Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы
Щитовидная железа – обильно кровоснабжаемый орган и в связи с возможными осложнениями трепанобиопсию с целью дооперационной гистологической диагностики не используют. Цитологическое исследование материала, полученного методом тонкоигольной аспирационной пункции щитовидной железы – простой, безопасный, дешевый, безболезненный дооперационный метод морфологической верификации патологического процесса, который при необходимости можно повторить. Кроме того, цитологическое исследование можно применять при срочной интраоперационной диагностике, обычно параллельно с гистологическим.
Цель цитологического исследования при заболеваниях щитовидной железы – уменьшение количества неоправданных хирургических вмешательств у пациентов с неопухолевыми процессами и выявление больных с опухолями для своевременного оперативного лечения и предотвращения или ранней диагностики злокачественных поражений.
Основным показанием к ТАБ является узловой зоб: все солитарные или доминантные узлы диаметром более 1 см, выявленные у эутиреоидных пациентов (при нормальном уровне ТТГ), необходимо пунктировать, желательно под контролем УЗИ. При эутиреозе ТАБ более предпочтительна в качестве начального диагностического исследования тиреоидного узла, чем сканирование. При тиреотоксикозе исследование оптимально начать со сканирования, однако результат сканирования не должен исключать необходимость ТАБ. Одиночные “холодные” узлы нужно пунктировать обязательно.
Контроль УЗИ при выполнении ТАБ необходим при узловых образованиях размером менее 1,5 см, кистозных (сложных) узлах для гарантированной аспирации тканевого компонента; узлах, локализованных по задней стенке или имеющих верхнегрудинное расположение и любых других узловых образований размером более 1 см, которые трудны для пальпации, особенно у пациентов крупного телосложения, с развитым мышечным слоем или с избыточно развитой подкожно-жировой клетчаткой. Естественно, что под контролем УЗИ необходимо проводить ТАБ при многоузловом зобе: при этом выбирают главные (доминантное) узлы (наиболее крупные или “неблагоприятные” с точки зрения лечащего врача или специалиста по ультразвуковой диагностике).
Однако цитологическое исследование способно помочь уточнить план ведения больных и при диффузном нетоксическом зобе, так как позволяет провести дифференциальный диагноз между коллоидным или паренхиматозным зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
При четких клинических признаках злокачественного процесса морфологическая верификация также необходима для уточнения плана лечения. В частности, при анаплазированном раке и злокачественной лимфоме оперативное вмешательство не показано, а лечебная тактика различна.
Получение материала
Очень важно, чтобы эндокринологи, хирурги, врачи-радиологи и цитологи работали сообща. Целью их совместной работы должен быть обмен информацией, полученной на разных этапах обследования и лечения, для оптимальной лечебной тактики и непрерывности наблюдения.
Первым этапом обследования является пальпация шеи для исключения образований, не связанных со щитовидной железой. ТАБ должен выполнять опытный врач (хирург или врач ультразвуковой диагностики). Пункция под контролем УЗИ позволяет уменьшить вероятность ошибочных, и, что наиболее важно, ложноотрицательных заключений, связанных с тем, что игла не попадает в патологический очаг. Сведения о результатах УЗИ помогают цитологу правильно трактовать клеточный состав мазков.
Пункцию ЩЖ выполняют в положении больного лежа на спине с небольшой подушкой под шеей и плечами, мышцы шеи расслаблены. Такое положение позволяет обеспечить оптимальный доступ к пунктируемому участку. Пациента нужно предупредить о том, что он во время процедуры не должен разговаривать или глотать. Используют иглы 23 калибра (с наружным диаметром 0,8 мм). Можно использовать местную анестезию лидокаином. Обычно достаточно уколов иглы в двух-трех направлениях, в редких случаях для получения полноценного материала необходимы множественные “пассы”. Значительно улучшаются результаты исследования, если пунктат сразу оценивается цитологом (срочная цитологическая диагностика на наличие клеточного материала); при получении неполноценного материала сразу же выполняется повторная пункция.
