Что такое рилизинг гормоны
Что такое рилизинг гормоны
Гипоталамус и гипофиз объединены в систему, управляющую многими эндокринными органами, в том числе половыми железами (гонадами). В этой и несколких последующих статьях будет описана гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система и механизмы регуляции менструального цикла, на которые оказывают влияние также центральная нервная система (ЦНС), другие эндокринные системы и окружающая среда. Важнейшие гормоны гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы — гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол и прогестерон. Остальные гормоны (ингибин, активин, фоллистатин и эндорфины) играют вспомогательную роль.
Гипоталамус заполняет собой нижнюю часть боковой стенки и дна III желудочка головного мозга, масса его составляет около 10 г. Обычно выделяют восемь основных специфических ядер (постоянных скоплений групп нейронов) и три области гипоталамуса (менее четко отграниченных скоплений нейронов). С точки зрения репродуктивной функции наиболее важны из них дугообразное ядро и преоптическая область — именно здесь расположены нейроны, синтезирующие люлиберин. Дугообразное ядро находится в медиобазальных отделах гипоталамуса, оно расположено ближе остальных ядер к зрительному перекресту и воронке. Оно также содержит дофаминергические нейроны, угнетающие секрецию пролактина гипофизом, и нейроны, синтезирующие соматолиберин (рилизинг-фактор соматотропина).
Вещества, синтезируемые нейросекреторными клетками гипоталамуса, в том числе гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ), поступают в портальную систему из срединного возвышения, выступа воронки гипофиза, расположенного на дне III желудочка. Портальная система выступает основным связующим звеном между гипоталамусом и аденогипофизом (передней частью гипофиза). В свою очередь, воронка непосредственно соединяет тела гипоталамических нейронов с нейрогипофизом (задней частью гипофиза). Она расположена сразу же позади зрительного перекреста.
Гонадотропный рилизинг гормон (ГнРГ)
Гонадотропный рилизинг гормон (ГнРГ) — гипоталамический регулятор репродуктивной функции первого порядка. Описано два типа гонадотропного рилизинг гормона (ГнРГ) человека (ГнРГ-1 и ГнРГ-2). Оба они представляют собой пептиды, состоящие из 10 аминокислот, их синтез кодирован разными генами. По меньшей мере 20 других типов ГнРГ обнаружено у рыб, амфибий и других хордовых животных; ни один из них не найден у человека.
Гонадотропный рилизинг гормон-1 был впервые описан и синтезирован в 1971 г. Эндрю Шалли и Роже Гийменом, получившими впоследствии за это Нобелевскую премию. Строение гонадотропного рилизинг гормона-1 общее у всех млекопитающих, а его действие одинаково как у самцов, так и у самок. Гонадотропный рилизинг гормон-1 синтезируется из более сложного белка-предшественника, в своем составе имеющего 92 аминокислоты и содержащего гонадотропный рилизинг гормон-ассоциированный пептид. Затем гонадотропный рилизинг гормон-1 транспортируется по аксональному пути, именуемому тубероинфундибулярным трактом, к срединному возвышению гипоталамуса, откуда дозированно поступает в циркуляцию портальной системы гипофиза. Период полужизни гонадотропного рилизинг гормона-1 очень короткий (2-4 мин), так как он быстро расщепляется в участках между аминокислотами 5 и 6, 6 и 7, 9 и 10. Из-за столь короткого периода полужизни и быстрого разведения в периферическом кровотоке определить концентрацию гонадотропного рилизинг гормона-1 в крови достаточно трудно, к тому же она не коррелирует с активностью гипофиза.
Основные эффекты гонадотропного рилизинг гормона-1 по отношению к гонадотропинам аденогипофиза таковы:
• синтез и накопление гонадотропинов;
• перемещение гонадотропинов из резервного пула к участку, где может произойти их быстрое высвобождение;
• непосредственная секреция гонадотропинов.
Выбросы гонадотропного рилизинг гормона-1 происходят в соответствии с внутренней ритмической активностью соответствующих нейронов дугообразного ядра. Импульсный выброс ГнРГ-1 из срединного возвышения в пределах пограничных значений частоты и амплитуды обеспечивает нормальную секрецию гонадотропинов. Непрерывное, а не импульсное воздействие ГнРГ-1 приводит к угнетению секреции ФСГ и ЛГ и супрессии транскрипции генов, ответственных за синтез гонадотропинов.
