Что такое генно инженерная биологическая терапия
Что такое генно-инженерная терапия?
Принимать ГИБП можно лишь по заключению врача
Генно-инженерная терапия — это современная терапия с применением генно-инженерных биологических препаратов. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — это лекарственные средства, различными по механизму действия. Они могут блокировать и ингибировать цитокиновые рецепторы, являются гуманизированными или человеческими моноклональными антителами и.т.д.
Говоря простым языком, в препаратах имеются молекулы, способные прерывать взаимодействия между клетками хозяина и субстанциями, провоцирующими бесконтрольное воспаление.
Такие лекарства используют только ревматологи?
Нет. Также эти препараты используют гематологи, онкологи, гастроэнтерологи, офтальмологи и неврологи, но назначаться они могут только узкоспециализированными экспертами. Ревматолог не может назначить терапию онкологическому пациенту, гастроэнтеролог — пациенту офтальмолога.
Всем ли пациентам с аутоиммунной патологией можно назначать такую терапию?
Связано ли это с высокой стоимостью препаратов?
Экономический аспект, естественно, имеет значение. Но во главу угла ставится здоровье пациента. Это довольно новая группа препаратов, нуждающаяся в крайне аккуратном и выверенном назначении. До первого введения или приема медикамента пациент должен быть детально обследован, необходимо оценить активность заболевания. Необходимо, чтобы это была не субъективная оценка самочувствия, а ряд исследовательских индексов активности. Помимо этого, должна быть доказана неэффективность других лекарственных средств.
Стоит ли приобретать генно-инженерные препараты, не попробовав другие лекарства?
Нет! Это серьезное решение, и принимается оно совместно с врачом — нужно взвесить все «за» и «против».
За генной инженерией будущее, а цитостатики — вчерашний день?
Это совсем не так. Нельзя делить лекарства по принципу «новое — значит надёжное, а старое — неэффективное». Это в корне неверно, а иногда и крайне опасно.
Можно ли принимать такие препараты без заключения ревматолога?
Данная группа средств требует регулярного взаимодействия с ревматологом. Самолечение может привести к огромному количеству проблем, например: отсутствие лекарственного обеспечения, ускользание эффекта, нежелательные побочные явления и обострение скрытых инфекций. Даже несколько инъекций, выполненных без назначения и контроля ревматолога, могут привести к плачевным исходам. Это авантюра, которая в некоторых случаях может привести к летальному исходу. Принимать ГИБП можно лишь по заключению врача, который умеет работать с ними и осуществлять контроль безопасности. Это очень важно.
Запишитесь на консультацию к врачу-ревматологу в медицинский центр «Неббиоло» и получите ответы на все интересующие вас вопросы о генно-инженерной биологической терапии!
Применение генно-инженерных биологических препаратов в гастроэнтерологии и ревматологии
Актуальность: Иммуновоспалительные заболевания относятся к числу распространенных и тяжелых болезней человека, их частота в популяции приближается к 10%. Аутоиммунный и воспалительный процессы составляют основу патогенеза воспалительных заболеваний кишечника и ревматических заболеваний. Считается, что в основе патогенеза лежат аномальные реакции иммунной системы, приводящие к выработке антител к собственным клеточным белкам и циркулирующих иммунных комплексов, с развитием гранулематозного воспаления и васкулитов, а также влияние генетических факторов.
