Что такое синдром драве

Синдром Драве

Синдром Драве – это редкая, катастрофическая, пожизненная форма эпилепсии, которая начинается на первом году жизни с частых и / или длительных припадков. Когнитивные, поведенческие проблемы начинаются в возрасте 2-3 лет.

Синдром Драве был впервые описан доктором Шарлоттой ДРАВЕТ как « тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества», но с тех пор был признан во всем мире.

Первое описание клинической картины было:
Приступы появились в возрасте до одного года у нормально развивающегося ребенка. Первыми приступами были судороги (клонические или тонико-клонические), связанные с лихорадкой. Эти припадки часто были длительными или очень длительными (в некоторых случаях более одного часа) и требовали неотложной терапии (ректальное или внутривенное введение противосудорожного препарата).

В возрасте от 2 до 3 лет развивались другие типы судорог (миоклонические судороги, атипичные отсутствия, фокальные (очаговые) судороги,
сопровождающиеся регрессом развития или с нарушениями поведения. КТ головного мозга оставалась нормальной. Поскольку все эти клинические признаки были не у каждого пациента, критерии были расширены, и в 2001 году Международная по борьбе с эпилепсией изменила название тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества на «синдром Драве». Точная частота в общей популяции неизвестна. В 1990 году было подсчитано, что синдром Драве возникал у одного из 1/20 000 и 1/40 000 рождений. Вероятно, эта частота была недооценена, потому что болезнь была недостаточно известна в то время. Мальчики примерно в два раза чаще девочек болеют синдромом Драве.

Симптомы синдрома Драве

Источник

Синдром Драве

Синдром Драве – это детская энцефалопатия наследственного характера, которая характеризуется эпилептиформными приступами, отставанием в психическом развитии и резистентностью к противоэпилептической терапии. Клинически заболевание проявляется полиморфными эпилептическими припадками, неврологическими расстройствами, атипическими абсансами и фокальными моторными пароксизмами. Диагностика синдрома Драве базируется на характеристике возникающих приступов, данных ЭЭГ и МРТ, идентификации мутации генов SCN1A или GABRG2. Лечение малоэффективно и проводится с целью уменьшения частоты приступов, профилактики эпилептического статуса.

Общие сведения

Синдром Драве или тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества – это аутосомно-доминантная энцефалопатия с дебютом в первые 12 месяцев жизни ребенка, которая проявляется фебрильными и афебрильными генерализованными приступами, фокальными миоклоническими пароксизмами, расстройствами неврологического статуса и дефицитом интеллекта. Впервые заболевание было описано французским психиатром и эпилептологом Шарлоттой Драве в 1978 году. Встречается данный синдром редко, распространенность – 1:20-40 тысяч детского населения. У мальчиков патология возникает вдвое чаще, чем у девочек. Исход синдрома Драве неблагоприятный – заболевание неизлечимо и слабо поддается медикаментозной терапии. Летальность составляет порядка 16-18%.

Причины и симптомы синдрома Драве

Синдром Драве – это генетически детерминированная патология, которая передается по аутосомно-доминантному типу наследования. Спровоцировать развитие тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества могут мутации локуса SCN1A на 24 участке длинного плеча 2 хромосомы (в 80% случаев) или GABRG2 на 5q34. Данные гены кодируют α1-субъединицу Na+-каналов, что приводит к нарушению физиологических процессов реполяризации и деполяризации в нейронах, и как следствие – к патологической активности ЦНС.

В клинической картине синдрома Драве выделяют 3 этапа развития: фебрильный (до 12-24 месяцев), агрессивный или катастрофический (2-8 лет), статический (старше 8 лет). Дебют заболевания происходит в возрасте от 2 месяцев до 1 года, в среднем – в 5 месяцев. До момента возникновения первых симптомов ребенок развивается нормально, неврологических и психических отклонений не наблюдается. В большинстве случаев первичными проявлениями фебрильной стадии синдрома Драве становятся фибриллярные судороги атипического характера. Они имеют большую продолжительность (свыше 20 минут), включают в себя очаговые компоненты и альтернирующие гемиконвульсии, иногда переходят в эпилептический припадок. На ранних этапах такие состояния сопровождаются субфебрильной или фебрильной температурой тела, в дальнейшем подобных проявлений не наблюдается. Зачастую при синдроме Драве приступ может быть спровоцирован гипертермией (согреванием, горячей ванной или инфекционной патологией), световыми раздражителями, резкими движениями и т. д.