Для исключения злокачественного характера поражения считают необходимым не менее двух пункций – при первичном осмотре и в динамике. Материал распределяют на стеклах тонким слоем. Если при пункции щитовидной железы получают обильный кровянистый материал (что бывает достаточно часто), его распределяют на нескольких стеклах, готовя тонкие препараты, как мазки крови. Материал, содержащий жидкость, необходимо центрифугировать и готовить препараты из осадка. Значительно улучшается качество мазков при использовании цитоцентрифуги типа Cytospin, Сellspin, Rotorfix и др.
Приготовление препаратов
Следует помнить о том, что, как правило, при пункции щитовидной железы получается достаточно обильный кровянистый материал, и, если не предполагается использование жидкостной цитологии, следует весь материал распределить на стеклах возможно более тонким слоем, помещая на каждое стекло небольшую каплю и готовя препараты с помощью шпателя или стекла со шлифованным краем, как мазки крови.
Оптимальными методами окрашивания препаратов из щитовидной железы являются модификации метода Романовского: Мая-Грюнвальда-Гимзы, Лейшмана и другие, а если используется жидкостная цитология, до помещения материала в контейнер со стабилизирующим раствором желательно сделать один-два мазка и высушить их на воздухе для последующего окрашивания по Романовскому.
Интерпретация результатов
Цитолог должен интересоваться вопросами тиреоидной цитологии и иметь опыт в этой области. Если опытного в области тиреоидологии цитолога в пределах медицинского учреждения нет, микропрепараты должны быть отосланы опытному врачу, практикующему за пределами данного учреждения. Цитолог должен с готовностью пересматривать микропрепараты вместе с лечащим врачом пациента при возникновении такой необходимости.
Цитологическое исследование материала из щитовидной железы представляет значительные сложности в связи с тем, что критерии диагностики тех или иных доброкачественных и злокачественных патологических процессов отличаются от критериев, используемых при исследовании материала из других органов и тканей. Для того, чтобы освоить цитологическую диагностику поражений щитовидной железы, необходимо иметь достаточный опыт (не менее трех лет) полноценной работы в других разделах клинической цитологии, обучение в специализированных лабораториях, а также накопить опыт самостоятельной работы, консультируя сложные диагностические наблюдения у опытных коллег.
Трактовка цитологического заключения
В настоящее время во многих медицинских учреждениях мира при цитологическом исследовании щитовидной железы используется терминология Bethesda: The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (BSRTS), принятая на конференции Национального Института Рака, 22–23 октября 2007 в г. Бетесда (США, Мэриланд). В соответствии с этой терминологией описание каждой ТАБ начинают с основных диагностических категорий, каждая из которых имеет определенный риск злокачественности и в зависимости от степени риска каждая категория связана с дальнейшей клинически обоснованной тактикой:
I. Недиагностический или неудовлетворительный материал.
II. Доброкачественные изменения.
III. Атипия неясного значения или фолликулярные поражения неясного значения.
IV. Фолликулярная опухоль или подозрение на фолликулярную опухоль.
V. Подозрение на злокачественную опухоль.
VI. Злокачественная опухоль.
При получении полноценного материала и возможности более точно интерпретировать полученный клеточный состав, можно ожидать от врача-цитолога более точное заключение в уверенной или предположительной форме в соответствии с цитологическими и гистологическими (МКБ-О) классификациями (при доброкачественных неопухолевых поражениях – тиреоидит (аутоиммунный, гранулематозный, фиброзный), клеточный или коллоидный зоб и другие поражения, при злокачественных поражениях – уточнение формы рака (папиллярный, фолликулярный, медуллярный, недифференцированный, анапластический), по возможности с результатами молекулярно-биологических и молекулярно-генетических исследований. Заключения цитолога “материал получен из участка кистозной дегенерации” или “лимфоидной инфильтрации” обычно связаны с доброкачественными поражениями (зоб с кистозной дегенерацией, лимфоматозный тиреоидит и др.), однако не исключают опухолевого процесса, поэтому для уточнения диагноза необходима повторная пункция с более тщательным ее выполнением.