В рамках программы мы изучим:
База: отделение ревматологии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ, отделение лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Кураторы стажировки: Парфенов А.И., д.м.н., профессор, заведующий отделом патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Лукина Г.В., д.м.н., профессор, руководитель отдела ревматологии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Князев О.В., д.м.н. заведующий отделением лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Ручкина И.Н., д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Каграманова А.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Лищинская А.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Волнухин Е.В., к.м.н., врач ревматологического отделения ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Еременко П.И., врач ревматологического отделения, ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Савенкова Н.А., к.м.н., заведующий ревматологическим отделением ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Александрова Е.Н., д.м.н., заведующий иммунологической лабораторией ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Новиков А.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник иммунологической лабораторией ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Генно-инженерная биологическая терапия – новая эра в ревматологии
Мясоутова Лейсан Ильдаровна – главный ревматолог Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ, ассистент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Сегодня медицина не стоит на месте, а постоянно развивается и движется вперед, и все благодаря прогрессу в сфере науки. Врачи постоянно работают над усовершенствованием методов диагностики и лечения. Число пациентов с ревматологическими заболеваниями постоянно растет. Большинство ревматологических болезней характеризуется тяжелыми осложнениями и дает большой процент инвалидности.
В статье речь пойдет о генно-инженерной биологической терапии, которая стала большим прорывом в ревматологии. Об этом мы беседуем с главным ревматологом Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ Лейсан Ильдаровной Мясоутовой.
— Лейсан Ильдаровна, расскажите, пожалуйста, о применении генно-инженерных биологических препаратов в ревматологии?
— В России генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются с начала 21 века. Основными показаниями для их применения являются ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит), псориатический артрит. Внедрены в практику препараты для лечения системной красной волчанки, системных васкулитов.
Первыми препаратами из группы ГИБП стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО), которые появились на рынке более 20 лет назад. Сейчас они известны нашим коллегам по всему миру. Их получили и получают миллионы пациентов. Это препараты первой линии, которые относятся к числу наиболее эффективных. Кроме ревматологии ингибиторы ФНО применяются в гастроэнтерологии при лечении таких заболеваний как язвенный колит и болезнь Крона.
Круг лекарственных средств, относящихся к ГИБП, продолжает расширяться. Появились так называемые препараты второй линии с другими механизмами действия, они назначаются при ревматоидном артрите в случае неэффективности ингибиторов ФНО.
В настоящее время существуют разные мнения о том, стоит ли данные препараты принимать пожизненно, либо в некоторых случаях возможен перерыв в терапии. Ведущие эксперты мира, имеющие 10-20-летний опыт использования этих препаратов, говорят о том, что ряд препаратов на время можно отменить или заменить на другие. С этими препаратами мы работаем достаточно давно, и, на наш взгляд, отмена этого препарата в ряде случаев приводит к обострению основного заболевания. Вообще это вопрос проб и ошибок. Важно при работе с такими препаратами учитывать их как положительные свойства, так и побочные эффекты.
— Какие мероприятия по ревматологии планируются в наступившем году?
— 2014 год является знаковым для Казанской ревматологии. Кроме юбилея ревматологического Центра, весна этого года значима тем, что будет отмечаться 200-летие Казанского государственного медицинского университета, в рамках этих мероприятий традиционно в апреле месяце кафедра госпитальной терапии, которая работает совместно с Центром ревматических заболеваний и остеопороза будет проводить Салиховские чтения. Это ежегодное мероприятие является значимым для всех ревматологов Приволжского федерального округа.
— В Республике Татарстан какие ревматические заболевания относятся к самым распространенным?
— Самыми распространенными заболеваниями являются остеоартроз и остеопороз. Эти заболевания более просты в плане патогенеза. Они относятся к группе социально-значимых, и им подвержены большинство лиц пожилого возраста. Однако в лечении этих заболеваний такого прогресса мы не наблюдаем.
— Наука движется вперед именно в плане изучения аутоиммуных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка. В этом плане был совершен революционный прорыв. В 2014 году будут зарегистрированы новые молекулы. Биологическая терапия, изучение новых механизмов патогенеза ревматологических заболеваний, определение взаимодействия молекул на уровне патогенеза, приводит к тому, что возникают новые препараты, которые влияют на самые различные точки патогенеза. Это очень интересный процесс. В настоящее время на базе нашего Центра проводятся лекарственные испытания новых лекарственных молекул, которые станут промежуточным звеном между серьезной биологической и стандартной базисной терапией.