В отсутствие обратной связи с половыми железами частота пика ГнРГ составляет 1 раз в час. Во время менструального цикла частота и амплитуда пика ГнРГ варьирует в зависимости от обратной связи с гипоталамусом. В целом фолликулярная фаза характеризуется частыми низкоамплитудными пиками, а лютеиновая — редкими высокоамплитудными пиками. Однако как у разных индивидуумов, так и у одного и того же индивидуума в разное время существуют большие различия в частоте и амплитуде пиков. У человека оценить частоту и амплитуду пиков ГнРГ можно, измерив частоту и амплитуду колебаний содержания ЛГ в крови.
Синтез гонадотропного рилизинг гормона-2 происходит в основном за пределами головного мозга, в тканях почек, костного мозга и предстательной железы. Этим он отличается от ГнРГ-1, который за пределами головного мозга образуется в незначительном количестве. Хотя ГнРГ-2 и способен индуцировать высвобождение ФСГ и ЛГ, по-видимому, у него есть множество других функций в организме, например регуляция клеточной пролиферации и способствование секреции яичниковых и плацентарных гормонов. Попытки в середине 90-х годов прошлого века идентифицировать эстрогеновые рецепторы (ЭР) на нейронах, синтезирующих ГнРГ, сначала были безуспешными. Однако в последующем, с появлением более совершенных технологий, такие рецепторы все же были обнаружены в дугообразном ядре.
Оба идентифицированных типа рецепторов опосредуют действие эстрогена in vivo на нейроны, синтезирующие ГнРГ. Ген ГнРГ содержит гормон-реактивный участок для комплекса «эстроген-эстрогеновый рецептор». Транскрипция ГнРГ-1 и ГнРГ-2 по-разному регулируется эстрогеном. Регуляторные эффекты эстрадиола на ГнРГ представляются достаточно сложными. Эстроген ингибирует экспрессию/синтез гена ГнРГ, но секреция гормона при этом может как возрасти, так и уменьшиться или не измениться.
Активность гипоталамуса регулируется также нервными импульсами из высших мозговых центров. Нейроны, синтезирующие ГнРГ, имеют обширные связи как друг с другом, так и с прочими нейронами. Эффекты этих нейротранс-миттеров позволяют понять механизмы влияния на менструальный цикл некоторых физиологических или патологических состояний.
Клетки, синтезирующие гонадотропный рилизинг гормон, эмбриологически происходят из обонятельной области. Нейроны, вырабатывающие ГнРГ, так же как и обонятельные клетки эпителия носовой полости, снабжены ресничками. В процессе эмбриогенеза нейроны, синтезирующие ГнРГ, мигрируют из медиальной обонятельной плакоды в дугообразное ядро гипоталамуса. Общее происхождение нейронов, выделяющих ГнРГ, и обонятельных клеток можно проиллюстрировать на примере синдрома Кальманна, при котором дефицит ГнРГ сочетается с аносмией. Считают, что синдром Кальманна вызван множественными дефектами генов, ответственных за миграцию нервных клеток.
Общее происхождение нейронов, синтезирующих гонадотропный рилизинг гормона, и обонятельных клеток предполагает связь между феромонами и цикличностью менструаций. Феромоны — переносимые по воздуху химические вещества с малой молекулярной массой, которые организм индивидуума синтезирует и выделяет во внешнюю среду. Их могут воспринимать другие индивидуумы того же вида, что влияет на сексуальное и социальное поведение воспринимающих. Хорошо известно, что у женщин, работающих или живущих вместе, зачастую постепенно синхронизируются менструальные циклы. Более того, показано, что не обладающие запахом компоненты отделяемого подмышечных желез менструирующих женщин могут изменять характеристики менструального цикла у женщин, подвергающихся воздействию этих компонентов. Предположительные механизмы этих изменений опосредованы взаимодействием обонятельных нейронов и нейронов, синтезирующих гонадотропного рилизинг гормона.
Кортикотропин-рилизинг-гормон
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Кортикотропин-рилизинг-гормон.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Кортикотропин-рилизинг-гормон.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ />
Кортикотропин-рилизинг-гормон — это основной элемент, определяющий реакцию организма на стресс. Он также присутствует при заболеваниях, вызывающих воспаление. Слишком много или слишком мало кортикотропин-рилизинг-гормона может иметь ряд негативных эффектов.