Если ТАБ проведена неадекватно или не обладает диагностической ценностью, повторная ТАБ с более тщательным соблюдением правил пункции часто позволяет получить клеточный материал для постановки диагноза. Предпочтительно, чтобы повторная ТАБ проводилась под контролем УЗИ.
Интеграция различных лабораторных методов
При установлении цитологического диагноза большое значение имеют данные исследования гормонального статуса щитовидной железы. Для уточнения морфологического диагноза используют иммуноцитохимические или другие молекулярные, в том числе молекулярно-генетические исследования. Резко выраженная иммуноцитохимическая реакция опухолевых клеток на мезотелин (HBME) и галектин подтверждает злокачественный характер опухоли. При подозрении на метастазы папиллярного или фолликулярного рака щитовидной железы возможно уточнение природы с помощью определения тиреоглобулина.
Генетическая предрасположенность, нестабильность генома RET/PTC способны “запустить” механизм возникновения злокачественной трансформации, дальнейшие повреждения в геноме (ТР53, CTNNB1 и другие генетические изменения способствуют прогрессии опухоли). В зависимости от молекулярно-генетических находок можно определять фенотипические особенности опухоли и прогноз заболевания.
Что такое гистология в онкологии щитовидной железы
Щитовидная железа (ЩЖ) – главная эндокринная железа, которая секретирует тириоидные гормоны. Хотя опухоли ЩЖ составляют 1–3 % от общего количества всех опухолей у человека [2; 3], в группе эндокринных опухолей данный показатель составляет 90 % и на него приходится 60 % смертности в данной группе опухолей [27]. Среди больных раком щитовидной железы, оперируемых по поводу узловых образований в неонкологических стационарах, правильный дооперационный диагноз устанавливается лишь в 54–61 % случаев, что приводит к выполнению заведомо нерадикальных операций [12].
Большинство опухолей ЩЖ развивается из фолликулярного эпителия и разделяется на доброкачественные и злокачественные опухоли [4]. Злокачественные карциномы ЩЖ на основании гистологического строения классифицируются на дифференцированный рак, медуллярный рак и недифференцированный рак ЩЖ. Дифференцированный рак: папиллярный рак (50–60 % всех раков ЩЖ) [6; 11; 15] и фолликулярный рак. Недифференцированный или анапластический рак ЩЖ – редкая и наиболее агрессивная форма злокачественных опухолей ЩЖ, состоящий частично или полностью из недифференцированных клеток, характеризуется стремительным экстраорганным инвазивным ростом, высокой частотой метастазирования и крайне плохим прогнозом независимо от метода лечения [16]. Папиллярный рак составляет 85 % от общего количества всех гистологических вариантов рака ЩЖ. На долю фолликулярного рака приходится 15 %, медуллярного 5 % и анапластического рака 1 % от количества всех опухолей [36].
Морфология папиллярного рака ЩЖ характеризуется архитектурной и ядерной особенностью: формирование сосочков, а также округлой или овальной формой ядер, неровностью ядер в виде вдавлений, зубчатости и складок. Нередко эти неровности ядер прогрессируют и принимают вид псевдовключений или бороздок [21]. Различные варианты папиллярного рака зачастую не вызывают трудностей при гистологической диагностике из-за особенностей гистоархитектоники, в то время как фолликулярный вариант папиллярного рака создает определенные трудности диагностики [14; 46]. Гистопатология фолликулярного рака меняется от хорошо дифференцированных фолликулярных структур до выраженной атипии [11], поэтому морфологи ищут различные дополнительные способы диагностики, в том числе иммуногистохимические с оценкой стандартных маркеров клеточной пролиферации и апоптоза [7; 13; 17] опухолевых и фоновых процессов в ЩЖ. На ранних стадиях фолликулярного рака порой очень трудно поставить правильный диагноз и обнаружить морфологические изменения [46].
