Что такое пероральное применение лекарств для людей
Больная тема: Часть II
Поделиться:
Мы продолжаем цикл статей, посвящённых различным группам лекарственных препаратов. В предыдущем материале [ссылка] мы изучили сам механизм возникновения и передачи болевых импульсов, а также досконально разобрали принцип работы самых распространённых обезболивающих лекарств – ингибиторов циклооксигеназы. В новой статье речь пойдёт о том, как эти препараты усваиваются в организме человека, проходя долгий путь от блистера в упаковке до «больного места». Также мы затронем важный вопрос правил приёма таких лекарств. От соблюдения этих основных принципов зависит не только эффективность препаратов, но и интенсивность побочных эффектов. Обязательно сохраните эту статью в закладках и поделитесь нашей «шпаргалкой пациента» с друзьями и родственниками.
Важное предупреждение: все описываемые в статье особенности лекарств имеют общий характер и относятся к целым группам препаратов. То, как подействует конкретное лекарство именно на ваш организм, зависит от целого ряда факторов. Во-первых, у разных препаратов в рамках одной группы лекарственных средств могут существенно различаться и фармакодинамика («как работает») и фармакокинетика («как усваивается»). Всё потому, что действующие вещества в этих лекарствах разные. Во-вторых, даже у одного и того же препарата фармакокинетика может быть разной в зависимости от лекарственной формы (например, таблетки или сироп). И третье – это индивидуальные особенности организма. Биохимия человеческого тела – это невероятно сложный комплекс процессов, «настройки» которого могут отличаться в зависимости от возраста, пола, перенесённых ранее болезней, режима питания и даже времени цикла у женщин. Поэтому не стоит принимать лекарства только на основе прочитанного в интернете и без какого-либо контроля врача. Это может быть не только неэффективным, но и опасным занятием.
Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) – фармакокинетика
Для того, чтобы лекарство подействовало, его нужно доставить к «месту работы». Большинство ингибиторов ЦОГ выпускаются в пероральной лекарственной форме (предназначенной для употребления через рот). Это очень удобно – проглотил таблетку, капсулу или ложку сиропа и сиди себе, жди эффекта. Никаких страшных игл и болезненных уколов.
Но, в отличие от прямого введения в кровь, путь препарата через желудочно-кишечный тракт труден и тернист. Часть его полезной массы попросту теряется по пути под воздействием целого ряда факторов. Поэтому биодоступность препарата в форме таблетки значительно ниже, чем в форме раствора для уколов. Биодоступность – это процент молекул препарата, достигших цели.
Сначала лекарство попадает в желудок и встречается здесь с серьёзным препятствием на пути к цели. Желудочный сок – это раствор соляной кислоты с добавлением агрессивного фермента пепсина (расщепляет белки пищи) и других кислотных соединений. В такой среде многие лекарственные препараты разрушаются, не достигая кишечника. Конечно, есть и исключения – например, некоторые лекарственные соединения, которые сами являются кислотами. Среди ингибиторов ЦОГ это ацетилсалициловая кислота (аспирин), она всасывается непосредственно из желудка. Для того, чтобы защитить активное вещество лекарства от агрессивной среды желудка, производители придумали таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и капсулы. Они выполняют роль «скафандра», в котором препараты пробираются сквозь враждебную среду желудка и попадают в тонкий кишечник. Там защитная оболочка растворяется, и начинается всасывание.
Именно поэтому не нужно разжёвывать таблетки, если в инструкции препарата написано «Не разжёвывать», или вскрывать капсулы с лекарством, чтобы было удобней глотать. Это не прихоть производителя, а необходимое условие эффективности препарата.