— С какими трудностями сталкивается практикующий врач-ревматолог?
— Это самый сложный вопрос. Естественно, возникают вопросы, на которые мы не можем ответить. И этот процесс очень динамичный. При работе с ГИБП мы ощутили потребность во врачах других специальностей.
-Сейчас идет колоссальная совместная работа с травматологами-ортопедами во главе с заведующим кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, профессором И.Ф. Ахтямовым в плане протезирования наших пациентов, в том числе и находящихся на биологической терапии, решаются проблемы терапии остеопороза.
— Вторая специальность, в которой мы заинтересованы, это фтизиатрия. Основной побочный эффект наших препаратов — развитие оппортунистических инфекций и, в первую очередь, туберкулеза. Поэтому идет совместная работа с кафедрой фтизиопульмонологии КГМУ, которую возглавляет профессор А.А. Визель и Казанским фтизиатрическим диспансером. Десять лет назад мы не могли даже подумать, что у нас будут тесные взаимоотношения с врачами-фтизиатрами.
— Налаживаются взаимоотношения с врачами-дерматологами, так как псориатический артрит лечат как дерматологи, так и ревматологи.
— Началось активное взаимодействие с детскими ревматологами, так как при лечении детей с ревматологическими заболеваниями также применяются ГИБП. Совместно с детскими ревматологами решаем все возникающие вопросы, активно работаем с сотрудниками кафедры госпитальной педиатрии КГМУ, Детской республиканской клинической больницы.
— Важными аспектами пролонгирования генно-инженерной биологической терапии являются финансовые вопросы и возможные побочные эффекты. Мы советуемся с коллегами из Института ревматологии РАМН (Москва) путем онлайн-конференций либо отправляем сложных пациентов на консультацию к более высококвалифицированным специалистам. И последним, значимым этапом при работе с пациентами, получающих ГИБП (на нашей базе их около 100 человек) является проведение школ для больных.
— Возможна ли профилактика разрушения суставных хрящей при интенсивных нагрузках современного человека, а также восстановление разрушения хряща без побочных негативных явлений со стороны ЖКТ?
— В США и странах Западной Европы в ревматологии активно применяется гидролизат коллагена. Его можно применять как людям молодого возраста с профилактической целью, так и пациентам, страдающим остеоартритом для предотвращения дальнейшего разрушения хряща. Важно, чтобы форма гидролизата коллагена была в наиболее усваиваемой организмом жидком форме, которая есть на прилавках аптек.
— Руководитель Центра ревматических заболеваний и остеопороза ГАУЗ « Городская клиническая больница 7» Равия Гаязовна Мухина: «На базе нашего Центра ревматических заболеваний и остеопороза применяются все зарегистрированные в нашей стране ГИБП.
В апреле 2013 года на базе модернизированной Городской клинической больницы № 7 в новом формате открылся кабинет генно-инженерной биологической терапии. Он уникален и является одним из лучших в Поволжье. На базе ревматологического отделения работает сертифицированный врач, который занимается генно-инженерной биологической терапией и обученная медицинская сестра, выполняющая техническую сторону вопроса. Подобного рода специалистов, работающих в кабинете антицитокиновой терапии в ПФО пока нет.
В 1994 году Центр был открыт на базе Городской клинической больницы № 1. В июне этого года мы планируем отмечать 20-летие нашей работы. За этот период был накоплен огромный опыт и нам есть чем поделиться с нашими коллегами. Наш Центр признан одним из лучших в России, и мы постараемся достойно отметить этот юбилей».
Врачам я хотел бы сказать, что цель медицины – не продление жизни.
Это устранение страданий и улучшение качества жизни
Кристиан Барнард, 1922-2001
Преимущества ГИБТ генно-инженерной биологической терапии
Как все хорошее, этот метод очень дорог: инъекция препарата обходится в несколько тысяч долларов, а необходима не одна инъекция в год. Во многих странах государство обеспечивает пациентов препаратами бесплатно.