Медуллярный рак ЩЖ – необычная опухоль, возникающая из нейроэндокринных парафолликулярных C-клеток, секретирующих кальцитонин, являющийся важным диагностическим маркером данного рака [25]. Со стороны гистологической диагностики определенных трудностей нет, хотя при менее дифференцированных вариантах данного рака некоторые морфологи испытывают ряд затруднений. Гистологически опухоль образована полигональными, округлыми или веретенообразными опухолевыми клетками с округлыми или вытянутыми соответственно форме клетки ядрами и эозинофильной зернистой цитоплазмой, разделенной прослойками соединительной ткани. Наряду с этим вариантом выделены фолликулярный, папиллярный, мелкоклеточный, светлоклеточный, онкоцитарный и смешанный медуллярно-фолликулярный, смешанный медуллярно-папиллярный варианты медуллярного рака ЩЖ [5], что вызывает новые трудности диагностики и лечения.
Анапластический рак ЩЖ железы по гистопатологии на основе морфологической классификации разделен на три варианта: сквамоидная, веретеноклеточная и гигантоклеточная карцинома. Данная опухоль имеет плохой прогноз из-за быстрого агрессивного роста опухоли [21; 43].
Рак ЩЖ, как и ряд других раков, протекает агрессивно. Полное выздоровление может быть достигнуто при надлежащей ранней диагностике. 5-летняя выживаемость при раке ЩЖ составляет почти 90 %, и изменяется в зависимости от типа и стадии рака. На ранних стадиях папиллярного и фолликулярного раков ЩЖ 5-летняя выживаемость может меняться и составляет от 85 до 95 %, но на более поздних стадиях прогноз очень плохой [37]. На сегодняшний день не существует единых и точных каких-либо критериев в отношении прогноза рака ЩЖ, пока только система TNM более предпочтительна, дающая информацию об опухоли и на ее данных можно сформулировать тот или иной прогноз для пациента [12; 38]. Смертность от рака ЩЖ может быть снижена, если ранняя диагностика будет высокоспецифичной. Для этого используют иммуногистохимические методы диагностики.
Рак ЩЖ может быть выставлен с использованием различных методов диагностики, но наиболее информативными являются методы аспирационной биопсии и гистологическое исследование опухоли [12], но одного гистологического метода для определения того или иного вида рака ЩЖ уже недостаточно. Между доброкачественными и злокачественными новообразованиями часто имеется схожесть морфологической структуры (фолликулярная и папиллярная структура), что создает определенные трудности в диагностике рака ЩЖ. Диагностика папиллярного рака ЩЖ не вызывает трудностей. Однако фолликулярный вариант папиллярного рака и узловая аденома по классическим гистологическим признакам друг от друга мало чем отличаются. Данный вариант рака характеризуется фолликулярными очагами роста, но клетки имеют характерные особенности ядер папиллярной карциномы. Можно ошибочно принять такую опухоль и за фолликулярную аденому. Для более точной диагностики рака ЩЖ, конечно, неплохо было бы выполнять генетические исследования, обнаруживая мутации и экспрессии генов, но это слишком долго и дорого. Диагноз рака ЩЖ можно с большой точностью поставить, используя различные биомаркеры при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) [40].
При раке ЩЖ мутация в разных онкогенах приводит к ингибированию апоптоза, пролиферации клеток и повышению экспрессии определенных рецепторов [34]. Часть биомаркеров рака ЩЖ, экспрессия которых обнаруживается при различных опухолях, представлена в таблице.