Катастрофический или агрессивный период синдрома Драве характеризуется выраженными полиморфными клонико-тонико-клоническими припадками, альтернирующими гемиконвульсиями, очаговыми моторными пароксизмами, атипичными абсансами. Приступы начинаются с мышечных подергиваний по всему телу (иногда – асинхронных), переходят в кратковременную тоническую, а затем – клоническую фазы. Часто подобное состояние трансформируется в эпилептический статус, который может сохраняться до нескольких суток. В возрасте 1-2 лет у больных с синдромом Драве определяется дефицит интеллекта (олигофрения) и гиперактивность, поведенческие аномалии, нарастающие до 6-7 лет и сохраняющиеся на протяжении всей жизни. Также развиваются неврологические нарушения: мышечная гипотония, атаксия, интенционный тремор, моторная неловкость, признаки пирамидной недостаточности. В этом же возрасте у части детей возникает паттерн-сенситивность, при которой определенная одежда, обои или телевизионные передачи могут стать причиной очередного приступа.

Статическая стадия синдрома Драве характеризуется уменьшением интенсивности и частоты эпилептических припадков. Психические и неврологические отклонения остаются. Большая часть приступов возникает в ночное время или сразу после пробуждения. Как и в других периодах, они могут быть спровоцированы повышением температуры тела, ярким светом, резким движением и др. На фоне отставания в интеллектуальном развитии, нарушений психики и резистентности заболевания к лечению пациент почти полностью лишен способности адаптироваться в социуме.

Диагностика синдрома Драве

Диагностика синдрома Драве основывается на анамнестических данных, физикальном обследовании, лабораторных и инструментальных методах исследования. Из анамнеза педиатром выясняется возраст, в котором произошла манифестация патологии, первичные проявления, характеристика приступов, степень их тяжести и динамика развития. При осмотре ребенка в межприступный период можно выявить отставание в интеллектуальном развитии (ЗПР), гиперактивность, нарушения неврологического статуса. Во время припадка определяются атипичные абсансы, очаговые расстройства, альтернирующие гемиконвульсии.

Общие лабораторные анализы (ОАК, ОАМ, анализ кала) малоинформативны – выраженные отклонения от возрастной нормы, как правило, отсутствуют. Из инструментальных методов исследования при синдроме Драве используются электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Между приступами на ЭЭГ у большинства таких детей определяется сочетание очаговой, мультирегиональной и диффузной эпилептиформной активности с нарастанием во сне. При низкой частоте припадков данные признаки могут отсутствовать. По результатам МРТ головного мозга удается установить признаки диффузной атрофии коры головного мозга и мозжечка, субкортикальных слоев, иногда – увеличение размеров желудочков. Для подтверждения синдрома Драве используется кариотипирование с определением мутации генов SCN1A или GABRG2.

В педиатрии дифференциальная диагностика синдрома Драве проводится с фебрильными судорогами, митохондриальными и дисметаболическими патологиями, доброкачественной миоклонической эпилепсией младенчества, синдромами Леннокса-Гасто и Дозе, другими формами эпилепсии у детей, которые сопровождаются миоклоническими припадками. Практически идентичную клиническую картину имеет мутация гена PCDH19 – эпилепсия с умственной отсталостью, ограниченная женским полом.