Немного истории:
Препараты для ГИБТ генно-инженерной биологической терапии Адалимумаб, Инфликсимаб, Ритуксимаб, Голимумаб
На данный момент в мире существует около 20 подобных препаратов, каждый год появляются новые. В республике Казахстан, в основном применяют следующие генно-инженерные препараты:
Если в начале ГИБТ применялась лишь у больных ревматоидным артритом, то теперь можно лечить такие болезни как системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), остеопороз, псориаз и другие.
У всех этих препаратов есть свои сильные и слабые стороны, у всех есть противопоказания и побочные эффекты, прежде всего это повышенный риск развития инфекций, в том числе туберкулез. Необходимо взвесить все «за» и «против», и конечно это может сделать только квалифицированный врач-ревматолог, прошедший обучение по ГИБТ генно-инженерной биологической терапии. Консультации по всем вопросам, связанным с ГИБТ вы можете получить в клинике «Медицинского центра болезней суставов г. Шымкента».
Генно–инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.
В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.
На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания риска инфекций, обусловленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекций может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно фактор некроза опухоли– a (ФНО– a ), интерлейкин–1, интерлейкин–6 (ИЛ–6), В– и Т–лимфоциты и др.
Обсуждение вопросов, связанных с ассоциацией «ГИБП–инфекции», необходимо вести с учетом фонового риска развития инфекционных осложнений, обусловленного как наличием аутоиммунного РЗ, так и необходимостью назначения иных широко применяемых антиревматических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием.
О высокой частоте коморбидных инфекций (КИ), осложняющих течение РА, известно в течение последних 45 лет. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2–3–е место по частоте среди причин смерти этих пациентов [1]. По данным российских исследований, в 2002–2005 гг. (т.е. до активного применения ГИБП) частота КИ у стационарного контингента больных составляла 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной среди пациентов с ревматоидным артритом (РА) – 38,1% [2].
В соответствии с результатами когортного исследования к наиболее частым инфекционным осложнениям РА относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония [3]. По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РЗ являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора, увеличение СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами [4]. В ходе годового проспективного исследования показано, что применение метотрексата у больных РА вело к достоверному повышению общего числа вторичных КИ по сравнению с контролем (62,5 и 47% соответственно, р
Ингибиторы фактора некроза
опухоли– a
Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли– a (ФНО– a ), привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО– a (иФНО– a ), в первую очередь при РА, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения инфекций, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза (ТВ). Помимо этого регистрировались случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития инфекций, были весьма противоречивыми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций, схожую с таковой для иных БПВП (в частности, метотрексата) или в целом для больных РА (табл. 1). В то же время применение иФНО– α в реальной клинической практике при РА и других РЗ привело к явному нарастанию частоты инфекций, включая тяжелые. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными РЗ, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО– α в период с 1997 по 2004 г. частота развития серьезных инфекций, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто–лет [17]. Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом серьезные инфекции развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота серьезных инфекций у больных РА при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто–лет, т.е. в 22 (!) раза [18].
Повышенная частота развития инфекционных осложнений при лечении иФНО– α подтверждается данными национальных регистров. Так, среди больных РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, частота серьезных инфекционных осложнений в течение первых 90 дней терапии иФНО– α превышала таковую при лечении БПВП как в целом, так и для этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба в отдельности (в 4,6, 4,1, 5,6 и 3,9 раза соответственно) [20]. По данным Германского регистра, частота развития серьезных бактериальных инфекций при лечении РА этанерцептом составила 6,4, инфликсимабом – 6,2, БПВП – 2,3 на 100 пациенто–лет (р=0,016) [21]. Анализ данных Шведского регистра показал, что частота развития серьезных инфекций на фоне стартовой иФНО– α –терапии составила 5,4, а при неэффективности последней и замене одного иФНО– α на другой – 10 на 100 пациенто–лет [22]
Вышеизложенное вызвало необходимость разработки рекомендаций по раннему выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении иФНО– a – терапии у больных РЗ. В настоящее время соответствующие рекомендации разработаны и внедрены в клиническую практику в различных странах, в т.ч. в России [29].
Данные исследований, касающихся применения иФНО– a у больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV), представляются неоднозначными. В частности, у больных с HBV показана важная роль ФНО– a в клиренсе и, при взаимодействии с интерфероном, подавлении вирусной репликации. Следовательно, ингибиция ФНО– a может привести к снижению элиминации и нарастанию репликации HBV и, таким образом, к рецидиву гепатита. Подтверждением этому служат описания случаев реактивации HBV–инфекции, ведущей к развитию фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом [30,31]. В соответствии с опубликованным в 2008 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение иФНО– a не показано больным с верифицированной HBV–инфекцией [32]. Однако ряд авторов полагает, что при наличии четких показаний и отсутствии альтернативы иФНО– a –терапия может быть (с осторожностью!) проведена у HBV–носителей при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир и др.). Последние назначают за 2–4 недели до начала иФНО– a –терапии и продолжают по меньшей мере 6–12 мес. после ее окончания [33,34].
По данным РКИ (табл. 2), при лечении ритуксимабом отмечено повышение частоты развития инфекций (в т.ч. серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей), однако достоверных отличий от препаратов сравнения не наблюдалось. В частности, в рамках IIB фазы исследований [38] частота инфекций составила 28% среди больных, получавших терапию метотрексатом, и 35% для каждой из групп ритуксимаба. В ходе исследования REFLEX показатели серьезных инфекций составили 3,7 и 5,2 на 100 пациенто–лет для плацебо и ритуксимаба соответственно [39]. По данным РКИ, в целом частота серьезных инфекций среди больных РА, получавших ритуксимаб, составила 5,0, в группе контроля 3,4, на 100 пациенто–лет [40]. При длительном проспективном наблюдении за обширной когортой больных РА (1053 человека), получавших ≥1 инъекции ритуксимаба, показана сохраняющаяся (но не нарастающая) частота развития инфекций (включая тяжелые) (табл. 3) [41].
Данные, свидетельствующие о повышении риска развития ТВ или оппортунистических инфекций, вызываемых условно–патогеными возбудителями, у больных, принимавших ритуксимаб по поводу РА, отсутствуют. В то же время имеются описания случаев реактивации HBV–инфекции у больных с лимфомами. Это может накладывать ограничения на применение ритуксимаба при РА в сочетании с упомянутой инфекцией. Заслуживают внимания факты успешного и безопасного применения ритуксимаба у больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV [42]. Тем не менее у некоторых из этих пациентов имели место случаи транзиторной HCV–виремии [43]. В соответствии с рекомендациями Французского общества ревматологов, у больных с активными HBV– и HCV–инфекциями вопрос о назначении ритуксимаба необходимо решать только после консультации гепатолога [44].
Таким образом, применение ритуксимаба, как и других иммуномодулирующих препаратов, повышает риск развития инфекций у больных РА. Частота развития серьезных инфекций составляет 5/100 пациенто–лет и существенно не меняется после повторных инъекций препарата. Несмотря на отсутствие указаний на развитие ТВ в рамках исследований по ритуксимабу, необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство больных, включенных в РКИ, составляли пациенты с предшествующей безуспешной иФНО– a –терапией. Следовательно, всем им уже проводили скрининг на ТВ. По мнению экспертов уже упоминавшегося консенсуса–2008, в настоящее время недостаточно данных для принятия решения о необходимости (или нецелесообразности) скринингового обследования на ТВ пациентов с РА до начала применения ритуксимаба. Поэтому врачу следует сохранять настороженность в отношении возможного развития ТВ на фоне терапии этим препаратом.
Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из 2 компонентов – внеклеточного домена CTLA4 и фрагмента Fc глобулина IgG1. Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаимодействию с ними CD28 на поверхности Т–лимфоцитов, тем самым блокируя активацию последних.
В ходе РКИ частота развития инфекций (включая серьезные) при лечении абатацептом была достаточно низкой (табл. 2). Однако в ходе годового исследования AIM серьезные инфекции преобладали в группе пациентов, получавших абатацепт [47]. При оценке безопасности абатацепта в реальной клинической практике (исследование ASSURE) частота инфекционных осложнений, включая тяжелые инфекции, достоверно не отличалась от контроля (56,0 и 54,1%, 2,9 и 1,9% соответственно) [48]. Продемонстрировано нарастание частоты серьезных инфекций при комбинации абатацепта с другими иФНО– a [49]. В целом при оценке 5 крупных РКИ частота развития серьезных инфекций при лечении абатацептом превышала таковую в контроле (3 и 1,3% соответственно). Наиболее частой локализацией серьезных инфекций были органы дыхания (пневмония, бронхит, синусит), урогенитальный тракт (пиелонефрит), кожа и мягкие ткани, а также пищеварительная система (дивертикулит). Зарегистрировано 6 случаев ТВ, что составило 0,06 на 100 пациенто–лет. Также отмечено нарастание частоты герпес–вирусной инфекции по сравнению с контролем (2 и 1% соответственно). Случаев развития HBV, HCV, ВИЧ– и JC–вирусной инфекции не наблюдалось [51,52].
Тоцилизумаб – препарат, являющийся рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина–6 (ИЛ–6), блокирующим оба сигнальных пути ИЛ–6–зависимой клеточной активации.
В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба включает около 4 тыс. больных РА, что позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата.
При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль ИЛ–6 состоит еще и в том, что он, с одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, инициирует повышение температуры тела, с другой – стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении больных РА тоцилизумабом клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение СОЭ и СРБ) симптомы инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Следовательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений, в т.ч. серьезных. В качестве казуистики приводят описание случая тяжелой пневмонии с минимальными поначалу клиническими проявлениями и развитием шокового состояния в течение 1–х суток от начала терапии тоцилизумабом [64].
В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточное количество антиинфекционных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии, как и в других областях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствованию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин.
В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за заболеваниями (Center of Disease Control – CDC) и Североамериканского общества по инфекционным болезням от 2009 г., всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обусловленной как самим заболеванием, так и применением иммуномодулирующих препаратов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции [65,66]. Данное положение с полным правом можно экстраполировать на большинство больных РЗ, включая и категорию пациентов, рассматриваемую в настоящей статье.
Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого–либо негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ, а также о сохранении или небольшом статистически незначимом уменьшении уровня индуцируемых вакциной противоинфекционных антител, в т.ч. у больных РА, получающих ГИБП.
Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет важное значение в курации больных РА, получающих ГИБП, несмотря на то, что в некоторых исследованиях иммунный ответ на указанные вакцины был неполным. Назначение живых вакцин противопоказано. Иммунизацию указанными вакцинами целесообразно проводить не менее чем за 4 недели до начала лечения ГИБП. В целях отработки более четких показаний для вакцинации и оценки влияния на ее результаты различных ГИБП необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.
В заключение считаем целесообразным акцентировать внимание врачей на наиболее важных моментах, связанных с минимизацией влияния инфекции на терапию ГИБП.
• тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями;
• исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме;
• тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае ее обнаружения, отсрочка начала терапии ГИБП;
• крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчивостью к инфекциям, с хронической инфекцией или наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций.
Во время и после лечения :
• информация больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций;
• инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение tº тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.);
• тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес. после окончания лечения ГИБП (в частности, иФНО– a );
• прекращение терапии ГИБП при развитии тяжелой инфекции и проведение в связи с этим соответствующего обследования и лечения.