Альтернативные названия кортикотропин-рилизинг-гормона:
Что такое кортикотропин-рилизинг-гормон?
Кортикотропин-рилизинг-гормон, секретируемый паравентрикулярном ядра в гипоталамусе, он помимо других функций, высвобождает гормоны. Кортикотропин-рилизинг-гормон имеет несколько важных действий.
Его основная роль в организме — это центральная движущая сила гормональной системы стресса, известная как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Кортикотропин-рилизинг-гормон получил такое название, потому что он вызывает высвобождение адренокортикотропного гормона из гипофиза. Адренокортикотропный гормон, в свою очередь, перемещается с кровотоком в надпочечники, где вызывает секрецию гормона стресса кортизола.
Кортикотропин-рилизинг-гормон также действует на многие другие области мозга, подавляя аппетит, усиливая тревожность и улучшая память и избирательное внимание. Вместе эти эффекты координируют поведение, развивая и настраивая реакцию организма на стрессовые ситуации.
Кортикотропин-рилизинг-гормон также вырабатывается во время беременности в увеличивающихся количествах плодом и плацентой, что приводит к увеличению кортизола. В конечном итоге считается, что высокие уровни высвобождающего кортикотропин гормона, наряду с другими гормонами, вызывают роды.
Наконец, в меньших количествах кортикотропин-рилизинг-гормон также вырабатывается некоторыми белыми кровяными тельцами, где он стимулирует отек или болезненность, известную как воспаление, особенно в кишечнике.
Как контролируется кортикотропин-рилизинг-гормон?
» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Как-контролируется-кортикотропин-рилизинг-гормон.jpeg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Как-контролируется-кортикотропин-рилизинг-гормон.jpeg?fit=825%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/%D0%9A%D0%B0%D0%BA-%D0%BA%D0%BE%D0%BD%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D1%80%D1%83%D0%B5%D1%82%D1%81%D1%8F-%D0%BA%D0%BE%D1%80%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%BF%D0%B8%D0%BD-%D1%80%D0%B8%D0%BB%D0%B8%D0%B7%D0%B8%D0%BD%D0%B3-%D0%B3%D0%BE%D1%80%D0%BC%D0%BE%D0%BD.jpeg?resize=900%2C600&ssl=1″ alt=»Как контролируется кортикотропин-рилизинг-гормон?» width=»900″ height=»600″ srcset=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Как-контролируется-кортикотропин-рилизинг-гормон.jpeg?w=900&ssl=1 900w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Как-контролируется-кортикотропин-рилизинг-гормон.jpeg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Как-контролируется-кортикотропин-рилизинг-гормон.jpeg?resize=825%2C550&ssl=1 825w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Как-контролируется-кортикотропин-рилизинг-гормон.jpeg?resize=768%2C512&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Как контролируется кортикотропин-рилизинг-гормон?
Секреция кортикотропин-рилизинг-гормона стимулируется нервной деятельностью мозга. Он следует естественному 24-часовому ритму в условиях отсутствия стресса, когда он достигает максимума около 8 часов утра и минимума в ночное время.
Тем не менее, уровень высвобождающего гормона кортикотропина также может быть выше нормального дневного уровня из-за стрессового опыта, инфекции или даже физических упражнений. Повышение уровня кортикотропин-рилизинг-гормона приводит к повышению уровня гормона стресса кортизола, мобилизующего энергетические ресурсы, необходимые для устранения причины стресса. Высокий уровень гормонов стресса в течение длительного периода может иметь негативные последствия для организма. Из-за этого кортизол блокирует непрерывное высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона и выключает ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что известно как отрицательная обратная связь. петля
Некоторые эффекты кортикотропин-рилизинг-гормона в головном мозге также могут быть заблокированы лептином, гормоном, вырабатываемым жировой тканью. Отчасти поэтому кортикотропин-рилизинг-гормон может контролировать аппетит.
Что произойдет, если у меня будет слишком много кортикотропин-рилизинг-гормона?