Тиреоидная пероксиадаза (ТГ) относится к крупномолекулярным олигомерным гликопротеинам. ТГ циркулируя в кровотоке, функционирует как матрица для синтеза тиреоидных гормонов и как белок-носитель, обеспечивающий хранение активных форм этих гормонов. После синтеза в тиреоцитах ТГ подвергается йодированию, суммарный уровень которого может определять иммуногенные свойства молекулы [9]. Увеличение в сыворотке ТГ отмечают при раке ЩЖ. Чувствительность и специфичность данного маркера на ранних стадиях рака при разграничивании доброкачественных и злокачественных опухолей низка, и данный маркер плохо помогает в ИГХ диагностике (поскольку его увеличение отмечают при аутоиммунных заболеваниях, при гиперпластических узелковых образованиях щитовидной железы). Поэтому для диагностики опухолей ЩЖ этот маркер использовать не стоит [34].
С целью решения проблем дифференциальной диагностики эффективным считается определение цитокератинов (cytokeratins – СК). Термин «цитокератин» был введен в конце 1970-х годов, когда были идентифицированы белки, из которых построены внутриклеточные промежуточные филаменты [31]. Определено более 20 различных СК, отличающихся по аминокислотному составу, молекулярному весу и изоэлектрической точке. Для разных типов эпителия характерны определенные группы СК. Фолликулярный эпителий, относящийся к простым однослойным, всегда содержит СК-7, 8, 18 и 19. Те же СК находят в эпителии всех типов доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЗ. В папиллярных карциномах в местах плоскоклеточной метаплазии находят СК-1, 5, 6, 13, характерные для многослойного плоского эпителия. Эти же СК присутствуют в трабекулярных гиалинизированных аденомах [20]. Характер экспрессии CK-19 часто используется для дифференциации различных типов эпителиальных злокачественных образований [47]. При наличии иммуноэкспрессии данного маркера большое значение имеет распространенность окрашивания препарата: в большинстве случаев диффузное окрашивание говорит о папиллярном раке, фокальное может отмечаться при других злокачественных и доброкачественных новообразованиях [48]. Согласно некоторым источникам, данный маркер находится в фолликулярном эпителии 92 % папиллярных карцином и только 3 % доброкачественных новообразований [22]. По информации других авторов, цитокератин-19 экспрессируется в 100 % папиллярных карцином, как в классическом, так и в фолликулярном вариантах, не проявляет диффузной экспрессии ни в одной фолликулярной аденоме и фолликулярной карциноме и может быть использован в дифференциальной диагностике фолликулярного варианта папиллярного рака, фолликулярного рака и фолликулярной аденомы [23; 48].
Для диагностики опухолей ЩЖ используют также такой маркер, как НВМЕ-1 (hector battifora mesothelial cell-1), относящийся к группе полисахаридов и гликопротеинов, связанных с группами крови. Также он является антигеном поверхности мезотелиальных клеток, локализуется в клетках нормального эпителия бронхов и аденокарцином различного происхождения [22]. По данным литературы, экспрессия НВМЕ-1 при папиллярном раке ЩЖ варьируется от 78 до 100 % [23], при фолликулярном – от 84,6 до 100 % [22]. Экспрессия НВМЕ-1 наблюдается чаще при классических вариантах папиллярного рака, чем при фолликулярном. Некоторые авторы пишут, что экспрессия данного маркера наблюдается лишь в 50 % фолликулярных карцином. А на пластические и медуллярные карциномы не экспрессировали НВМЕ-1. В отдельных работах показано, что присутствие данного маркера фокально может обнаруживаться приблизительно в трети случаев узловых зобов [22]. Согласно P.S. de Matos [29], HBME-1 – самый чувствительный маркер для диагностики рака ЩЖ. Проведенное исследование других авторов [41] показывает, что специфичность, чувствительность и прогнозирующая ценность HBME-1 при раке ЩЖ составляла 100 %, 92,9 % и 90 % соответственно. Поэтому HBME-1 может быть полезным маркером при диагностике опухолей ЩЖ железы.
Иммуногистохимические маркеры и мутации ряда генов при различных гистологических вариантах рака ЩЖ [4; 10; 18; 30; 35; 42]
Гистологические варианты рака щитовидной железы
Что такое гистология в онкологии щитовидной железы
Рак щитовидной железы (РЩЖ) занимает 5 место в структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями у женщин и 9 место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в США. Ежегодно от этой патологии умирают менее 2000 человек. На протяжении нескольких десятилетий показатели смертности остаются стабильными. Наиболее часто встречающаяся форма РЩЖ, дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ), возникает из фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ). Выделено 2 гистотипа ДРЩЖ – папиллярный и фолликулярный РЩ. Большинство пациентов излечиваются от этой патологии или заболевание имеет индолентное течение. Небольшой процент больных имеют метастазы, не отвечающие на терапию радиоактивным йодом или тироксином [4].
В России за последнее десятилетие отмечается неуклонный рост заболеваемости РЩЖ. В структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями женского населения страны в 2014 году рак щитовидной железы составил 2.8 %. К примеру, в 2004 году в России было выявлено 1141 человек с впервые установленных диагнозов РЩЖ. В 2014 эта цифра составила 1655 человек. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости РЩЖ в России характеризуется приростом на 13,11 % за 10 лет (2004–2014). Самые высокие показатели заболеваемости РЩЖ приходятся на возрастную группу от 52 до 54 лет [1].
Показатели выживаемости у больных ДРЩЖ высокие. У них, как привило, не бывает отдалённых метастазов и не отмечено локального роста. В 85 % случаев эти больные преодолевают порог 10-летней выживаемости [4].
Гистологические особенности ПРЩЖ
Недавно проведённые исследования указывают, что некоторые варианты ПРЩЖ (диффузно-склерозирующий, высококлеточный и инсулярный варианты) проявляют себя либо как высокоагрессивные опухоли, либо как дифференцированный ПРЩЖ или недифференцированная карцинома ЩЖ, с высокой частотой метастазирования, рецидивов, радиойодрезистентностью.
Фолликулярный вариант ПРЩЖ сложно отличить от фолликулярной аденомы. Отличия выявляются на уровне цитологических признаков. По этой причине в сложных случаях необходимо определять иммуногистохимические и молекулярные маркеры для установления диагноза. Прогноз при этом типе опухоли такой же, как и при ПРЩЖ, за исключением случаев диффузного или многоузлового фолликулярного варианта с более агрессивным течением. Прогноз зависит от степени инвазии. Высококлеточный вариант составляет лишь 1 % ПРЩЖ, имея боле агрессивное течение в отличие от типичного ПРЩЖ. Он представлен клетками, которые в 2–3 больше в длину, чем в ширину. Исходя из имеющихся данных, при этом варианте распространение за пределы ЩЖ наблюдается в 33 % случаев. Также поражение лимфоузлов чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин. Мутация BRAF обнаружена у 93 % пациентов с высококлеточным типом и в 77 % случаев типичного ПРЩЖ. Диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ составляет 0.7–6.6 % ПРЩЖ. Зачастую этот вариант встречается в педиатрической практике и у пациентов, подвергшихся воздействию излучения [8]. Наиболее частые мутации – T1799A миссенс – мутация в 15 экзоне гена BRAF и мутация RET/PTC, ведущие к активации сигнального каскада RAS-RAF-MAPK [10]. Этот подтип связан с высокой частотой отдалённых метастазов, плохим прогнозом, женским полом и молодым возрастом [9]. Инсулярный РЩЖ встречается в 0.3 % ПРЩЖ. Зачастую эта опухоль выявляется у пожилых пациентов в возрасте от 48–61 года. Характерна для мужчин [10]. Распространяется за пределы ЩЖ в 47.3 % случаев, лимфоузлы вовлечены в 61.9 % случаев, около 30 % пациентов имеют отдалённые метастазы [6].
