Что такое синергизм в фармакологии
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
синерги́зм лека́рственных сре́дств (от греч. synergia сотрудничество, содействие), одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающее более высокий общий эффект, чем действие каждого из них в отдельности. Лекарственные вещества могут действовать на одни и те же элементы (прямой С. л. с.) или на разные (косвенный С. л. с.). Примером прямого С. л. с. может служить наркотическое действие хлоралгидрита и алкоголя, косвенного расширение зрачка атропином и адреналином. В результате совместного действия синергистов фармакологический эффект бывает неодинаковой силы, что зависит от свойств веществ, их доз и особенностей патологического состояния организма. Наиболее полно выражен С. л. с. при комбинации веществ в малых дозах, а также при комбинации веществ, действующих на разные системы.
При комбинации некоторых лекарственных веществ можно получить усиление действия одного из них (например, усиление аминазином наркотического влияния хлоралгидрата). Такое явление называется потенцированием. Когда оба вещества влияют на одни и те же системы организма и в одном направлении (например, потенцирование барбитуратового наркоза аминазином), потенцирование называется истинным. В отличие от этого, при ложном потенцировании вспомогательное вещество не оказывает активного фармакологического действия, а только ослабляет распад или замедляет выделение основного вещества (например, удлинение барбитуратового наркоза хлорацизином). Поэтому ложное потенцирование является одной из форм пролонгирования (длительного действия). См. также Лекарственные средства.
Смотреть что такое «СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» в других словарях:
Взаимодействие лекарственных средств — это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов[1]. Содержание 1 Фармацевтическое взаимодействие … Википедия
синергизм — (синергия) 1. Вариант реакции организма на комбинированное воздействие двух или нескольких лекарственных средств, характерное тем, что результирующее действие превышает действие каждой компоненты в отдельности. 2. Вариант комбинированного … Большая психологическая энциклопедия
Взаимоде́йствие лека́рственных сре́дств — количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных… … Медицинская энциклопедия
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА — лекарственные средства, простые и комплексные фармакологические препараты, применяемые в медицине и ветеринарии. Л. с. регулируют (стимулируют или ослабляют), а также восстанавливают нарушенные биохимические и физиологические процессы в организме … Ветеринарный энциклопедический словарь
ПОТЕНЦИРОВАНИЕ — см. Синергизм лекарственных средств … Ветеринарный энциклопедический словарь
Фармакодинамика — I Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем… … Медицинская энциклопедия
Ципролет — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
Ципрофлоксацин — (Ciprofloxacinum) Химическое соединение … Википедия
Бетаципрол — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
Веро-Ципрофлоксацин — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (греч. synergia содействие, соучастие) — результат действия совместно применяемых лекарственных веществ, выражающийся в суммации или потенцировании эффекта отдельно взятых веществ. Наблюдается при одновременном или последовательном (сукцессивном) применении лекарственных веществ. С. л. в. рассматривается как аддитивны и, если конечный эффект равен сумме эффектов каждого из компонентов комбинации лекарственных веществ (суммация эффектов). Когда лекарственные вещества вызывают совместный эффект, превосходящий сумму эффектов каждого вещества в отдельности, конечный результат оценивается как потенцированный С. л. в. (потенцирование эффектов).
В основе С. л. в. может лежать влияние одного вещества на фармакокинетику (см.) и (или) фармакодинамику (см.) другого. С. л. в., основанный на фармакокинетическом взаимодействии лекарств, может быть результатом: ускорения всасывания (напр., ускорение всасывания алкалоидов в жел.-киш. тракте при совместном применении их с антацидными средствами); замедления всасывания (напр., новокаина из подкожной клетчатки в присутствии адреналина); вытеснения одним веществом другого из связи с белками плазмы крови (напр., глюкокортикоидов салицилатами); увеличения проницаемости гисто-гематических барьеров для одного вещества под влиянием другого (напр., аминазин повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для маннитола); ингибирования ферментов, метаболизирующих другое вещество (напр., прозерин замедляет гидролиз дитилина, ингибируя холинэстеразы); замедления выделения почками одного вещества другим (напр., пробенецид и другие органические к-ты замедляют экскрецию пенициллинов и ПАСК).
С. л. в., основанный на фармакодинамическом взаимодействии, может быть результатом независимого воздействия веществ на разные функционально значимые биосубстраты (ферменты, мембранные или цитоплазматические рецепторы, ионофоры). Так, синергизм кардиотонического действия адреналина и кофеина обусловлен накоплением в миокарде циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что обусловлено активацией адреналином аденилат-циклазы и ингибированием фосфодиэстеразы под влиянием кофеина.
С. л. в. может быть также следствием воздействия лекарств на одни и те же макромолекулярные субстраты клеток. В зависимости от совпадения или несовпадения участков макромолекулы, с к-рыми взаимодействуют лекарственные вещества, наблюдается соответственно аддитивный или потенцированный синергизм.
Потенцированный синергизм широко используется в клин, практике, т. к. позволяет получить терапевтический эффект при меньших дозах комбинируехмых препаратов, в связи с чем уменьшается вероятность и степень выраженности побочных эффектов и осложнений. Однако в ряде случаев вследствие С. л.
в. возможно усиление нежелательных эффектов при одновременном или последовательном применении лекарственных веществ (см. Побочные действия лекарственных средств).
Библиография: Комиссаров И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии, М., 1969; S с h е- I e r W. Grundlagen der allgemeinen Phar-makologie, Jena, 1980.
СИНЕРГИЗМ
СИНЕРГИЗМ (греч. synergia содействие, сотрудничество) — взаимодействие различных биохимических и физиологических процессов, отдельных элементов (частей) целого организма, направленное на достижение оптимального в данный момент конечного приспособительного эффекта.
В биохимии Синергизм выражается во взаимодействии различных метаболических процессов, к-рое изменяет кинетику биохимических реакций или количество образующихся при этом соединений.
В микробиологии Синергизм отражает характер взаимодействия различных микроорганизмов в растительном или животном организме, направленного на усиление определенной культуры микроорганизмов или ее иммунизирующего воздействия.
В физиологии Синергизм проявляется как на уровне групп мышц, так и на поведенческом уровне. В частности, конечный приспособительный эффект работы мышц, обладающих различными свойствами (напр., межреберные, межхрящевые мышцы, диафрагма), заключается в обеспечении нормального внешнего дыхания (см.) за счет пространственной и временной синхронизации их деятельности. С. обеспечивает оперативное, гибкое приспособление организма к воздействию внешних условий. Механизмы поддержания вертикальной позы (см.) создают возможность одновременного включения различных групп мышц нижних конечностей и туловища в зависимости от тех условий, в к-рых поддерживается поза. На основе С. осуществляется согласованное восстановление функций основных физиол. систем жизнеобеспечения (напр., дыхания и кровообращения). С. в физиологии, таким образом, является одним из проявлений саморегуляции физиологических функций (см.).
В фармакологии Синергизм обозначает однонаправленный характер действия нескольких хим. веществ, предполагающий достижение более высокого конечного эффекта, чем при действии каждого из них в отдельности (см. Синергизм лекарственных веществ). При этом, если воздействие препаратов представляет собой сумму эффектов от действия каждого в отдельности, такое действие называют суммирующим пли аддитивным (напр., применение хлороформа и эфира, имеющих одинаковый механизм воздействия на клетки ц. н. с.). Если же при последовательном или комбинированном применении нескольких веществ конечный эффект больше суммы эффектов каждого из веществ, то говорят о потенцировании.
Библиография: Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса, М., 1968; он же, Узловые вопросы теории функциональной системы, М., 1980; Гурфинкель В. С. и др. Организация межсуставного взаимодействия на примере компенсации дыхательных возмущений ортоградной позы человека, в кн.: Модели структурно-функциональной организации некоторых биол. систем, под ред. И. М. Гельфанда и др., с. 310, М., 1966; Муравьев И. А., Козьмин В. Д. и Кудрий А. Н. Несовместимость лекарственных веществ, М., 1978; Viаrs Р. et Seebacher J. Les interferences medicamen tenses, risques therapeutiques et incompatibilites, p. 120, 253, P., 1973.
Виды фармакологического действия ЛС (часть 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Взаимодействие лекарственных средств
Содержание
Комбинированное действие лекарственных средств может проявляться в виде явления синергизма или антагонизма.
Синергизм (греч. syn — вместе; erg — работа) — однонаправленное взаимодействие двух или более лекарственных средств. Разновидностями синергизма могут быть суммирование (аддитивный эффект), когда при одновременном применении препаратов их эффект равен сумме эффектов компонентов комбинации (например, введение ненаркотических аналгетиков), или потенцирование, когда эффект комбинации превышает сумму эффектов отдельных препаратов (например, аминазин потенцирует действие препаратов для наркоза, что позволяет снизить их дозы). Кроме того, различают синергизм прямой, когда препараты действуют на один и тот же субстрат (гипогликемическое действие инсулина усиливают синтетические гипогликемические средства, производные сульфанилмочевины). Непрямой или косвенный синергизм проявляется, когда препараты имеют разную точку приложения (бронхолитики из группы β-2-адреномиметиков и М-холиноблокаторов). Полный синергизм определяет суммацию всех эффектов в комбинации (ингаляционные и неингаляционные средства для наркоза), неполный синергизм представляет суммацию одного эффекта (например, в случае применения аминазина и снотворных средств усиливается только снотворный эффект).
Антагонизм (греч. anti — против; agon — борьба) — уменьшение или полное устранение эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Различают антагонизм физический (адсорбционная активность сорбентов по отношению к токсинам), химический (взаимодействие кислот и щелочей), функциональный (взаимодействие холимомиметиков и холиноблокаторов).
Функциональный антагонизм можно разделить также на:
В спортивной медицине в восстановительном и подготовительном периодах возможно введение нескольких лекарственных средств. Спортивный врач при этом обязан знать возможные аспекты фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств.
Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации препарата, необходимой для специфического действия на рецепторы в чувствительных органах и тканях. Так, необходимость приема противогистаминных препаратов совместно с антивирусным препаратом рибавирином может привести к повышению в крови концентрации противогистаминных средств (кроме астемизола и терфенадина).
При совместном применении лекарственных препаратов может наблюдаться их взаимное влияние на всасывание в пищеварительном канале. Установлено, что всасывание гидрофильных лекарственных средств происходит быстрее, если запивать не 1/4—1/2 стакана, а одним-двумя стаканами воды.
Важное практическое значение имеет изменение процессов всасывания одних лекарственных препаратов под влиянием других. Так, антациды и сорбент ухудшают абсорбцию многих препаратов.
Важное значение имеет рН среды, что влияет на степень ионизации лекарственных средств. Известно, что в желудке при кислой среде лучше всасываются слабые кислоты, а в щелочной среде кишечника — слабые основания.
Препараты со свойствами антацидов, которые спортсмены могут принять при появившейся изжоге (натрия гидрокарбонат, магния оксид, альмагель, маалокс, ренин) могут уменьшить скорость прохождения ионизированных лекарственных средств через биологические мембраны. Если при этом спортсменом для уменьшения головной боли будет принята ацетилсалициловая кислота и одновременно при начинающейся ангине — сульфаниламиды, болях в суставах — диклофенак натрия, диарее — фуразолидон или нифуроксазид, сердечной недостаточности — дигоксин, их всасывание может значительно замедляться.
Антацидные лекарственные средства могут уменьшить всасывание полусинтетических антибиотиков группы пенициллина, препаратов группы тетрациклина. Прием пероральных контрацептивов женщинами детородного возраста уменьшает всасывание препаратов витамина В12, повышает концентрацию нитрозепама. Препараты солей тяжелых металлов, это прежде всего относится к препаратам железа, снижают всасывание тетрациклина, доксициюгина, метациклина; препараты цинка уменьшают абсорбцию только тетрациклина. Нельзя запивать лекарственные препараты антибиотиков жидкостями, содержащими железо, такими, как «Байкал», в связи с возможностью комплексообразования и уменьшением абсорбции.
Некоторые лекарственные средства могут повреждать слизистую оболочку кишечника и тем самым замедлять всасывание. Ионы щелочноземельных металлов — кальция лактат, глюконат, глицерофосфат, магния сульфат, оротат — могут замедлить всасывание, образуя комплексы с кислотой ацетилсалициловой, сульфаниламидами.
Иные лекарственные средства могут обеспечить более быстрое поступление других медикаментов в кровь. Повышение в крови концентрации последних может повысить риск проявлений токсических эффектов. Прием нифедипина с хинидином значительно повышает концентрацию его в крови, возрастает риск проаритмического эффекта хинидина.
Замедление моторики желудка и кишечника спазмолитиками, М-холиноблокаторами способствует более полному всасыванию тетрациклина и дигитоксина.
Вытеснение препарата из мест связывания с белками плазмы может повысить концентрацию его свободной фракции и фармакологическую активность. При этом несвязанный препарат быстро выходит из плазмы, поступает в органы и ткани, подвергается биотрансформации и последующему выведению. Концентрация свободной фракции вытесненного препарата быстро возвращается к исходному значению. Клинически важным этот эффект может быть в том случае, если лекарственное средство обладает связью с белком на 80—90 % и его клиренс зависит от связи с белком. Антикоагулянты при введении с сульфаниламидами (обе группы лекарственных средств вступают во взаимодействие с белками плазмы), связываясь с белками, усиливают их действие. Иногда взаимодействие с белками включает каскад биохимических и физиологических реакций. Гепарин активирует липопротеинлипазу, которая в свою очередь увеличивает образование из триглицеридов свободных жирных кислот, которые могут вытеснить из связи с белком пропранолол, лидокаин, верапамил, дигитоксин, фенитоин.
Считают, чтобы повысить эффекты взаимодействия лекарственных средств, необходима реализация нескольких механизмов.
Натрия вальпроат повышает активность и токсичность дифенина, так как вытесняет его из мест связывания с альбумином плазмы и ингибирует метаболизм.
На концентрацию лекарственных средств, следовательно, на возможность их неэффективности, или наоборот, на повышение токсичности может повлиять гипо- или гипергидратация. При полиурии, вызванной препаратами лития, диуретические средства могут оказать парадоксальный эффект. Прием калийсберегающего диуретика спиронолактона с аспаркамом, панангином, ритмокором и другими препаратами повышает риск развития гиперкалиемии и опасность нарушений сердечного ритма.
Фармакокинетическое взаимодействие между препаратами может происходить на уровне метаболизма.
Индукция ферментов печени препаратами ускоряет метаболизм, снижает терапевтический эффект. Пероральные контрацептивные стероиды биотрансформируются в присутствии индуктора ферментов, в частности дифенина, что может привести к незапланированной беременности. Постоянное потребление алкоголя может снизить толерантность к лекарственным средствам благодаря индукции ферментов. Ингибиторы микросомальных ферментов усиливают действие ряда препаратов и способствуют возникновению побочных эффектов. Эритромицин подавляет активность цитохрома Р-450, тормозя метаболизм теофилина, варфарина, карбамазепина, метилпреднизолона.
Не рекомендуется одновременное парентеральное введение тиамина и пиридоксина и не только в одном шприце, поскольку пиридоксин тормозит превращение тиамина хлорид в фосфорилированную биологически активную форму, параллельно усиливается аллергизирующее действие тиамина.
Величина почечного клиренса лекарственных средств может изменяться в процессе их взаимодействия в почках. При щелочной реакции мочи увеличивается клиренс кислоты ацетилсалициловой, сульфаниламидов. Фторхинолон пефлоксацин может снизить общий клиренс Н2-антигистаминных препаратов.
Имеются сведения о том, что лекарственные средства с различным механизмом действия могут обладать одинаковым характером фармакодинамического и разным фармакокинетическим взаимодействием.
Комбинированное взаимодействие Править
Вместе с тем часто встречается взаимодействие лекарственных средств с различным механизмом действия. Положительный эффект (суммация) достигается при рациональном применении антигипертензивных препаратов (α-2-адреностимулятор клофелин, угнетающий активность нейронов сосудодвигательного центра и эфферентную импульсацию по симпатической нервной системе к сердцу и сосудам, можно комбинировать с гидролизином, проявляющим миотропное спазмолитическое действие, а также с диуретическим средством с гидрохлортиазидом).
Преимущества сочетанного применения антигипертензивных препаратов:
1. Существенное снижение риска возникновения побочных реакций, имеющих дозозависимый характер; в настоящее время обоснована низкодозовая антигипертензивная терапия.
2. Суммация и синергизм антигипертензивного эффекта, что позволяет применять препараты в меньших эффективных дозах.
3. Возможность оказывать коррегирующее влияние на различные патогенетические звенья формирования и прогрессирования артериальной гипертензии, потенцирование защиты органов-мишеней для устранения их структурных и функциональных нарушений, имеющих место при артериальной гипертензии.
Приведем пример наиболее рациональных комбинаций:
В случае неэффективности двух-трех препаратов назначение проводят по правилу ABCD (А — ингибитор АПФ; В — β-адреноблокатор; С — антагонист кальция; D — диуретик).
Для транквилизаторов, в том числе дневных (гидазепам и др.), характерно увеличение депримирующего влияния на ЦНС при приеме алкоголя, снотворных, нейролептиков, наркотических аналгетиков.
Таким образом, совместное применение лекарственных средств в спортивной медицине следует учитывать с точки зрения возможного фармацевтического и фармакологического взаимодействия.
При одновременном введении лекарств возможно как благоприятное, так и неблагоприятное их взаимодействие, имеющее фармакокинетическую и/или фармакодинамическую природу.
Одновременное применение леводопы и карбидопы при болезни Паркинсона дает положительный эффект взаимодействия
Карбидопа ингибирует превращение леводопы в дофамин, однако лишь в периферических тканях, т.к. карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. В результате леводопа после перорального приема превращается в дофамин только после поступления в головной мозг — место желаемого фармакологического эффекта. В этом примере карбидопа устраняет или резко снижает побочные системные эффекты, которые возникали бы вследствие образования дофамина из леводопы на периферии.
Гипотензия у пациентов, получающих диуретики как средство лечения гипертензии, может быть ограничена одновременным введением НПВС
Функция почек у некоторых пациентов, получающих диуретики для лечения гипертензии, может быть нарушена в результате одновременного введения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), блокирующих циклооксигеназную активность почек. Тем самым снижается синтез простагландинов в почках. Поскольку простагландины способствуют поддержанию почечного кровотока, подавление их продукции часто приводит к снижению элиминации продуктов метаболизма, натрия и воды почками. Следствием этого взаимодействия является повышение объема циркулирующей крови и увеличение нагрузки на сердце, т.е. появление эффектов, противодействующих антигипертензивному действию диуретиков.
НПВС нарушают процесс свертывания крови у пациентов, получающих пероральные противосвертывающие препараты
Эффект взаимодействия антикоагулянтов и НПВС определяют два механизма:
В результате противосвертывающий эффект, опосредуемый антагонизмом по отношению к витамину К, усиливается вследствие ингибиции циклооксигеназной активности тромбоцитов и подавления их агрегации как компонента механизма свертывания. В связи с этим пациентам, принимающим оральные антикоагулянты, для анальгезии целесообразно использовать ацетаминофен вместо НПВС.
Взаимодействие лекарств с пищей может повлиять на их эффективность
Железо, присутствующее в некоторых поливитаминных препаратах, способно формировать комплексы с различными химическими веществами. Так, образование комплекса железо-леводопа при водит к снижению абсорбции леводопы и уменьшению поступления лекарства в головной мозг. Это взаимодействие снижает эффективность леводопы в лечении болезни Паркинсона. Другой классический пример взаимодействия лекарства с пищей — это образование комплекса тетрациклина с Са2+, содержащимся в молоке. Абсорбция антибиотика снижается, соответственно падает его антимикробная активность. В отличие от этих двух примеров прием внутрь блокаторов кальциевых каналов с высоким уровнем предсистемной элиминации вместе с соком грейпфрута увеличивает фракцию принятой дозы, поступающую в периферический кровоток. Это усиливает фармакологический эффект. Механизм заключается в ингибиции соком грейпфрута изоформы CYP3A4 цитохрома Р-450, метаболизирующей принятое внутрь лекарство, что может вызвать гипотензию и другие нежелательные эффекты вследствие высокой концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме.