Что такое гемостаз и что лежит в ее основе
Первичный гемостаз
Гемостаз включает в себя:
Первичный гемостаз: Основной задачей, при нарушении целостности кровеносного сосуда, является остановка кровотечения. На первом этапе происходит рефлекторный спазм мелких кровеносных сосудов, приводящий к снижению кровотока в месте повреждения. Остановка кровотечения и закрытие места повреждения осуществляются посредством формирования первичной тромбоцитарной «пробки». Основными действующими компонентами системы гемостаза, участвующими в данном процессе, являются тромбоциты, фибриноген, коллаген и фактор Виллебранда.
Тромбоциты «прилипают» к субэндотелию в месте повреждения (посредством связи рецепторов GPIa/IIa с коллагеном и сигнальной активности рецептора GPVI), активируются и секретируют содержимое альфа, dense и лизосомальных гранул, что приводит к привлечению к месту повреждения дополнительных тромбоцитов из кровотока. Также на данном этапе происходит “flip-flop” эффект, в результате которого тромбоцит перестает быть интактным и на внешней поверхности его мембраны появляются прокоагулянтные фосфолипиды.
В дальнейшем происходит агрегация тромбоцитов посредством образования связей молекул фибриногена с рецепторами GPIIb/IIIa разных тромбоцитов, а также с формированием связей субэндотелий-фактор Виллебранда-GPIb-IX-V. В результате указанных процессов происходит образование первичного тромбоцитарного сгустка и кровотечение останавливается (на Рисунке блоки A, B и C).
Сформированный первичный тромбоцитарный сгусток нестабилен, что обуславливает необходимость участия системы плазменного (вторичного) гемостаза для его стабилизации и укрепления.
Патология системы гемостаза и ее влияние на репродуктивную функцию
Многие исследования и открытия в области гемостазиологии помогли пересмотреть причины, патогенез, концепцию лечения и профилактики важнейших осложнений беременности (синдром привычной потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гестозы, антенатальная гибель плода, тромботические осложнения у беременных и в послеродовом периоде) [5].
Физиологические и патологические изменения в системе свертывания
Беременность – особенное состояние организма, при котором происходят существенные изменения гемостаза: на фоне гормональных перестроек меняется тонус сосудистых стенок, растет потенциал свертывающей системы крови, увеличивается объем циркулирующей крови. Нарушение этого хрупкого равновесия в системе гемостаза на фоне беременности может привести к высокому риску развития тромботических осложнений, кровотечений и акушерских потерь [4].
Частота этих осложнений существенно возрастает при носительстве генетических дефектов системы гемостаза, объединенных термином «наследственная тромбофилия» (мутация в гене протромбина, Лейденовская мутация, дефицит АТ III, дефицит протеина С и S, дезагрегационная тромбоцитопатия и т. д.), и при приобретенных формах нарушениях гемостаза (гипергомоцистеинемия, АФС, СКВ, метабо- лический синдром, варикозная болезнь вен и т. д.) [4]. Сравнительно недавно стала изучаться роль тромбофилии и в патогенезе развития нарушений имплантации плодного яйца, нарушений формирования маточно-плацентарного кровотока и, соответственно, в формировании гестозов («токсикозов») у беременных. Таким образом, наличие тромбофилии представляет серьезный риск не только для исхода беременности, но и является угрозой жизни и здоровью беременной женщины и плоду [2].
Клинические проявления тромбофилий во время беременности очень многообразны. Но своевременное выявление, диагностика (комплекс включает в себя такие исследования, как генетический анализ, гомоцистеин, антифосфолипидные антитела, оценка функционального состояния тромбоцитов, коагулограмма) и правильная трактовка анамнеза и показателей позволяют диагностировать наличие тромбофилии и, соответственно, вовремя начать лечение для предотвращения осложнений (как акушерских, так и тромботических) [2].
Клинический пример 1:
«Пациентка А. 28 лет. Диагноз: наследственная предрасположенность к тромбофилии (гете- розиготы F2, F13, ITGB3, FGB), состоявшийся тромбоз в анамнезе (ТЭЛА после кесарева сечения (КС) 2012 г.). Обратилась на малом сроке беременности. Ведение беременности на низкомолекулярных гепаринах (НМГ), антиагрегантах, симптоматической терапии. Мониторинг показателей гемостаза, допплера. Коррекция терапии по показателям. Плановое КС. Профилактика тромботических осложнений в послеродовом периоде (НМГ в течение 6 нед.).»
Классификации тромбофилий
Методы диагностики тромбофилии
«Пациентка Д. 42 года. Д-з: наследственная предрасположенность к тромбофилии (гетерозиготы F5, PAI-1, ITGA2, MTHFR677), СППП, возрастной фактор, латентный железодефицит. В анамнезе: роды – 2, замершие беременности на раннем сроке – 3. Обрати- лась после ЗБ. Проведены восстановительная терапия и дообследование, прегравидарная подготовка. При наступлении беременности продолжена терапия: НМГ, фолиевая кислота, антиоксиданты, препараты железа. Срочные роды. Профилактика тромботических осложнений в послеродовом периоде (НМГ в течение 6 нед.).»
Своевременное выявление рисков тромботических осложнений, рисков патологии и угрозы вынашивания беременности позволяет правильно сформировать эффективные методы профилактики и лечения. При таком подходе терапия действует на основную причину заболевания, а не только купирует симптоматику [1].
Основные принципы терапии
Клинический пример 3:
«Пациентка В. 33 г. Д-з: наследственная предрас-положенность к тромбофилии (патологиче-ская гомозигота PAI-1, гетерозиготы интегрин а2, в3, FGB), первичное бесплодие, сочетанный фактор (ЭКО – 1 отрицательный результат, два криопереноса – отрицательный результат). УЗИ с цветовым допплеровским картированием (ЦДК): гипоплазия эндометрия, нарушение показателей гемодинамики маточного кровотока. Обратилась для планирования криопереноса. Подготовка к криопереносу (НМГ, антиагреганты, антиоксиданты). Показатели на фоне лечения с положительной динамикой. Произведен криоперенос. Получена беременность (бихориальная, биамниотическая двойня). Ведение беременности на НМГ, контроль показателей гемостаза. Коррекция назначений по показателям (На 5–6 нед. – ретрохориальная гематома (РХГ), на 20–21 нед. – нарушение гемодинамики маточно-плацентарного кровотока 1А степени). Плановое КС 35–36 нед. Профилактика тромботических осложнений в послеродовом периоде (НМГ).»
Базовыми препаратами в процессе подготовки, ведения беременности и послеродового периода, конечно, являются противотромботические препараты – низкомолекулярные гепарины, антиагреганты, а также фолиевая кислота в индивидуально подобранной дозировке и, по показаниям, вспомогательная терапия (препараты железа, антиоксиданты, препараты прогестерона, глюкокортикоиды) [3].
1. Доброхотова Ю. Э., Щеголев А. А., Комраков В. Е. и др.; Под ред. Ю. Э. Доброхотовой, А. А. Щеголева. Тромботические состояния в акушерской практике. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
2. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. – М.: РУССО, 2001. – 704 с.
3. Мхеидзе Н. Э. Клиническое значение выявления генетической и приоб- ретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе. – М., 2006.
4. Репина М. А., Сумская Г. Ф., Лапина Е. Н. Наследственные нарушения системы гемостаза и беременность. – СПб, 2008.
5. Физиология и патология гемостаза. Под ред. д. м. н. проф. Н. И. Стуклова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
Гемостаз
Гемостаз — это последовательность жестко регулируемых процессов, которые поддерживают кровь в жидком агрегатном состоянии и вызывают быстрое формирование локального тромба в месте повреждения сосуда. Тромбоз является патологической формой гемостаза, которая приводит к прижизненному свертыванию крови в сосудах после относительно незначительной травмы [1]. Тромбоэмболические осложнения занимают третье место по частоте причин смерти среди сердечно-сосудистых заболеваний после ИБС и инсульта. Несмотря на существенный прогресс в диагностике, распространенность и смертность от венозных тромбоэмболий существенно не уменьшилась за последние 30 лет [2], что говорит о недостаточной изученности механизмов данного заболевания и несовершенстве его терапии.
Механизмы возникновения атеросклероза, приводящего к артериальному тромбозу, также остаются не до конца изученными. Целый ряд операций (баллонная ангиопластика, стентирование, аортокоронарное шунтирование) не смог оказать существенного влияния на снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Применение статинов хотя и улучшает качество жизни и снижает риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, лишь незначительно сокращает количество смертей и повторных инфарктов миокарда [3]. При проведении терапии антикоагулянтами требуется лабораторный контроль за свертываемостью крови. Лечение может сопровождаться геморрагическими осложнениями, связанными со снижением не только свертываемости крови, но и резистентности капилляров, повышением их проницаемости. Эти факторы заставляют искать новые причины, а также методы профилактики и лечения тромбоза сосудов.
В настоящее время принято различать два вида гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный.
Первый относится к остановке кровотечений из сосудов мелкого калибра, о втором говорят при борьбе с кровопотерей из артерий и вен. Данное деление имеет весьма условный характер, поскольку как при повреждении мелких, так и крупных сосудов всегда вместе с образованием тромбоцитарной пробки осуществляется и свертывание крови [4].
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз приводит к образованию тромба и делится на три стадии.
Первой из них является спазм сосудов. Первичный спазм начинается сразу же после повреждения и обусловлен выбросом в кровь катехоламинов, он длится около 10 секунд. Затем наступает вторичный спазм, который происходит за счет активации тромбоцитов и выделения ими вазоконстрикторов: серотонина, тромбоксанов.
Вторая стадия — образование тромбоцитарной пробки. Это происходит посредством адгезии и агрегации тромбоцитов. На данном этапе адгезия обратима, но в результате реакций третьего этапа, которые вызывают выделение простагландинов и тромбоксанов, а также тромбостенина происходит сокращение и уплотнение тромбоцитарной пробки, другими словами — ретракция [4].
Коагуляционный гемостаз происходит за счет факторов свертывания крови и может быть разделен на 3 фазы.
На первом этапе происходит образование легкорастворимого фибрина-мономера, который в результате полимеризации и действия XIII фактора превращается в труднорастворимый фибрин-полимер [4].
В основе патологического гемостаза лежат три базовых принципа, сформулированные Вирховым и вошедшие в историю под названием триады Вирхова. Она состоит из патологических изменений внутреннего слоя сосудов, изменения скорости кровообращения и изменения вязкости крови.
Однако с точки зрения современной медицины, это не все факторы, влияющие на тромбообразование. Например, известно, что в развитии тромбоза глубоких вен значимую роль играет иммунная система. Большее значение при этом отводится нейтрофилам. Помимо привычного для всех фагоцитоза они также продуцируют NET (Neutrophil extracellular traps), основной функцией которых является захват и обездвиживание микробов во внеклеточном пространстве. NET состоят из интактных хроматиновых волокон и антимикробных белков. Многоступенчатый процесс образования NET называется «нетоз» (NETosis). После активации некоторые ферменты переносятся из гранул в ядро, вызывают деконденсацию хроматина, разрушают ядерные мембраны и вызывают цитолиз. Активированный эндотелий совместно с нейтрофилами вызывает формирование NET, которые, в свою очередь, являются очень большими структурами и способствуют адгезии тромбоцитов. NET также стимулирует образование и осаждение фибрина. Путем расщепления ингибитора тканевого фактора, стимуляции Xa и связывания XII фактора NET стимулирует внутренний и внешний пути коагуляции. Гистоны, выделяемые при формировании NET, способствуют высвобождению телец Вейбеля-Паладе при активировании эндотелия [5]. Так как иммунная система не участвует в нормальном гемостазе, предотвращение ее активации при тромбозе глубоких вен может быть ключом к лечению данного заболевания. В связи с тем, что эндотелиальный фактор является главным при образовании венозного тромба, подавление его активации может помочь в лечении и профилактике тромбообразования.
Еще одним важным аспектом, влияющим на гемостаз, являются неорганические полифосфаты, которые состоят из линейных полимеров ортофосфата, связанных высокоэнергетическими фосфоангидридными связями. Различают два вида полифосфатных цепей: длинные (до нескольких тысяч фосфатов) и короткие (60–100 фосфатных единиц), которые хранятся в плотных гранулах тромбоцитов и выделяются при их активации. Длинноцепочечные полимеры активируют XII фактор свертывания и повышают стабильность фибрина в тромбе, в то время как короткие полимеры увеличивают активацию V фактора и ингибируют TFPI (Tissue factor pathway inhibitor). Помимо этого, полифосфаты обоих видов так же являются кофакторами для активации тромбина; ослабляют фибринолиз, ухудшая связывание плазминогена с фибрином; уменьшают активность антикоагулянтов, таких как гепарин, прямых ингибиторов тромбина и фактора Xа [6, 7]. Применение антагонистов полифосфатов может быть перспективным подходом для предотвращения гиперкоагуляции, с меньшими побочными эффектами по сравнению с традиционными антикоагулянтными препаратами.