Пробыв в желудке от получаса (при приёме натощак) до полутора часов (после плотного обеда), лекарство попадает в тонкий кишечник, где остаётся надолго – примерно на четыре часа. Там оно всасывается в стенки кишечника, чтобы добраться до кровотока. Дело в том, что к тонкому кишечнику по всей его длине подходит огромное количество мелких кровеносных сосудов – капилляров. Преодолев мембрану клеток слизистой оболочки кишечника, молекулы препарата продвигаются дальше, пока не достигают стенок капилляров. Проникнув в них, вещество «ныряет» в кровоток и движется по этой «реке» до места назначения в тканях, «ухватившись» за ряд белков в составе крови. Для того, чтобы эффект от лекарства (обезболивание) стал ощутимым, необходимо достичь определённой концентрации молекул препарата в тканях. Поэтому таблетки действуют не сразу, а через некоторое время. А в случаях с хроническим воспалением требуется до нескольких дней, чтобы препарат «начал действовать» (т.е. больной заметил существенные улучшения).
Ингибиторы циклооксигеназы – как применять
Дозировка любого лекарства зависит от целого ряда факторов: действующего вещества препарата, его лекарственной формы, возраста пациента, характера его заболевания, тяжести симптомов, сопутствующих проблем со здоровьем и так далее. Поэтому невозможно дать общие рекомендации по дозированию и режиму приёма целой группы препаратов, которые были бы хоть сколько-нибудь адекватными и имели бы хоть малейшую ценность. Стандартная рекомендация – читать инструкцию по применению. Но даже и в ней может быть указано сразу несколько вариантов, поэтому самое лучшее – это ориентироваться на указания лечащего врача. Ведь он при назначении лекарств учитывает (в идеале) не только данные инструкции от производителя, но и историю болезни пациента, а также другие его индивидуальные особенности.
Мы можем дать лишь несколько общих советов на основе всего вышеописанного. Первый – не превышайте назначенную дозировку обезболивающих, даже если вам кажется, что препарат «не работает». Лучше обратитесь к врачу, чтобы он назначил вам другое лекарство. Почему это важно? Потому что чем выше в организме концентрация ингибиторов ЦОГ (особенно неселективных), тем сильней побочные эффекты (прежде всего вред для желудка). Любое современное лекарство с подтверждённой эффективностью – это игра на соотношении «польза/риск». И специалист с медицинским образованием играет в неё лучше, чем пациент без специальных знаний. Чтобы не получилось: «Мы сами с усами и с язвой желудка».
По этой же причине не стоит самовольно увеличивать курс приёма обезболивающего. Выведение действующего вещества из организма может проходить с разной скоростью в зависимости от состояния почек и печени. Экспериментировать с собственным организмом – не лучшая идея.
И третий совет на эту тему – постарайтесь дополнительно защитить свой желудок на время приёма ингибиторов ЦОГ, а также на несколько недель после курса. Имеет смысл отказаться от алкоголя, курения и острой пищи. Все эти факторы существенно повышают кислотность желудка, что крайне не к месту в условиях ослабления слизистого покрова.
Существует заблуждение, что, если не принимать ингибиторы ЦОГ (в частности, НПВС) натощак, то они не будут вредить желудку. В инструкциях по применению многих НПВС и правда есть рекомендация – принимать по время или после еды. Но дело здесь совсем в другом: ряд ингибиторов ЦОГ имеют ещё и раздражающее действие на слизистую желудка. От этого «местного» воздействия может уберечь куча еды, в которой утонет принятая вами таблетка. Но описанное выше торможение обновления слизистой происходит на системном уровне, уже после попадания препарата в кровь и в ткани. А поэтому пища не может спасти организм от главного побочного эффекта – угнетения «полезных» простагландинов.
И последний совет – запивайте обезболивающие стаканом воды. Она поможет таблетке или капсуле быстрее продвигаться по желудку, чтобы не задерживаться в нём дольше положенного, поскорее проникнуть в кровь и взяться за дело.
Марк Волков, редактор онлайн-журнала для фармацевтов и медицинских работников «Катрен-Стиль»
Как правильно принимать лекарства?