Лечение синдрома Драве

Синдром Драве – это форма эпилепсии у детей, которая почти не поддается терапии. Основная цель лечения – снизить чистоту приступов, профилактировать их трансформацию в эпилептический статус. Как правило, большинство распространенных противоэпилептических средств при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества неэффективны. В качестве стартовой терапии показаны вальпроаты (вальпроева кислота) и сульфат-замещенные моносахариды (топирамат). Также могут применяться фармакологические средства из групп барбитуратов и бензодиазепинов. В некоторых случаях при синдроме Драве позитивная динамика отмечается на фоне кетогенной диеты, которая подразумевает большое количество жиров и строгое ограничение углеводов.

Прогноз и профилактика синдрома Драве

Прогноз для жизни при синдроме Драве сомнительный, для выздоровления – неблагоприятный. Дефицит интеллекта, расстройства психики, эпилептические припадки и неврологические нарушения обычно сохраняются на протяжении всей жизни человека, что обусловливает его полную социальную дезадаптацию. Обычно приступы возникают в ночное время или сразу после пробуждения, а их интенсивность и частота уменьшаются. Смертность составляет порядка 15,9-18%. Основные причины – синдром внезапной детской смерти при эпилепсии, интеркуррентные инфекционные заболевания, несчастные случаи во время припадков.

Антенатальная профилактика синдрома Драве аналогична другим наследственным заболеваниям. Она подразумевает медико-генетическое консультирование и планирование беременности, кариотипирование плода посредством амнио- или кордоцентеза. Постнатальные превентивные меры включают в себя исключение гипертермических состояний у ребенка (раннее лечение инфекционных заболеваний, избегание горячих ванн и т. д.) и других факторов, которые могут спровоцировать приступ.

Источник

Институт детской неврологии и эпилепсии

ИДНЭ (с 2006 года), ИДВНЭ (с 2016 года), ЦЗиР (с 2017) и ОЦМУ (с 2019) им. Святителя Луки

Синдром Драве без мутации в гене SCN1A* («Эпилепсия с умственной отсталостью, ограниченная женским полом»)

Мутации в гене PCDH19 (protocadherin 19), локализованном на хромосоме Xq22, ассоциированы с «эпилепсией с умственной отсталостью, ограниченной женским полом» (Scheffer и соавт., 2008; Dibbens и соавт., 2008). Для этого заболевания характерен необычный Х-сцепленный тип наследования, поэтому заболевание клинически проявляется у гетерозиготных по данной мутации женщин; при этом гемизиготные мужчины являются носителями патологического гена при отсутствии клинических проявлений заболевания (Dibbens и соавт., 2008). Ген PCDH19 экспрессируется в развивающемся головном мозге людей и животных (мышей), и предполагается, что он участвует в установлении связей между нейронами, и процессах сигнальной трансдукции на уровне синаптической мембраны (Yagi и соавт., 2000), а также молекулярной спефицикации нейронов на уровне коры большого мозга (Krishna и соатв., 2011).

Depienne и соавт. в 2009 г. описали семейные случаи, а также de novo возникшие точковые мутации в гене PCDH19 у 13 женщин с ранним дебютом эпилептической энцефалопатии, напоминающей синдром Драве. Авторы также описали случай похожих фенотипических проявлений у мальчика с мозаичной хромосомной перестройкой, приводящей к гаплонедостаточности по гену PCDH19. По данным этих авторов, около 5% случаев синдрома Драве может быть связано с мутацией в гене PCDH19. А в рамках проведенного исследования мутация в гене PCDH19 были обнаружены у 16% или 25% пациентов, при включение в исследование только женщин, с клиникой синдрома Драве и отрицательным результатом при исследовании мутации в гене SCN1A.

В следующем исследовании (Marini и соавт., 2010) скрининг мутации в большой когорте женщин с различными фенотипами эпилепсии и началом заболевания в младенческом возрасте выявил мутацию гена PCDH19 у 13 пробандов (7 – с фенотипом синдрома Драве, 6 – с фокальной эпилепсией).

Клинические проявления, наблюдаемые у некоторых пациентов с мутацией PCDH19 и синдромом Драве, обусловленным мутацией в гене SCN1A, включают дебют фебрильных и афебрильных приступов в младенческом возрасте, серийное течение приступов во время лихорадки, регрессия развития после дебюта приступов. В связи с тем, что два заболевания имеют общие клинические признаки, рекомендуется исследование на мутацию PCDH19 у пациентов с клиникой синдрома Драве с отрицательным анализом на мутацию SCN1A.

Однако электроклинические проявления у девочек с мутацией в гене PCDH19 подробно не описывались и не сравнивались с таковыми у пациентов с мутацией в гене SCN1A (синдром Драве). Возможно, что именно различия по проявлениями на ЭЭГ и видео-ЭЭГ мониторинге, в том числе, и во время приступов, позволят дифференцировать два заболевания, что сейчас невозможно на основании их клинических характеристик.

Описан один случай синдрома Драве с мутацией в альфа2-субъединице гена, кодирующего ГАМКА-рецептор, GABRG2 (Harkin и соавт., 2002). Patino и соавт. (2009) описали одного пациента с синдромом Драве и гомозиготной мутацией в гене SCN1B. Это единственное описание пациента с синдромом Драве с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Перевод с изменениями из книги:

Dravet Ch, Guerrini R Dravet syndrome // JL.: France, 2011 – P. 54.

Источник

Что такое синдром драве

Впервые синдром Драве был описан Charlotte Dravet как тяжелая миоклоническая эпилепсия младенцев. Хотя синдром часто включает в себя миоклонические феномены, они редко бывают первым проявлением заболевания. Полученные в ходе развития современных методов молекулярной генетики данные подтвердили основанные на клинических наблюдениях предположения (Veggiotti et al., 2001) о том, что синдром Драве является частью спектра тяжелых эпилепсий, клиническая картина которых может дополняться генерализованными тонико-клоническими припадками, фокальными припадками, атипичными абсансами и миоклониями.

Синдром Драве считается наиболее тяжелым расстройством спектра эпилептических синдромов, описываемых как «GEFS+» (Generalized Epilepsy with Febrile Seizures plus — генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс).

Более 80% случаев синдрома Драве вызвано вновь возникшей мутацией гена натриевого канала SCN1A (Claes et al., 2001). Описано более 100 новых мутаций (Mulley et al., 2005), наиболее часто «усеченные» мутации, но также сплайс-сайт мутации, делеции и миссенс-мутации. В оставшихся 20% случаев мутации гена SCNA1 отсутствуют. Сообщалось о двух семейных случаях мутаций гена GABRG2. Недавно Depienne et al. (2006) сообщили о соматическом и половом клеточном мозаицизме у родителей — бессимптомных носителей генов в двух семьях с двумя и более случаями синдрома Драве.

Начало, обычно в возрасте 4-10 месяцев, характеризуется клоническими припадками, часто односторонними и длительными, в 75% случаев возникающими при высокой температуре. Такие припадки неоднократно рецидивируют через короткие интервалы (обычно менее двух месяцев). В начале заболевания ребенок развивается нормально. В течение второго или третьего года жизни возникают другие типы припадков, включая парциальные припадки, атипичные абсансы, миоклонические судороги и эпизоды неконвульсивного статуса. В этот же период становится заметной задержка когнитивного развития.

Часто выявляются симптомы поражения пирамидного тракта и атаксия. Несмотря на часто повторяющиеся припадки, в течение первых месяцев заболевания на интериктальной ЭЭГ обычно не обнаруживается патологических изменений. Начиная со второго года жизни, на ЭЭГ отсутствуют медленные комплексы спайк-волна, появляются быстрые комплексы спайк-волна, часто вместе с мультифокальными пиками. Фоточувствительность имеется у 25% пациентов, и нередко наблюдается самопроизвольное начало припадка. Долгосрочный прогноз заболевания неблагоприятен. Сохраняются припадки в основном в виде тонико-клонических атак, а миоклонические припадки постепенно исчезают.

Во всех случаях присутствует умственная отсталость различной степени (Oguni et al., 2001b; Dravet и Bureau, 2005).

У некоторых пациентов генерализованные или односторонние клонические припадки, вызываемые небольшим подъемом температуры тела или даже горячей ванной, являются преобладающим или единственным видом припадков, тогда как короткие припадки могут не быть ведущим симптомом и могут не включать в себя миоклонические атаки, которые в любом случае редко являются выраженными проявлениями эпилепсии. Некоторые исследователи описывали подобные случаи как вариант миоклонической эпилепсии (Ogino et al., 1989; Watanabe et al., 1989), эпилепсии c геми-grand mal и медленными волнами с большой амплитудой на ЭЭГ (Doose, 1992) или как идиопатическую эпилепсию младенцев (Ebach et al., 2005).

Такие формы сгруппированы (Oguni et al., 2001а; Fukuma et al., 2004) в «пограничные случаи» тяжелой миоклонической эпилепсии. Течение при этом не отличается от типичных форм, хотя может быть менее тяжелым. Было показано, что некоторые из этих атипичных форм вызваны мутациями гена SCNA1, но часто это другие мутации, нежели те, которые вызывают типичные формы, особенно редко встречаются «усеченные» мутации (Claes et al., 2001; Fujivara et al., 2003; Fukumura et al., 2004). Тот же ген может быть ответственным за развитие и других эпилептических синдромов, включая эпилепсию с миоклонически-ми астатическими припадками и некоторые семейные случаи GEFS+ (Ebah et al, 2005).

Harkin et al. (2007) проанализировали 90 случаев «эпилептической энцефалопатии» с мутациями SCN1A: у 52 пациентов был типичный синдром Драве, у 25 — атипичные формы, у 6 была криптогенная генерализованная эпилепсия, у 4 — криптогенная фокальная эпилепсия, у 2 — миоклоническая-астатическая эпилепсия и у 1 —синдром Леннокса-Гасто, что демонстрирует варианты экспрессии гена.

Berkovic et al. (2006) выявили мутации SCN1A у 11 из 14 пациентов с так называемой вакцинальной энцефалопатией. Клинико-молекулярный корреляционный анализ выявил мутации в 8 случаях с фенотипом синдрома Драве, в 3 из 4 случаев пограничного синдрома Драве, и ни в одном из двух случаев синдрома Леннокса-Гасто. Эти данные, хотя и нуждаются в проверке, обеспечивают солидное альтернативное объяснение причинам возникновения подобных детских расстройств; эти случаи могут быть вызваны совершенно другими причинами, вне связи с вакцинацией, вопреки распространенному мнению.

Лечение тяжелой миоклонической эпилепсии малоэффективно, хотя и были сообщения об удовлетворительных результатах применения вальпроата натрия в больших дозах при симптоматических случаях. Недавно стирипентолу (Chiron, 2007) на основании исследования, в котором он использовался в комбинации с вальпроатом натрия и клобазамом (Chiron et al., 2000) для лечения синдрома Драве, в Европейском союзе был присвоен статус «лекарство-сирота» (препарат для лечения редких заболеваний, производство которого невыгодно; фармацевтическим компаниям, производящим такие лекарства, предусмотрено предоставление налоговых льгот и исключительного права на продажу разработанного препарата — прим, перев.).

Необходимо тщательно взвешивать взаимодействие стирипенто-ла с большим количеством других препаратов. При том, что полный контроль достигается в редких случаях, все же представляется, что эти комбинации уменьшают как частоту, так и длительность конвульсивных эпизодов. В прошлом вигабатрин давал хорошие результаты у пациентов с ослабленным миоклоническим компонентом. Наконец, применение топирамата дало обнадеживающие результаты в открытых исследованиях, вероятно, препарат должен назначаться в раннем периоде заболевания (Dravet и Bureau, 2005). Комбинация топирамата и стирипентола представляется простой и безопасной (Kroll-Seger et al„ 2006). Сообщалось, что ламотриджин вызывает ухудшение у маленьких детей с синдромом Драве (Guerrini et al, 1998b).

