Что такое гепатотоксические препараты
Лекарственная гепатотоксичность
Лекарственная гепатотоксичность — это появление структурно-функциональных поражений печени, вызванных приемом фармацевтических препаратов. Заболевание проявляется дискомфортом и болями в области правого подреберья, желтухой, диспепсическими расстройствами. Зачастую развивается интоксикационный синдром, присоединяется неврологическая симптоматика. Для диагностики проводятся лабораторные исследования (гемограмма, печеночные пробы, определение маркеров вирусных гепатитов) и инструментальные методы (УЗИ, биопсия). Лечение предполагает отмену провоцирующих лекарственных средств, назначение гепатопротекторов и инфузионной терапии.
МКБ-10
Общие сведения
Медикаментозные поражения печени являются актуальной проблемой современной гепатологии и занимают более 10% всех побочных лекарственных реакций. В России частота гепатотоксичности среди госпитализированных пациентов составляет 3-5%. В исследованиях американских авторов установлено, что более 50% случаев острой печеночной недостаточности и 2-5% случаев желтухи — результат негативных лекарственных воздействий. Из-за стремительного роста ассортимента медикаментов за последние 30 лет зарегистрирован 11-кратный рост лекарственной гепатотоксичности.
Причины
Вызывать поражение печени могут более 1200 видов лекарственных препаратов, около 200 из которых имеют доказанный гепатотоксический эффект. Наиболее часто негативные реакции вызваны приемом нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков и медикаментов, влияющих на ЦНС. Это обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и повсеместным бесконтрольным использованием. Развитию состояния способствуют:
Факторы риска
К факторам риска относят генетические особенности работы печеночных ферментов, которые отвечают за метаболизм ксенобиотиков. Лекарственные поражения чаще отмечаются у пациентов пожилого возраста, что обусловлено полиморбидностью и замедленным выведением медикаментов из организма. Вероятность лекарственной гепатотоксичности возрастает у людей с избыточной массой тела, что связано со способностью жировой ткани задерживать химические вещества.
Патогенез
Высокая чувствительность печеночной паренхимы к действию лекарств объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков. В гепатоцитах происходят реакции биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Биохимические реакции сопряжены с риском образования свободных радикалов, других потенциально токсичных соединений, которые повреждают гепатоциты.
Патофизиологи различают 2 основных механизма повреждающего действия медикаментов. Специфическое поражение основано на непосредственном влиянии химических веществ на гепатоциты, сопровождающемся их разрушением. При неспецифической гепатотоксичности происходит общее отравление организма и нарушение показателей гомеостаза. Эти изменения провоцируют вторичное повреждение паренхимы органа.
Классификация
Все реакции гепатотоксичности по направленности действия систематизируют на 2 группы: цитотоксические (стеатоз, некроз, канцерогенез) и холестатические (задержка желчевыделения, желтухи). Для постановки диагноза и определения рациональных подходов к лечению применяется классификация по морфологическим признакам лекарственных поражений. Согласно ей выделяют следующие варианты:
Симптомы лекарственной гепатотоксичности
Для заболевания характерны разнообразные клинические признаки, которые определяются морфологическим вариантом поражения и тяжестью основной патологии. Симптомы острого поражения появляются спустя 4-5 дней от начала лечения препаратом. При хроническом повреждении печени состояние ухудшается после нескольких месяцев лечения. Типичным симптомом является тяжесть и дискомфорт справа в подреберье.
При лекарственной гепатотоксичности беспокоят тошнота и рвота, снижается аппетит. Наблюдается неустойчивый стул с чередованием запоров и диареи. При задержке выделения желчи каловые массы приобретают светло-серый цвет, «сальный» блеск. Часто заметна желтушная окраска слизистых оболочек, кожи и склер. Одновременно с желтухой ощущается мучительный кожный зуд.
Общие симптомы гепатотоксичности представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела. Иногда на коже образуются сосудистые звездочки, синяки. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами. Отмечается беспричинное возбуждение или, наоборот, угнетенное состояние больного. При тяжелых токсических поражениях нарушается ориентация в пространстве, возникает тремор.
Осложнения
Вовремя не диагностированная лекарственная гепатотоксичность осложняется серьезными структурными поражениями органа. Патология лежит в основе около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. В США и странах Европы лекарственные реакции на фармацевтические препараты являются основной причиной трансплантации печени. Общая смертность при осложненных формах гепатотоксичности составляет 5-11%.
Диагностика
Постановка диагноза лекарственной гепатотоксичности представляет сложности даже для опытных гепатологов, поскольку четкие критерии этого состояния отсутствуют. Принципы диагностического поиска базируются на исключении альтернативной причины поражения печени. Для обследования подбирается комплекс лабораторных и инструментальных методов:
Лечение лекарственной гепатотоксичности
Первым шагом в лечении клинических проявлений гепатотоксичности является отмена или замена препарата, вызвавшего симптомы. В ряде случаев медикаментозная терапия является жизненно необходимой, поэтому врач должен тщательно взвесить все плюсы и минусы назначенного лечения. Традиционно используются патогенетические схемы, которые включают следующие группы лекарственных средств:
Прогноз и профилактика
Вероятность полного выздоровления определяется формой и длительностью состояния. При остро возникшей гепатотоксичности не успевают произойти необратимые изменения печеночной ткани, поэтому у большинства пациентов происходит полный регресс клинической симптоматики. Менее благоприятный прогноз при прогрессирующем фиброзе или веноокклюзионной болезни, когда возникает стойкое снижение функций органа.
Первичная профилактика лекарственной гепатотоксичности предполагает подбор рациональных комбинаций медикаментов, исключение фармацевтических средств с высоким риском побочных эффектов. При необходимости одновременного применения более 5 лекарств требуется консультация клинического фармаколога. На фоне длительной массивной медикаментозной терапии целесообразно превентивный прием гепатопротекторов.
Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чр
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чрезвычайно широк, диагноз ставится методом исключения и не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены лекарственного препарата.
Истинная частота развития ЛИПП не известна, но предположительно она составляет 6–3,9 на 100 000 пациентов [1, 2]. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7% до 20% [3]. В настоящее время в развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [4]. Несмотря на то, что из-за токсичности многие лекарства были изъяты из употребления или имеют существенные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксические реакции.
При этом частота развития ЛИПП существенно возрастает, что связано с увеличением количества производимых лекарств, с одновременным приемом вступающих во взаимодействие нескольких препаратов, ростом популярности не прошедших клинической апробации «натуральных», растительных и других средств альтернативной терапии, включая пищевые добавки, многие из которых, несомненно, оказывают токсическое влияние на печень. В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антимикробные и противогрибковые средства, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты, анестетики, лекарственные средства, используемые в психиатрии [5].
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. При поступлении препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети с участием монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов (первая фаза).
Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно, конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (вторая фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (третья фаза). Нарушение кинетики лекарственного средства на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений и, в первую очередь, печени [6].
При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов: 1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии; 2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7]. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относят: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность [8].
Факторы риска развития токсических поражений печени подразделяются на две категории: генетические и связанные с воздействием внешней среды. Установлено, что печеночные клетки повреждаются не столько самим лекарством, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежит в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняет тот факт, что определенный препарат у различных пациентов способен вызывать различные ЛИПП.
При ЛИПП в патологический процесс могут вовлекаться гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов данных заболеваний [8]. Основные патогенетические механизмы развития лекарственных поражений печени представлены в табл. 1.
При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим эффектом препарата или иммуноопосредованными. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих перекисное окисление липидов (ПОЛ) в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты.
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и индуцирует продукцию аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и цирроз печени.
В механизмах аккумуляции триглицеридов в гепатоците ведущая роль принадлежит повреждению митохондрий. Лекарства и его метаболиты могут ингибировать митохондриальное бета-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов. Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени с наличием при гистологическом исследовании микровезикулярной жировой дистрофии, включающая стеатоз (функциональные пробы печени не изменены) или стеатогепатит (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения).
Лекарственные препараты и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов гепатоцитов и повреждений других структур печени. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гаммаглютамлтрансферазы, обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени.
Блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами лекарств лежит в основе формирования холестаза. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП.
Прогрессирующий фиброз печени формируется или в результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами, или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, с последующим формированием септального фиброза и цирроза печени.
Другие лекарственные поражения печени, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно.
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого препарата или альтернативных средств, при исключении других причин и, в первую очередь, вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна–Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени учитываются следующие параметры [9]:
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия.
Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями результатов лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляется лихорадка, сыпь, лимфоаденопатия, эозинофилия. Латентный период, от начала приема лекарств до проявления гепатотоксичности, зависит от механизма влияния лекарственного препарата на печень. При использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов патологические эффекты развиваются в пределах дней или недель от начала их приема. В то же время продолжительность латентного времени при использовании препаратов, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет недели и месяцы.
Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени, с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности.
Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина, с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяется: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная — с уровнем АЛТ, АСТ до пяти норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше пяти норм, с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина.
Более 30 лет назад Hyman Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании лекарственного препарата отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера [10].
В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень, содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза.
Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко — уровня альбуминов.
На основе анализа содержания в сыворотке крови АЛТ и ЩФ выделяются:
Медицинские интернет-конференции
Языки
Гепатотоксичное действие противотуберкулезных препаратов
Исентаев А.А., Бакиева А.Р.
Резюме
Поражения печени (15-20%) у больных туберкулезом свидетельствуют о высокой частоте патологии печени при туберкулезе, обусловленной различными факторами (воздействием туберкулезной интоксикации, длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов, хроническим алкоголизмом, употреблением наркотиков, наличием сопутствующих заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов). Печень представляет собой центральную лабораторию химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический комплекс для метаболизма белков, жиров и углеводов.
Ключевые слова
Статья
печени при применении большинства противотуберкулезных препаратов (ПТП), в том числе из-за снижения уровня глутатиона в плазме и печени [2]. Вирусные гепатиты В и С также в значительной степени способствуют повышению ЛПП при применении ПТП [7]. По данным А. А. Возненко среди больных туберкулезом органов дыхания с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В отмечается высокая распространённость ЛПП–до 80,8% [10].
участвующих в биотрансформации рассматриваемого вещества. При первом воздействии возникает патологическая реакция, также возможна зависимость от дозы препарата. Большинство противотуберкулезных препаратов являются липофильными, и для их устранения требуется биотрансформация в более водорастворимые соединения в фазах I и II, обычно осуществляемая цитохромом P450 (CYP450). Транспортные молекулы (P-гликопротеин) и ядерные рецепторы (рецептор прегнана X) также могут играть важную роль в выведении лекарств и их метаболитов [7]. Следует отметить, что патогенетические механизмы ЛПП чрезвычайно многообразны и включают активацию перекисного окисления липидов, генерацию активных форм кислорода, истощение антиоксидантных систем гепатоцитов, митохондриальную дисфункцию, активацию различных факторов врожденного и адаптивного иммунитета, нарушение регуляции апоптоза, некроза гепатоцитов и аутофагии [8]. Развитие гепатотоксических реакций возможно при применении любых противотуберкулезных препаратов, чаще всего ЛПП ассоциируется с применением изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, протионамида и этионамида, наиболее характерные особенности которых приведены ниже.
Терапия изониазидом в 10–20% случаев сопровождается незначительным повышением активности аминотрансфераз. Повышение этих ферментов выше 5 норм фиксируется от 3% до 5%, как правило, протекает бессимптомно и проходит самостоятельно. Однако, что более важно, изониазид может вызывать острое повреждение печени, зарегистрированное у 0,5–1% пациентов, и летальные исходы у 0,05–0,1% пролеченных пациентов. В США в период 2004-2008 гг. Было выполнено пять трансплантаций печени пациентам с тяжелым лекарственным гепатитом; в 2014 г. описана успешная трансплантация печени пожилой женщине с острой печеночной недостаточностью на фоне лечения изониазидом [4, 5]. Обычно реакция возникает от 2 недель до 6 месяцев, но это может занять до года. Характерен ЛПП гепатоцеллюлярного типа, с минимальным повышением щелочной фосфатазы (обычно менее 2 нормальных). Такие симптомы, как сыпь, лихорадка и эозинофилия, не типичны, однако в литературе описаны единичные случаи, в том числе тяжелые [6]. Считается, что терапия изониазидом может вызывать появление антинуклеарных антител даже без развития реакций гепатотоксичности или гиперчувствительности, но обычно они протекают с низким титром и не сопровождаются другими признаками аутоиммунного поражения печени. Заболеваемость лекарственным гепатитом, вызванным изониазидом, зависит от возраста: 0,5% у пациентов в возрасте 20–35 лет, 1,5% у пациентов в возрасте 35–50 лет и 3% и старше у лиц старше 50 лет. Другими факторами помимо возраста, ассоциированными с тяжелой гепатотоксичностью являются предшествующие заболевания печени, в частности гепатит С [7], одновременное использование рифампицина или пиразинамида, алкоголизм, афро-американская раса
и генетические факторы (полиморфизм NAT-2) [18, 26]. Кроме того, токсичные метаболиты изониазида ковалентно связываются с биологическими макромолекулами. Экспериментальные исследования указывают на усиление перекисного окисления липидов, снижение уровня антиоксидантов (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и др.) в тканях печени. Кроме того, высокие дозы изониазида могут вызвать периферическую полинейропатию, для которой необходим пиридоксин.
Рифампицин метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита 25-O-дезацилрифампицина в результате диацетилирования. Длительная терапия рифампицином связана с кратковременным незначительным повышением активности аминотрансферазы в сыворотке крови у 10–20% пациентов, что обычно не требует корректировки дозы или отмены [10]. Одним из необычных эффектов рифампицина является повышение концентрации как общего, так и непрямого билирубина в сыворотке крови в течение первых нескольких дней терапии без признаков повреждения печени. Считается, что это явление может быть связано с дефектом гена MRP2. MRP2 принадлежит к суперсемейству белков, которые, в частности, осуществляют АТФ-зависимый экспорт анионных субстратов через мембраны гепатоцитов. Некоторые мутации в гене MRP2 «отменяют» экспрессию белка MRP2 на канальцевой мембране гепатоцитов, особенно при синдроме Дабина-Джонсона [8]. Пациенты с уже существующим заболеванием печени подвергаются особому риску развития желтухи во время лечения рифампицином. Сообщалось о случаях тяжелого лекарственного гепатита, вызванного рифампицином [9]. Поскольку рифампицин обычно назначают в сочетании с изониазидом и/или пиразинамидом – известными гепатотоксическими агентами, причину ЛПП в клинической практике бывает установить достаточно трудно. Опыт применения данного препарата свидетельствует о том, что эти комбинации в большей степени способствуют ЛПП, чем монотерапия рифампицином [4]. Как правило, наблюдается гепатоцеллюлярный тип ЛПП, но в отличие от гепатотоксичности, вызванной изониазидом, возможно развитие холестатических или смешанных вариантов. Внепеченочные проявления, такие как лихорадка, сыпь, артралгии и эозинофилия, а также образование аутоантител, встречаются редко. Следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий при использовании рифампицина в качестве мощного индуктора микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Рифампицин потенцирует быстрый метаболизм других лекарств, к которым относятся изониазид, статины, росиглитазон/пиоглитазон, каспофунгин и др. [45].
туберкулеза с пиразинамидом обычно связано с умеренным и бессимптомным повышением уровня аминотрансферазы в сыворотке крови. Поскольку пиразинамид используется только в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, его вклад в повышение уровня ферментов в сыворотке не совсем ясен, но часто именно этот препарат обвиняют в развитии ЛПП [6]. Описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при назначении рифампицина и пиразинамида, потребовавшие трансплантации печени [3]. Начало ЛПП, вызванное пиразинамидом, обычно происходит через 4-8 недель и иногда становится очевидным только после отмены пиразинамида. Как правило, наблюдается гепатоцеллюлярный тип гепатотоксичности, а клиническая картина напоминает острый вирусный гепатит. Проявления гиперчувствительности (сыпь, лихорадка и эозинофилия) редки, как и образование аутоантител [6].
Поскольку этамбутол почти всегда используется в сочетании с изониазидом, рифампицином или другими противотуберкулезными препаратами, частоту повышенных сывороточных аминотрансфераз и ЛПП, связанных только с этамбутолом, невозможно. Несмотря на 50 лет использования, этамбутол был связан с клинически значимым повреждением печени лишь в нескольких сообщениях о случаях [5]. В частности, описан случай холестатического поражения печени было через 2 месяца после начала комбинированной противотуберкулезной терапии [5]. Применение этамбутола ассоциировано с невритом зрительного нерва и тяжелыми аллергическими реакциями, которые могут сопровождаться кратковременными, умеренно умеренными уровнями сывороточной аминотрансфераз [9].