Многие люди регулярно принимают лекарства и различные добавки к питанию, но далеко не все знают, как это делать правильно. Казалось бы, ничего сложного в таком деле нет, но, тем не менее, люди допускают ошибки.
На что следует обратить внимание при применении препаратов?
Форма приема лекарства
В инструкции к любому препарату прописана форма применения лекарства. Важно соблюдать указанные требования, ведь от этого зависит эффективность препарата. Вот несколько рекомендаций:
Следуйте указаниям. Если таблетку необходимо положить под язык, то не стоит ее глотать. Вещества медикамента, расположенного под языком, быстрее попадут в кровь и окажут свое действие.
Если медикамент продается в капсулах, то ни в коем случае нельзя раскрывать ее. Оболочка, из которой состоит капсула, необходима для лучшего усваивания всех содержащихся компонентов и защиты желудка.
Не нужно дробить таблетки, на которых нет полосы деления. Если медикамент не предусматривает половинное применение, то и делать этого не стоит.
До, после или во время еды?
Для некоторых лекарственных препаратов применение строго по расписанию очень важно.
В случае если лекарство назначено на прием, допустим, «за 30 минут до еды», то имеется в ввиду, что пациент не будет есть некоторое время до применения препарата и в течение 30 минут после применения. Лекарство должно попасть в пустой желудок, где ему не будут мешать усваиваться частицы пищи.
С вариантом «во время еды» все более-менее понятно, важно лишь уточнить у врача какое количество пищи необходимо употребить во время приема лекарства.
Пункт «после еды» подразумевает прием препарата после некоторого количества пищи, чтобы лекарство не раздражало слизистую желудка или помогало нормализовать пищеварение.
Совмещение двух и более препаратов
Случается, что разные врачи назначают параллельные курсы лечения. В таких случаях не рекомендуется употреблять более одного препарата за раз, особенно, если они назначены разными специалистами. Лучше выждать около часа, чтобы принять следующий медикамент.
Чем запивать?
Лучше всего принимать таблетки с простой фильтрованной водой, либо, если это прописано в инструкции, на сухую. Ни в коем случае не запивайте лекарственные средства алкоголем или напитками, содержащими кофеин, а также сладкой газировкой.
Расположение человека
Для некоторых лекарств важно то, в каком положении вы будете их принимать. К примеру, капсулы, имеющие желатиновую оболочку, рекомендуется принимать стоя, запивая большим количеством воды, чтобы оболочка не прилипла к стенке пищевода. А, вот некоторые препараты, влияющие на давление, рекомендовано принимать лежа.
Как вы видите, существует масса нюансов, которые необходимо учитывать при употреблении лекарственных препаратов. Причиной продолжительной болезни, либо появления негативных реакций организма может стать неправильный прием лекарства. Обязательно читайте инструкцию и консультируйтесь со специалистами!
Таблетки, уколы или капли: что выбрать?
Одни и те же препараты часто выпускают в разных формах и в них легко запутаться. Рассказываем, в чем между ними разница и почему «прокапаться» не всегда полезнее, чем принять лекарство.
Как действуют препараты
Основная задача фармакологии — создание удобных для приема лекарств с максимальной эффективностью и минимальными побочными действиями. Идеальный вариант — это лекарство, которое действует точечно и не влияет на остальной организм. Чтобы этого добиться, в разных случаях и нужны разные формы выпуска лекарственных средств.
Для определения правильной работы препарата в фармакологии есть два понятия: биодоступность и период полувыведения.
Биодоступность — количество вещества, которое достигло цели назначения. Этому процессу мешают защитные барьеры организма. От биодоступности зависит подбор дозы для лечения и способ введения.
Период полувыведения — это время через которое уровень лекарства снижается вдвое от первоначального и перестает активно влиять на организм. Именно от этого периода зависит сколько раз в сутки нужно принимать лекарство.