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.1.2019

Источник

Синдром Драве

Тяжелая миоклоническая эпилепсии младенчества

Классификация

Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (ТМЭМ) относится по классификации 1989 года к криптогенным эпилептическим синдромам, имеющим черты как генерализованных, так и фокальных.

По проекту классификации 2001 года заболевание относится к группе эпилептических энцефалопатий.

Этиология

Синдром Драве — наследственное заболевание. Молекулярно-генетические исследования верифицировали 2 генных локуса, ответственных за развитие тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества: 2q24 (SCN1A) и 5q34 (GABRG2).

Отдельным заболеванием, имеющим близкую клиническую картину, является синдром, вызванный мутацией в гене PCDH19 (protocadherin 19), локализованном на хромосоме Xq22 — «эпилепсия с умственной отсталостью, ограниченная женским полом».

Для этого заболевания характерен Х-сцепленный тип наследования, поэтому заболевание клинически проявляется у гетерозиготных по данной мутации женщин. Гемизиготные по мутации мужчины являются носителями патологического гена при отсутствии клинических проявлений заболевания.

Поэтому если у пациентки женского пола с клиническими проявлениями синдрома Драве генетическое исследование не выявляет мутации в гене SCN1A, целесообразно исследование гена PCDH19.

Диагностические критерии

Заболевание впервые описано французским психиатром и эпилептологом Ch. Dravet и соавт. в 1982 г. Частота ТМЭМ составляет около 6% среди всех форм эпилепсии с дебютом до 3-летнего возраста. Данный синдром относится к возраст-зависимым эпилептическим энцефалопатиям с дебютом на 1-м году жизни (обычно — от 2 до 10 мес.).

Заболевание начинается с фебрильных судорог или с альтернирующих гемиконвульсий: гемиклонические приступы, меняющие сторонность от приступа к приступу или даже во время одного эпизода. Обычно в начале заболевания все приступы провоцируются лихорадкой; в последующем они приобретают афебрильный характер.

Для развернутой стадии заболевания характерен полиморфизм эпилептических приступов. Наблюдаются клонические приступы с альтернирующими гемиконвульсиями, фокальные моторные пароксизмы, генерализованные судорожные приступы, атипичные абсансы, эпилептический миоклонус. Облигатный симптом ТМЭМ — миоклонические приступы. Однако они редко возникают в начале заболевания.

Характерна высокая частота приступов, их серийное и склонность к статусному течению. Как у младенцев, так и у детей старшего возраста, при ТМЭМ констатируется появление и учащение эпилептических приступов во время лихорадочных заболеваний. В этот же период повышен риск эпилептического статуса.

Провоцирующими факторами служит не только лихорадка, но и внешнее перегревание (горячая ванная, интенсивная физическая нагрузка, высокая температура окружающей среды).

При неврологическом обследовании нарушения в неврологическом статусе выявляются у большинства пациентов.
Почти у половины пациентов возможны проявления фотосенситивности (клинической или по данным ЭЭГ); иногда встречается аутоиндукция приступов перед источником яркого света.
Облигатный симптом заболевания — задержка психического и речевого развития разной степени выраженности.

Характерная особенность ЭЭГ — сочетание в межприступном периоде генерализованной и региональной эпилептиформной активности.

Изменения на МРТ не имеют специфичности: диффузная корковая и подкорковая атрофии.

ТМЭМ необходимо дифференцировать, прежде всего, с метаболическими, митохондриальными и наследственно-дегенеративными заболеваниями, а также с другими формами эпилепсии, такими как синдром Леннокса — Гасто и Дозе.

Инвалидизация при ТМЭМ обусловлена как тяжестью эпилептических приступов и их резистентностью к терапии, так и выраженными когнитивными нарушениями.

Цель лечения — урежение приступов и предупреждение их статусного течения.

Кроме медикаментозной терапии антиэпилептическими препаратами необходимо избегать повышения температуры тела и перегревания.

Персистирование приступов при ТМЭМ в сочетании с выраженным интеллектуально — мнестическим дефицитом приводит к значительному нарушению социальной адаптации пациентов, что отражено в названии заболевания.

Источник