В крови людей находятся микрочастицы, которые выделяются различными клетками (тромбоциты, эндотелий, лейкоциты, эритроциты) после активации или апоптоза и представляют собой небольшие мембранные везикулы. Первоначально они были описаны как «тромбоцитарная пыль», которая высвобождается из активированных тромбоцитов. Вне зависимости от происхождения, все микрочастицы являются прокоагулянтами, поскольку они предоставляют мембранную поверхность для сборки различных компонентов коагуляционного каскада. Также на их поверхности присутствуют анионные фосфолипиды: фосфатидилсерин и прокоагулянтный тканевой фактор, которые являются активаторами свертывания крови. Микрочастицы играют важную роль в нормальном гемостазе [7], но их участие в тромбозе глубоких вен и других заболеваниях, связанных с тромбообразованием, остается недостаточно изученным.
Проблема спонтанного тромбообразования является одной из главных на сегодняшний день. Современные антиагрегантные препараты значительно повышают риск кровотечений, в связи с чем их использование остается ограниченным. Последние исследования позволили более глубоко понять механизмы тромбоза и гемостаза, отличия между ними. Новые тактики и препараты, разработанные на основе этих тактик, могут избирательно ингибировать патологический тромбоз. Все это может стать прекрасной возможностью для развития антиагрегантных препаратов, которые смогут обеспечить эффективное, а главное — безопасное лечение многим пациентам.
Нарушение гемостаза
Общие сведения
Причины нарушения гемостаза:
ДВС-синдром. Распостраненный вид патологии гемостаза. Свертываемость крови нарушается из-за массивного освобождения из тканей тромбопластических веществ. Божет протекать бессимптомно.
Нарушение гемостаза (коагулопатия). Нарушение функций свертывающей и противосвертывающей систем крови. Патологическое состояние организма. Возможно выделить иммунные, приобретённые и генетические формы коагулопатий.
Тромботический синдром (тромбофилия). Характеризуется неадекватной коагуляцией крови и тромбообразованием, ведущими к ишемии тканей и органов.
Гипокоагуляционно-геморрагическое состояние. Сопровождается патологическим процессом уменьшения свёртываемости крови.
Классификация нарушения гемостаза:
наследственный или приобретенный;
гипокоагулятивный (понижение свертываемости крови) или гиперкоагулятивный (повышение свертываемости крови);
локальный (тромбоз) или глобальный (ДВС-синдром).
Пониженная свертываемость крови
Пониженная свертываемость крови может проявляться повышенной кровоточивостью, повторными кровотечениями, кровоизлияниями, которые возникают даже при незначительных травмах. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз нарушается при количественных и качественных изменениях тромбоцитов (тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях), а также поражениях сосудистой стенки. ромбоцитопенией называется уменьшение содержания тромбоцитов в крови ниже нормы. Однако спонтанные кровотечения возникают лишь при снижении их числа меньше 30 Г/л. Под тромбоцитопатиями понимают качественную неполноценность и дисфункцию тромбоцитов при нормальном или пониженном их содержании.
Причины пониженной свертываемости крови:
Иммунные реакции (вирусы, препараты);
Дефецит цианокобаламина и фолиевой кислоты;
Действие токсических препаратов;
Гормональные нарушения (гипотиреоз);
Геморрагический синдром
Геморрагический синдром характеризуется состоянием повышенной кровоточивости и нарушениями в одном из звеньев свертывающей систеы крови. Может быть как острым, так и хроническим заболеванием.
Характерные симтомы:
сыпь в виде мелких точек;
пятна диаметром до 3 мм (петехии);
синяки на коже и слизистых оболочках (экхзимозы);
Экхимозы это не просто синяки, а характерные признаки кровоизлияния в кожу или слизистую оболочку. Если обнаружены вышеуказанные признаки, важно провести лабораторную диагностику. По ней станут видны показатели снижения количества тромбоцитов и удлинение времени самого кровотечения.