Диагностика ЛПП в любой клинической ситуации основывается на хорошо известных принципах: тщательный сбор анамнеза, включая информацию о дозировке, продолжительности и факте повторного приема препарата; исключение других заболеваний печени и патологических состояний, требующих применения комплекса всех лабораторных и инструментальных методов диагностики [9]. В этом случае всегда стоит помнить о возможности наложения действия препарата на ранее существовавшее заболевание печени, что требует необходимого исследования для уточнения диагноза для всех пациентов перед
назначением противотуберкулезного препарата. В соответствии с федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания пиразинамид не следует назначать для профилактики ЛПП у пациентов с хронической патологией печени. Все остальные гепатотоксичные противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, этионамид, протионамид, фторхинолоны) назначаются при строгом мониторинге печеночных ферментов [2]. В большинстве случаев ЛПП отмена «причинного» препарата – достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза [10]. Однако прекращение химиотерапии туберкулеза приводит к снижению эффективности лечения и имеет важные медицинские и социальные последствия. В связи с этим в каждой конкретной ситуации врач принимает клиническое решение, взвешивая необходимость продолжения этиотропной терапии и риск прогрессирования поражения печени. Как правило, развитие гепатотоксической реакции средней или тяжелой степени является основанием для отмены гепатотоксических препаратов. При развитии фульминантной печеночной недостаточности тактика ведения должна осуществляться согласно принципам лечения острого печеночного повреждения, включая трансплантацию печени [2]. А. Tostmann и соавт. предложен алгоритм по ведению пациентов при развитии ЛПП, основанный на мониторинге биохимических параметров и выявлении клинических симптомов (слабость, тошнота, желтуха и др.) на фоне терапии ПТП. Задача врача может существенно осложняться при наличии у пациента с туберкулезом ранее диагностированного цирроза печени. В данной ситуации тактика определяется компенсацией цирроза печени. [5]. По мнению многих авторов, применение потенциально гепатотоксических средств, особенно, при наличии факторов риска ЛПП, рационально сопровождать назначением препаратов с гепатопротективными свойствами [7, 10]. Следует отметить, что, несмотря на накопленный опыт применения гепатопротекторов разных групп как для профилактики, так и для лечения ЛПП, их эффективность при применении ПТП остается не до конца изученной, в настоящее время отсутствует единый подход к применению гепатопротекторов во фтизиатрии [5]. В литературе описаны случаи успешного применения адеметионина при лечении ЛПП, вызванного ПТП. В эксперименте были проведены отдельные клинические испытания для демонстрации клинической и лабораторной эффективности гепатопротекторов растений, включая силимарин, комплексный гепатопротектор, содержащий солодковую кислоту и эссенциальные фосфолипиды, урсодезоксихолевую кислоту, N-ацетилцистеин и бициклол. Перспективным направлением является введение в схему химиотерапии туберкулеза домашних лекарств, включающих янтарную кислоту, рибоксин, метионин, никотинамид и электролиты, благодаря сочетанию гепатопротекторных свойств с антигипоксическим и антиоксидантным действием [10].
Показано, что включение этого препарата в комплексное лечение больных инфильтрирующим туберкулезом легких в дезинтегрирующей фазе повышает эффективность лечения, что приводит к снижению гепатотоксичности этиотропных препаратов, уменьшению выраженности диспротеинемии, ускорение регресса разрушения туберкулезных инфильтратов с последующим уменьшением потребности в фтизиохирургической помощи [6].
Литература
1. Васильева И.А., Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Стерликов С. А. Глобальные отчеты всемирной организации здравоохранения по туберкулезу: формирование и интерпретация // Туберкулез и болезни легких. – 2017. – № 5.– С. 7–16.
2. Шилова, М. В. Туберкулез в России в 2016 г./ М. В. Шилова.– Воронеж, 2016. – 108с.
3. Здравоохранение в России. 2017: Стат. сб./Росстат.– М., 2017. – 170 с.
4. Нечаева О. Б. Эпидемическая ситуация по туберкулезу среди лиц с ВИЧ- инфекцией в Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. – 2017. – № 3.– С. 13–19.
6. Сухова Е.В., Барсукова В. Н., Сухов В. М., Зайнуллин Н. Р. Факторы, снижающие дисциплину лечения у больных туберкулезом легких, и возможности повышения мотивации к лечению // Пульмонология. –2007. – № 2.– С. 50–55.
7. Баласанянц Г.С., Суханов Д. С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения: учебное пособие// Санкт-Петербург: Тактик-Студио, 2015. – 86с.
8. Мордык А.В., Кондря А. В., Гапоненко Г. Е. Частота неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у впервые выявленных больных туберкулезом органов
дыхания старше 18 лет и факторы, влияющие на их развитие // Туберкулез и болезни легких. – 2010.
9. Иванова Д.А., Борисов С. Е., Рыжов А. М. и соавт. Частота и риск развития тяжелых нежелательных реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. – 2012. – № 12.– С. 15–22.