Аномально высокий уровень кортикотропин-рилизинг-гормона связан с множеством заболеваний. Поскольку он стимулирует беспокойство и подавляет аппетит, предполагается, что слишком много кортикотропин-рилизинг-гормона вызывает нервные проблемы, такие как:
Кроме того, высокий уровень кортикотропин-рилизинг-гормона также может усугубить некоторые воспалительные проблемы:
Поначалу это может показаться неожиданным, потому что повышенный уровень кортикотропин-рилизинг-гормона в головном мозге может привести к увеличению выработки глюкокортикоидов, а глюкокортикоиды обладают противовоспалительным действием.
Однако, исследования показали, что когда высокие уровни высвобождающего гормона кортикотропина возникают в тканях за пределами мозга, они действительно могут оказывать мощное воспалительное действие. Поэтому, повышенный уровень кортикотропин-рилизинг-гормона в суставах, коже или кишечнике может усугубить эти воспалительные состояния или даже сыграть роль в их развитии.
Что произойдет, если у меня будет слишком мало кортикотропин-рилизинг-гормона?
Исследования показали, что у людей с болезнью Альцгеймера особенно низкий уровень кортикотропин-рилизинг-гормона. Ученые также подозревают, что недостаток кортикотропин-рилизинг-гормона может вызвать синдром хронической усталости, иногда называемый миалгическим энцефаломиелитом. При нем у больных возникают проблемы со сном, памятью и концентрацией. Однако, прежде чем это будет подтверждено, необходимы дальнейшие исследования по обоим этим вопросам.
Во время беременности низкая выработка кортикотропин-рилизинг-гормона плодом или плацентой может привести к выкидышу.
Гормональные рилизинг-системы
Гормональные рилизинг-системы:
Нова-ринг
Одно кольцо рассчитано на один менструальный цикл: женщина вводит его во влагалище с 1-го по 5-й день менструального цикла.
НоваРинг содержит небольшие дозы гормонов эстрогена и прогестагена. Находясь во влагалище, ринг ежедневно выделяет постоянную микроскопическую дозу гормонов. Они предотвращают выход яйцеклетки из яичника и оплодотворение, поэтому наступление беременности невозможно.
Гормоны начинают выделяться из кольца, находящегося во влагалище, под воздействием температуры тела. Через слизистую оболочку влагалища они попадают в кровь. При этом отсутствует первичное прохождение через печень и желудочно-кишечный тракт. Это позволяет достичь высокой эффективности – около 99%. Преимущество Нова-Ринг в том, что системное влияние на организм женщины является минимальным.
Пластырь
Принципиально иная форма гормональной контрацепции – контрацептивный пластырь. Он сочетает в себе эффективность оральных контрацептивов и удобство пластыря. Контрацептивный пластырь относится к пролонгированным (длительного действия), комбинированным методам гормональной контрацепции.
Пластырь ежедневно доставляет в кровоток 150 микрограмм норэлгестромина и 20 микрограмм этинилэстрадиола. В клинических исследованиях пластырь продемонстрировал подавление овуляции и эффективность, сравнимые с оральными контрацептивами, содержащими 30 микрограмм этинилэстрадиола.
Пластырь прикрепляется один раз в неделю в течение 3 недель (21 день), с недельным перерывом.
Пластырь прикрепляется и удаляется в один и тот же день недели. Пластырь легко контролируется женщиной, применение и отмена контрацепции не требует участия медицинского работника. Контрацептивный эффект так же легко обратим, как и при применении оральных контрацептивов.
Гормональный имплантат
Действие контрацептива, содержащего в себе вышеуказанный гормон, рассчитано на сгущение цервикальной слизи и на затруднение проникновения спермы в маточные трубы и матку.
Выпускается препарат в форме небольших капсул, которые имплантируются под кожу в области предплечья врачом-гинекологом.
Этот метод контрацепции относится к разряду очень надежных, так как его эффективность составляет практически сто процентов, но при использовании имплантатов следует учитывать тот факт, что метод может сопровождаться изменениями менструального цикла, сниженным либидо, головными болями, а в некоторых случаях, и увеличением массы тела.
Пользоваться подобным методом предохранения рекомендуется женщинам до сорока лет, которые не планируют в ближайшее время заводить детей.
К преимуществам имплантатов можно отнести то, что при своей безопасности, этот имплантат удобен в использовании и эстетичен, женщине не надо постоянно думать о методах предохранения. Имплантат значительно снижает риск развития онкологических опухолей матки, обладает терапевтическим эффектом при некоторых гинекологических заболеваниях, снижает болезненность месячных, не оказывает негативного воздействия на печень и вызывает лишь небольшие метаболические изменения в углеводо-липидном обмене.
Нельзя не сказать и о таком положительном качестве имплантата, как то, что фертильность, после окончания приема препарата, восстанавливается довольно быстро.
Если же говорить о недостатках этого метода контрацепции, то тут следует упомянуть о том, что на месте введения капсул под кожу остается небольшой шрам, но он малозаметен. В некоторых случаях могут наблюдаться кровянистые выделения из влагалища, а может развиться и аменорея.
Кроме того, нельзя не сказать о высокой стоимости подобного метода контрацепции, а это значит, что позволить его себе могут далеко не все, да и установка имплантата требует участия специалиста.
Данный метод контрацепции рекомендуется к применению женщинам в возрасте от тридцати пяти до сорока лет, а также при миоме матки, женщинам, которым противопоказан прием других гормональных препаратов и тем женщинам, которым имплантат выступает в роли лекарства при фиброзно-кистозной мастопатии, дисменореи, эндометриозе.
Рилизинг-гормоны
Полезное
Смотреть что такое «Рилизинг-гормоны» в других словарях:
Рилизинг-гормоны — Рилизинг гормоны, или иначе рилизинг факторы, либерины, релины класс пептидных гормонов гипоталамуса, общим свойством которых является реализация их эффектов через стимуляцию синтеза и секреции в кровь тех или иных тропных гормонов передней доли… … Википедия
РИЛИЗИНГ-ГОРМОНЫ — (от англ. release освобождать) нейрогормоны животных и человека, образующиеся в гипоталамусе и регулирующие образование и выделение в гипофизе т. н. тропных гормонов (напр., гонадотропного, адренокортикотропного и др.). Последние, воздействуя на… … Большой Энциклопедический словарь
РИЛИЗИНГ-ГОРМОНЫ — рилизинг факторы (от англ. release освобождать, выпускать), нейрогормоны мн. позвоночных, синтезируемые мелкоклеточными ядрами гипоталамуса и стимулирующие (либерины) или угнетающие (статины) выработку и выделение т. н. тропных гормонов гипофиза; … Биологический энциклопедический словарь
рилизинг-гормоны — (от англ. release освобождать), нейрогормоны животных и человека, образующиеся в гипоталамусе и регулирующие образование и выделение в гипофизе так называемых тропных гормонов (например, гонадотропного, адренокортикотропного и др.). Последние,… … Энциклопедический словарь
РИЛИЗИНГ-ГОРМОНЫ — (от англ. release освобождать, выпускать), рилизинг факторы, гипоталамические нейрогормоны, группа нейрогормонов пептидной природы, вырабатываемых нейросекреторными клетками гипоталамуса. Р. г. поступают с кровью по портальной системе в… … Ветеринарный энциклопедический словарь
рилизинг-гормоны — см. Либерины … Большой медицинский словарь
рилизинг-гормоны — … Словарь синонимов
рилизинг-гормоны — рил изинг горм оны, ов, ед. ч. горм он, а … Русский орфографический словарь
Рилизинг-гормон — Рилизинг гормоны, или иначе рилизинг факторы, либерины, релины класс пептидных гормонов гипоталамуса, общим свойством которых является реализация их эффектов через стимуляцию синтеза и секреции в кровь тех или иных тропных гормонов передней доли… … Википедия
PsyAndNeuro.ru
ГГН-ось и депрессия: кортикотропин-рилизинг гормон (Часть I)
О положительном дексаметазоновом тесте у пациентов с меланхолической депрессией, свидетельствующем о гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), известно ещё со студенческой скамьи. Более того, гиперактивация ГГН-оси является мощным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисфункцией моноаминовых нейромедиаторных систем и считается одним из основных звеньев её патогенеза. Однако за последние несколько десятилетий знания учёных о том, как функционирует ГГН-ось значительно расширились. Теперь стало понятно, что помимо функционирования гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, занимающих одно из центральных мест в патогенезе депрессии, в патологический процесс вовлечено куда большее количество областей головного мозга и его нейромедиаторных, а также нейропептидных систем. Такое «расширение» теории гиперактивации ГГН-оси при депрессии позволяет по-новому взглянуть на механизмы развития данного расстройства, а также найти новые специфические мишени для лекарственной терапии. Также стоит отметить, что гиперактивация ГГН-оси встречается только у 70% пациентов с данным расстройством, и не характерна для таких типов депрессии, как климактерическая, атипичная или сезонная, для которых свойственно, наоборот, уменьшение активности ГГН-оси.
Рис. 1 Функционирование ГГН-оси в норме
Стимул, вызвавший стрессор, достигает ГГН-ось из миндалевидного тела. В ответ на это в паравентрикулярном ядре гипоталамуса высвобождается вазопрессин и кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) – главный регулятором ГГН-оси. Он состоит из 41 аминокислотного остатка, а его синтез регулируется геном CRF. Вместе с вазопрессином КРГ по системе портальных вен попадает в передние доли гипофиза и стимулирует продукцию прогормона проопиомеланокортина (ПОМК), который затем перерабатывается в аденокортикотропный гормон (АКТГ), опиоиды и меланокортин. АКТГ, в свою очередь, стимулирует высвобождение в пучковой зоне коркового вещества надпочечников глюкокортикоидов ( кортизола у людей и кортикостерона у мышей), которые в дальнейшем оказывают отрицательную обратную связь на гипофиз и гипоталамус посредством воздействия на минералкортикоидные (МР) и глюкокортикоидные рецепторы (ГР), из-за чего уменьшается степень активации ГГН-оси (Marni N. Silverman, 2012).
Несмотря на распространённое мнение, что главные проявления гиперактивации ГГН-оси связаны только лишь с гиперкортизолемией, появляется всё больше данных, что повышенный уровень кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), являющимся главным регулятором ГГН-оси, обладает, куда большим негативным эффектом на функциональные системы головного мозга.
Эффекты, проявляемые КРГ, зависят от зон его синтеза и мест наибольшей концентрации его рецепторов. Так, помимо гипоталамуса, он выделяется также в нейронах миндалевидного тела, гиппокампа и голубого пятна. Данный нейропептид оказывает локальное нейромодулирующие воздействие на нейроны в течение нескольких секунд после высвобождения, действуя через два специфических рецептора КРГ 1 и 2 типов (КРГР1, КРГР2), которые широко распространены в различных отделах головного мозга. Стоит также отметить, что к семейству КРГ-нейропептидов, помимо самого КРГ, относятся ещё и урокортины (UCN 1, 2 3), которые также как и возопрессин, орексин и динорфин влияют на гомеостаз мозга.
В зависимости от дозы и времени воздействия КРГ на мишени различаются и его эффекты. Например, высвобождение КРГ в оптимальных дозах при остром стрессе в центральном ядре миндалевидного тела способствуют консолидации памяти, а в гиппокампе – увеличению пластичности синапсов. Однако при воздействии высоких доз КРГ в течение длительного времени происходит ухудшение функции гиппокампа, что проявляется повреждением нейронов и уменьшением числа синапсов.
Так, в течение всего эпизода меланхоличной депрессии у пациентов обнаруживается повышенный уровень КРГ в плазме и церебро-спинальной жидкости. В патологоанатомических исследованиях умерших людей, страдавших депрессией, найдены доказательства гиперактивности КРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, корковых областях, ядрах моста и голубом пятне. В то же время, повышенный уровень КРГ у лиц с депрессией снижался после курса электросудорожной или антидепрессивной терапии.
Более того, у здоровых индивидов, в семьях которых высок генетический риск развития депрессии, результаты комбинированного ДЕКС/КРГ теста (DEX/CRH: dexamethasone-suppression/corticotropin-releasinghormone-stimulationtest), который сочетает супрессию дексаметазоном со стимуляцией КРГ, оказываются в промежутке между результатами пациентов с депрессией и контрольной группой здоровых добровольцев. Данные результаты указывают на то, что даже небольшие изменения в функционировании ГГН-оси имеют генетический бэкграунд, который с возрастом повышает риск развития депрессии или других опосредованных стрессом заболеваний. В другом исследовании показано, что у лиц с депрессией значительно повышена частота G-аллеля полиморфизма (rs242939) гена КРГР1 в сравнении с контрольной группой. В совокупности, эти наблюдения поддерживают концепцию того, что дисрегуляция ГГН-оси, которая проявляется в том числе повышенным уровнем КРГ, возможно, связана с генетической предрасположенностью и представляет фактор риска развития депрессии.