Почему формы разные
Изначально было только два способа доставить лекарство в организм: проглотить или приложить, другие варианты медикам прошлого были недоступны.
Но с развитием медицины стало ясно, что эти варианты не всегда работают. При проглатывании препарат должен пройти долгий путь. Прежде чем попасть в нужное место, таблетка проходит через агрессивную среду желудка. А после всасывания, с током крови вещества попадают в печень, где обезвреживаются токсины и лекарство может стать неактивным до того как достигнет органа-мишени.
Также некоторые препараты могут негативно сказаться на работе желудочно-кишечного тракта. Вызвать тошноту, рвоту или просто не сработать, если желудок или кишечник не в порядке и нарушено всасывание.
«Классический пример, когда мы меняли препарат у пациента, — рассказывает терапевт GMS Clinic Андрей Беседин, — при обострениях язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки или после операции на желудочно-кишечном тракте. В этом случае лучше выбирать внутримышечные или внутривенные введения»
Есть ситуации, когда необходимо вводить лекарства внутривенно. Чаще всего это связано со срочностью, но есть препараты, которые разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Например, некоторые антибиотики существуют только в виде инъекций и в этом случае без уколов не обойтись.
«Любая внутримышечная, подкожная, внутривенная инъекция — это маленькая операция, — поясняет Андрей Беседин, — во время которой мы нарушаем целостность организма, кожу, мышцы, в зависимости от того, что мы делаем. Поэтому если есть возможность, лучше использовать таблетки и капсулы».
Есть лекарства, которые оказывают серьезное действие на весь организм, если их принимать в виде таблеток или уколов. Для таких случаев изобрели местные формы. Так гормоны в кремах и назальном спрее полезны при кожных проявлениях и аллергическом насморке, но те же гормоны в больших дозах могут вызвать тяжелые последствия при длительном приеме таблеток или внутривенных инъекциях.
Для детей выпускают лекарства в виде жевательных таблеток, капель или таблеток уменьшенного размера, чтобы не превращать каждый прием лекарства в сражении или не вызывать ассоциацию лечение — боль. К сожалению, не всегда такое возможно, особенно в детских больницах.
«В медицине нет однозначных догматов, — говорит Андрей Беседин, — в каждой ситуации мы выбираем тип введения препарата индивидуально, в зависимости от того, каких целей мы хотим достигнуть с конкретным больным».
От чего зависит выбор
Врач определяет форму приема, опираясь не только на те препараты, которые доступны. Он обращает внимание на возраст, пол, финансовые возможности пациента и даже на его настрой и отношение к лечению. Особенного внимания требуют дети.
«Выбор формы препарата — это отчасти творческий процесс, — рассказывает терапевт клиники „120 на 80“ Екатерина Бокова, — здесь нет готовых решений. Но чаще всего ориентируемся на возраст. Если это совсем малыш, то мы выбираем жидкие или ректальные формы, чтобы исключить выплевывание и поперхивание. Так ребенок с большей гарантией получит свою дозу активного вещества. Иногда даже приходится делать выбор в пользу инъекционного препарата. В любом случае ребенку нельзя назначать „взрослые“ таблетки и делить их на части».
Пожелание пациента или родственников тоже имеет значение при выборе формы лекарства. Для пожилых людей важно, чтобы таблеток в день приходилось принимать меньше, иначе можно запутаться, особенно если лекарств много. В таких случаях помогают таблетницы или планировщики.
«К сожалению, обычно пожилые люди настаивают на назначении наиболее бюджетного препарата, — рассказывает Екатерина Бокова, — здесь, если есть возможность, мы идем навстречу».
Как выбрать подходящую форму
Даже лекарства с одинаковой формой приема могут отличаться друг от друга. Например, капсулы и таблетки.