Молекулярные особенности ДРЩЖ
За последние тридцать лет наблюдается значимый прорыв в понимании влияния соматических генных нарушений на клинические исходы у больных ДРЩЖ. Большинство этих генетических реаранжировок и мутаций влияют на инициацию опухолевого роста, но не на прогрессирование. Реаранжировки RET/PTC были описаны среди первых молекулярных нарушений при ДРЩЖ. Наиболее распространённые реаранжировки – RET/PTC 1 и RET/PTC3. Перестройка RET/PTC 1 характерна для молодых пациентов и ассоциирована с высокой частотой метастатического поражения лимфоузлов. С другой стороны, реаранжировка RET/PTC 3 встречается в детском возрасте и ассоциирована с предшествующим облучением. Онкогены RAS кодируют 3 белка (H-, K-, and N-RAS). Наиболее часто при ДРЩЖ выявляются точковые мутации в кодонах 12 или 61. Активация этих белков увеличивает пролиферативную активность клеток ЩЖ и снижает экспрессию тиреоглобулина, тиреопероксидазы и NIS протеина. Мутации RAS встречаются с одинаковой частотой в аденомах ЩЖ, ДРЩЖ и анапластических опухолях. Около 15 %–20 % папиллярных опухолей ЩЖ могут иметь мутации онкогена RAS, в основном фолликулярного варианта, которые инкапсулировнаы и имеют низкую частоту метастазирования в лимфоузлы [4]. Высокая частота этой мутации выявлена у больных ДРЩЖ с отдалёнными метастазами, чувствительными к радиойоду. Несмотря на способность к накоплению препарата, радиойодтерапия оказывается неэффективной у большинства пациентов с ДРЩЖ, чувствительным к радиойоду и имеющим мутацию RAS [7]. Тем не менее, наличие мутации RAS может служить предиктором эффективности терапии МКИ селюметинибом у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ. Описаны случаи более агрессивного течения ДРЩЖ при наличии этой мутации.
Сигнальный каскад фосфоинозитид – 3 – киназы (PI3K) регулирует рост, подвижность и выживаемость клеток. Активирующие мутации гена PI3K в основном присутствуют в клетках фолликулярного и анапластического рака. Тем не менее, амплификация PI3K встречается в 13 % фолликулярных аденом, 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ.
Недавно при ДРЩЖ обнаружена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT), которая играет значимую роль в иммортальности клеток. Также обнаружены соматические точковые мутации, которые повышают активность теломеразы. TERT мутации обнаружены в 11 % случаев при фолликулярном РЩЖ и в 16 %–40 % случаев папиллярного рака ЩЖ (зачастую ассоциированы с B-RAF мутациями). Гиперэкспрессии или мутации гена TERT коррелируют с более агрессивным течением опухолей, чем при наличии мутаций B-RAF. Эти пациенты имеют высокий риск рецидива заболевания.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) гиперэкспрессирован как в самой опухоли, так и в кровеносных сосудах опухоли. Его основной рецептор – VEGFR-2– гиперактивирован при ДРЩЖ и вовлечен в неопластический рост, прогрессирование и агрессивность. На сегодняшний день это основная мишень многих МКИ при радиойодрефрактерном ДРЩЖ [4].
Возможности таргетной терапии при ДРЩЖ
В июле 2014 года опубликовано первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-конролируемое исследование (DECISION) по анализу эффективности стандартной дозы сорафениба 800 мг у больных радиойдрефрактерным местнораспространённым или метастатическим ДРЩЖ. Популяция включила 417 пациентов (207 в группе сорафенибва и 210 в группе плацебо) с медианой наблюдения 16.2 месяца. Выживаемости без прогрессирования (ВБП) была длиннее на 5 месяцев в группе больных, получавших сорафениб в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (10.8 и 5.8 месяцев соответственно, отношение рисков [ОР] 0.587, 95 % ДИ 0.454–0.758; P