При депрессии также наблюдается снижение активности нейротрофических факторов. Это приводит к снижению синаптических связей в гиппокампе и префронтальной коре, что коррелирует с депрессивной симптоматикой. Обнаружено наличие тесной связи между нейротрофическими факторами, в частности нейротрофическим фактором мозга (BDNF), и КРГ, который модулирует их продукцию, выработку и активность.
Интересно и то, что изменения в рецепторном аппарате КРГ так же влияют на формирование определенных симптомокомплексов. Так, повторные воздействия стресса приводят к изменение соотношения КРГР1 и КРГР2 в сторону увеличения КРГР1в областях, связанных с депрессией. КРГР1 способен модулировать тревожное поведение и независимо от ГГН-оси, а его недостаток защищает человека от формирования негативных последствий стресса не зависимо от возраста. Это связано с тем, что КРГР1 контролируют глутаматергические, норадренолинергические и дофаминергические нейронные контуры, внося значимый вклад в проявления расстройств, связанных со стрессом.
Это подтверждают и обширные данные, свидетельствующие о том, что три основные нейромедиаторные системы (серотониновая, норадренолиновая и дофаминовая) тесно взаимодействуют и влияют на уровнь КРГ. Так, в голубом пятне (важнейшее ядро норадреналинергической системы в головном мозге), дорсальных ядрах шва (важнейшее ядро серотонинергической системы) и в вентральной области покрышки (важнейшее ядро мезокортиколимбической дофаминергической системы) обнаруживается высокий уровень экспрессии КРГР1 и КРГР2, а общий уровень экспрессии этих рецепторов и их соотношение – важный показатель индивидуальной переносимости стресса и риска развития депрессии.
Например, в дорсальном ядре шва КРГ имеет противоположные эффекты на серотонинергическую систему в зависимости от того на какие рецепторы (КРГР1 или КРГР2) он действует. Так, активация КРГР1 в этой области приводит к усилению ГАМК-ергических тормозящих воздействий на серотониновую систему, а активация КРГР2 оказывает, наоборот, потенцирующие действие.
Также доказано влияние КРГ на формирование ангедонии, которая характеризуется снижением активности в мезолимбических дофаминовых проекциях от вентральной области покрышки до прилежащего ядра (вентральный стриатум) и далее до коры головного мозг. КРГ в период острого стресса стимулирует выброс дофамина в прилежащем ядре, что является важным звеном системы «вознаграждения». Однако, после сильного острого стресса или при его длительном воздействии, КРГ не стимулирует выброс дофамина, что можно рассматривать как один из механизмов формирования ангедонии.
Дисбаланс в нейромедиаторных системах затрагивает и саму ГГН-ось, так как ацетилхолин, дофамин и норадреналин содействуют секреции КРГ в гипоталамусе, а серотонин, в свою очередь, ингибирует секрецию КРГ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе, что тоже вносит свой вклад в дисфункцию ГГН-оси.
Ещё одна важная особенность физиологии депрессии заключается в растормаживании REM-фазы сна (REM, Rapid Eye Movement с англ. «быстрое движение глаз»), которое специфично связывают с центральной активностью КРГ и снижением уровня соматотропин-рилизинг-гормона (СРГ), регулирующего медленноволновой сон. Так, в одном клиническом исследовании по оценке безопасности и переносимости антагонистов КРГР1 (R121919) проводились записи ЭЭГ во время сна до и после 28 дней лечения. По результатам оказалось, что большинство пациентов со значительными нарушениями REM-стадии сна показали улучшение симптомов депрессии между 50 и 90% по шкале Гамильтона для оценки депрессии, в то время как улучшение у пациентов с нормальными стадиями сна было стабильно ниже 50%.
Рис. 2 Нарушение сна при депрессии
Нарушение сна при депрессии характеризуется нарушением медленно-волнового сна и увеличением REM-фазы сна в результате дисбаланса между КРГ и СРГ (Steiger, 2003).
Обобщённые результаты позволяют предположить, что растормаживание REM-фазы сна вероятно, может рассматриваться как специфический показатель, отражающий центральную активность КРГ, с помощью которого возможно выделение пациентов с депрессией, у которых целесообразно проведение терапии антагонистами КРГР1, широко использующихся для терапии эндокринологических заболеваний.
Источник: Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э. Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии: актуальное состояние проблемы. // Журнал Психическое здоровье. – 2017. – №8. – С. 27 – 34.