«Капсулы дороже из-за разницы в технологиях, — объясняет Андрей Беседин. — Они скрывают неприятный запах и вкус лекарственных препаратов, в отличие от таблеток. Капсулы попадают в организм: желудок, кишечник и растворяясь, высвобождают порошок, который гораздо быстрее всасывается. Но есть фактор, который многие мои пациенты не любят. Таблетки часто можно разделить пополам или на четыре части и иногда в экстренной ситуации достаточно половины дозы. В случае с капсулой так не получится, поэтому выбор делается в пользу таблеток».
Есть пациенты, которые уверены в том, что инъекции и капельницы намного полезнее таблеток и специально настаивают на такой форме лечения. Считается, что в этом случае лекарство попадает сразу в кровь и точно подействует. Хотя такой способ введения сложнее, болезненнее и чаще всего разницы в результате нет, если одно и то же лекарство есть в форме таблеток или в ампулах.
«Например, пациенты просят при головной боли ввести внутримышечные или внутривенные обезболивающие препараты, — говорит Андрей Беседин. — Такой тип введения не имеет никаких преимуществ по сравнению с пероральными формами: порошками, капсулами, таблетками, если пациент может принимать лекарства через рот. Как правило, инъекции эффективны, если у человека есть большая потеря жидкости или он по каким-то причинам не может пить сам».
Внутривенные и внутримышечные способы доставки полезнее в экстренных случаях при болезнях желудка или кишечника или в ситуации, когда лекарство разрушается в пищеварительном тракте, например, гепарин или инсулин.
Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами в лечении сахарного диабета 2 типа
Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к
Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.
Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.
Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).
Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).
Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков субстрата инсулинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.
Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей появляется задолго до развития СД и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания).
Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и манифестацией СД. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Механизм прогрессирующего снижения функции β-клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации β-клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетически обусловленных нарушений. Возможно, избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствует гибели β-клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный полипептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков.
При СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина:
Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.
Общие тенденции в лечении СД:
В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/кг клетчатки в сутки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.
Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина (N. S. Peirce, 1999).
Диета и физические нагрузки составляют фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа, и являются необходимой составной частью терапии СД 2 типа — вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии.
Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес не позволяют достичь цели лечения. В зависимости от механизмов действия, пероральные сахароснижающие препараты делятся на три основные группы:
— продленного действия — производные сульфонилмочевины 2-го и 3-го поколения: гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид;
— короткого действия (прандиальные регуляторы) — глиниды: репаглинид, натеглинид;
— тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон;
Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS (R. C. Turner et al., 1999), монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% (рис. 1). Это обусловливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии.
Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе. Целесообразно использование комбинации препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
Рекомендуемые комбинации препаратов:
Как показали результаты проведенных исследований, наибольший показатель снижения уровня гликозилированного гемоглобина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Дальнейшее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех препаратов или при добавлении инсулина.
Тактика назначения комбинированной терапии следующая.
Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию β-клеток (J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998). Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.
Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (I. M. Stratton, A. L. Adler et al., 2000).
Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины представляется рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность тканей к инсулину.
Основной проблемой при разработке комбинированных препаратов является выбор компонентов, оказывающих желаемый биологический эффект и обладающих сопоставимой фармакокинетикой. Важно учитывать скорость выхода компонентов из таблетки, чтобы достичь оптимальной концентрации в крови в нужное время.
Недавно выпущен таблетированный препарат глюкованс, эффективность и безопасность которого хорошо изучены в ходе обширных, хорошо спланированных клинических исследований.
Глюкованс является комбинированным таблетированным препаратом, в состав которого входят метформин и глибенкламид. В настоящее время в России представлены две лекарственные формы препарата, содержащие в 1 таблетке: метформина — 500 мг, глибенкламида — 5 мг и метформина — 500 мг, глибенкламида — 2,5 мг.
Существуют определенные технические трудности для объединения метформина и глибенкламида в 1 таблетке. Глибенкламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте. Поэтому фармакокинетика глибенкламида во многом зависит от его лекарственной формы. У больных, получавших микронизированную и обычную форму глибенкламида, существенно различалась максимальная концентрация препарата в плазме крови.
Технология производства глюкованса уникальна (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в матриксе растворимого метформина. Такая структура определяет скорость выхода глибенкламида в кровоток. При приеме глюкованса глибенкламид появляется в крови быстрее, чем при использовании глибенкламида в виде отдельной таблетки. Более раннее достижение пика концентрации глибенкламида в плазме при приеме глюкованса позволяет принимать препарат вместе с пищей (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Значения же максимальной концентрации глибенкламида при приеме комбинированного препарата и монопрепарата одинаковы. Фармакокинетика метформина, входящего в состав глюкованса, не отличается от таковой у метформина, выпускающегося в виде монопрепарата.
Исследование эффективности глюкованса проводилось в группах больных, у которых не был достигнут адекватный гликемический контроль на фоне монотерапии глибенкламидом и метформином (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Результаты многоцентрового исследования показали, что наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших глюкованс. Через 16 нед лечения показатели НвА1с и уровня глюкозы плазмы натощак в группе больных, принимавших глюкованс, с соотношением метформин + глибенкламид 500 мг/2,5 мг снизились на 1,2% и 2,62 ммоль/л соответственно, при соотношении метформин + глибенкламид 500 мг/5 мг на 0,91% и 2,43 ммоль/л, в то время как в группе больных, принимавших метформин, эти показатели снизились лишь на 0,19% и 0,57 ммоль/л, а в группе больных, принимавших глибенкламид, на 0,33% и 0, 73 ммоль/л соответственно. При этом более высокий эффект комбинированного препарата достигался при меньших конечных дозах метформина и глибенкламида по сравнению с теми, которые применяются при монотерапии. Так, для комбинированного препарата максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1225 мг/6,1 мг и 1170 мг/11,7 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата), в то время как при монотерапии максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1660 мг и 13,4 мг. Таким образом, несмотря на меньшую дозу антидиабетических лекарственных средств, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде комбинированной таблетки, обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия.
В связи с более быстрым поступлением глибенкламида из комбинированного препарата в кровь на фоне лечения глюковансом достигается более эффективный контроль уровня глюкозы после еды по сравнению с монотерапией его компонентами (S. R. Donahue et al., 2002).
Ретроспективный анализ также показал, что глюкованс более эффективно снижает уровень HbA1с, чем совместное применение глюкофажа и глибенкламида. Результаты проведенного исследования показали, что при переводе больных с совместного применения глюкофажа и глибенкламида на прием глюкованса наблюдалось достоверное снижение уровня HbAlc (в среднем — 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у пациентов, имевших исходный уровень HbA1с > 8%. Также было показано, что глюкованс позволял более эффективно контролировать постпрандиальный уровень гликемии, чем совместный прием глибенкламида и метформина (S. R. Donahue et al., 2003).
Показанием для назначения глюкованса является: СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей монотерапии метформином или глибенкламидом, а также замещение предшествующей терапии двумя препаратами: метформином и глибенкламидом. Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида служат также противопоказаниями для назначения глюкованса.
Основными проблемами в плане переносимости глюкованса как комбинированного препарата, содержащего глибенкламид и метформин, являются симптомы гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Снижение дозы антидиабетических препаратов способствует уменьшению частоты побочных эффектов. Частота гипогликемий и диспепсических расстройств у больных, не получавших ранее таблетированные сахароснижающие препараты, при приеме глюкованса была значительно ниже, чем при монотерапии глибенкламидом и метформином. У больных, ранее получавших метформин или препараты сульфонилмочевины, частота этих побочных эффектов при приеме глюкованса была в целом такой же, как при монотерапии его отдельными компонентами. Чаще симптомы гипогликемии при терапии глибенкламидом (как монотерапии препаратом, так и в комбинированной форме) наблюдались у больных с исходным уровнем НbА1с ниже 8,0 ммоль/л. Также было показано, что у пожилых людей не наблюдалось увеличения частоты гипогликемий при лечении глюковансом.
Плохое соблюдение рекомендаций врача является одним из основных препятствий для успешного лечения больных с различной патологией, в том числе и при СД 2 типа. Результаты многочисленных исследований показывают, что только треть больных СД 2 типа в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию. Необходимость приема нескольких лекарств одновременно отрицательно влияет на выполнение больным всех рекомендаций врача и значительно ухудшает качество лечения. Был проведен ретроспективный анализ данных о 1920 больных, переведенных с пероральной монотерапии метформином или глибенкламидом на одновременный прием этих препаратов или на прием комбинированного препарата метформин/глибенкламид. Результаты исследования показали, что среди больных, принимавших комбинированный препарат, схема лечения соблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов, переведенных на одновременный прием метформина и глибенкламида (77% и 54% соответственно). При переводе же больных с монотерапии сразу на комбинированный препарат они начинали более ответственно относиться к соблюдению лечения (с 71 до 87%).
Глюкованс принимают во время еды. Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента — в зависимости от уровня гликемии. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку глюкованса 500/2,5 мг в день.
При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз монопрепаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1–2 недели после начала лечения — в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки глюкованса 500/2,5 мг или 2 таблетки глюкованса 500/5 мг.
В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины (табл. 1). Одним из подобных препаратов является глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг). Показанием к применению препарата является СД 2 типа при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами. Рекомендуемая схема назначения препарата включает в начале одноразовый прием 1 таблетки в день во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы. Оптимальной дозировкой считается 2-разовый прием 1 таблетки. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки — по 2 таблетки 2 раза в день. Глибомет — это первый комбинированный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в России. Результаты клинических исследований доказали его высокую эффективность, безопасность, отличную переносимость и удобство в применении у больных СД 2 типа (М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, 2006). При этом средняя суточная доза каждого составляющего препарат субстрата оказалась в два раза ниже дозы, применяемой в ходе предшествовавшей монотерапии, а сахароснижающий эффект был значительно выше. Пациенты отмечали снижение аппетита, стабилизацию веса, отсутствие гипогликемических состояний.
Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (Clifford J. Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов g, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Активация PPARg изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki et al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.
Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что активизирует утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя, таким образом, опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.
Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. Сравнительное исследование показало, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Y. Miyazaki et al., 2003).
Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствует гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales et al., 2000).
Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон.
Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок.
В качестве комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).
Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего улучшают инсулинзависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как показали исследования, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфатидилинозитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.
В настоящее время разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагаются две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандамет был зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого средства в России.
Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: активизировать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повысить чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата авандарила (росиглитазон и глимепирид).
Однако, как показали результаты исследования, проведенного у больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление росиглитазона (авандии) привело к достоверному снижению уровня HbA1c и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой (табл. 2).
У 50% больных через 6 мес комбинированной терапии была достигнута компенсация углеводного обмена (И. В. Кононенко, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова, 2006). Улучшение состояния углеводного обмена сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии (табл. 3). Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации росиглитазона с препаратами сульфонилмочевины.
Можно выделить следующие преимущества комбинированной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины:
Таким образом, целью лечения СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови, поскольку риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с. Для достижения компенсации углеводного обмена может быть предложен следующий алгоритм лечения больных СД 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина (см. рис. 2). Комбинированная терапия является одним из основных этапов в лечении больных СД 2 типа и должна применяться на более ранних стадиях, чем ее обычно назначают, поскольку это позволяет достичь максимально эффективного контроля гликемии, а также эффективно воздействовать на метаболический синдром. При этом комбинированные препараты с фиксированной дозой составляющих компонентов имеют ряд преимуществ.
И. В. Кононенко, кандидат медицинских наук
О. М. Смирнова, доктор медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва