analgesia. August 2016; 123 (5): 1286-1296.
20. Каширская Е.И. Клинико-биохимическая оценка и прогнозирование здоровья детей, развивающихся под воздействием психоактивных веществ. Автореферат докторской диссертации. Астрахань, 2010.
21. Ferrajolo C., Capuano A., Trifiro G. Pediatric drug safety surveillance in Italian pharmacovigilance network: an overview of adverse drug reactions in the years 2001- 2012. Expert opinion on drug safety. 2014; 13: Suppl 1: S9-20. Epub2014/08/30.doi: 10.1517/14740338.2014.939581PMID: 25171155.
22. Durand-Maugard C., Lemaire-Hurtel A.-S., Gras-Champel V. Blood and CSF monitoring of cefepime-induced neurotoxicity: Nine case reports. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2012; 67 (5): 1297-9.
23. Bae Kim K.B., Moon Kim S., Park W. et al. Ceftiaxone-Induced Neurotoxicity: Case Report, Pharmacokinetic Considerations, and Literature Review. Journal of Korean medical science. 2012; 27 (9): 1120-3.
24. Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике». Логета». М.: 1998.
25. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: 2000.
26. Rama K Maganti. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: Management considerations. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011; 72 (3): 381-93.
27. Постников С.С., Костылева М.Н., Брюсов Г.П. Случай синдрома инфузии пропофола у ребенка 10 лет. Безопасность и риск фармакотерапии. 2016; 4: 5-10.