Болезнь Виллебранда
Болезнь Виллебранда является врожденным дефицитом фактора Виллебранда (ФВ), который приводит к дисфункции тромбоцитов. Обычно характеризуется кровоточивостью легкой степени. Также отмечается увеличение времени кровотечения, нормальное количество тромбоцитов и, возможно, небольшое увеличение частичного тромбопластинового времени. Диагноз базируется на низком уровне антигена фактора Виллебранда и отклонении от нормы активности ристоцетинового кофактора. Лечение включает контроль за кровоточивостью с заместительной терапией
Симптомы болезни Виллебранда:
склонность к подкожным кровоизлияниям;
длительная кровоточивость небольших порезов;
продолжительные менструации (в некоторых случаях);
аномальная кровоточивость после хирургического вмешательства.
Тромбоцетопения при нарушении гемостаза
Тромбоцитопения характеризируется снижением количества тромбоцитов и сопровождается повышенной кровоточивостью и проблемами с обстановкой кровотечений. Может сопровождать любые гематологические заболевания, как один из основных симптомов.
В качестве самостоятельного заболевания иногда диагностируется как болезнь Верльгофа. Основными причинами тромбоцетопении является нарушение продукции тромбоцитов, а также их повышенное разрушение. Также среди возможных причин возникновения выделяют инфекционные и эпидимологические:
острые проявления герпесовой инфекции;
Нарушение гемостаза и развитие кровоточивости при тромбоцитопении обусловлено следующими механизмами:
повышение проницаемости микрососудов для эротроцитов и других составных частей крови;
ломкость сосудов из-за дистрофии стенки;
уменьшение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов;
нарушение реакции освобождения тромбоцитарных факторов свертывания крови;
меньшением ретракции сгустка в результате снижения активности сократительного белка тромбоцитов.
Коагуляционный гемостаз
активизация фибринолитической системы;
увеличение эндогенных антикоагулянтов;
Антикоагулянты тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.
Причины нарушения I фазы свертывания крови
Причины нарушения образования тромбопластина могут быть следующими:
снижение продукции факторов (IX, X) при патологии печени;
образование антител при лейкозе;
передозировка антикогулянтом гепарином;
генетические дефекты синтеза VIII, IX и XI факторов.
Причины нарушения II фазы свертывания крови
Причины нарушений образования тромбина:
Что нужно знать о нарушении системы гемостаза
Зачем нужен анализ гемостаза? Анализ крови на гемостаз необходим:
Своевременная диагностика поможет вам выявить малейшие отклонения в свертываемости крови, которые продолжительное время могут бессимптомно протекать у человека, даже ведущего здоровый образ жизни.
Определить объем исследований необходимых именно Вам и правильно интерпретировать результат может только врач-гемостазиолог.
Гемостазиолог – врач узкой специальности, который занимается проблемами диагностики, профилактики и лечения причин кровотечений и тромбозов — основных проявлений нарушений в системе гемостаза.
Где сдать анализ крови на гемостаз?
Центр крови КБ № 101 ФФГБУ СКФНКЦ ФМБА России в г. Лермонтове специализируется на диагностике нарушений гемостаза.
Чтобы диагноз был максимально точным, проводится исследование генов, которые «программируют» ответ свертывающей системы крови на различные провоцирующие факторы (воспаление, беременность и т.д.).
Исследование гемостаза в Центре Крови включает большое количество показателей Собственная лаборатория позволяет нам самостоятельно исследовать гемостаз в короткие сроки.
Преимущество исследований в КБ №101 состоит в том, что здесь можно не только сдать анализ на гемостаз, но и получить консультацию врача-трансфузтолога, с последующим проведением комплексного лечения, включающее и все экстракорпоральные методы изменения свойств крови.
Иногда для постановки правильного диагноза кроме анализа на гемостаз, необходимы дополнительные исследования (например, биохимические и клинические анализы крови), перечень которых может индивидуальноопределить только врач.
В трансфузиологическом кабинете КБ № 101 в рабочие дни с 8-00 до 13-30 прием ведет врач трансфузиолог.
Сдать кровь на гемостаз можно с 8:30 до 11:00 с понедельника по пятницу в Центре Крови по адресу: г. Лермонтов, ул. Горная 5