Что такое нестероидные препараты и чем опасны для суставов
О нестероидных противовоспалительных средствах
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются наиболее широко назначаемой группой лекарств во всем мире. Ежедневно свыше 30 млн. людей в мире принимают какой-либо НПВС, из них 40% — в возрасте старше 60 лет.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются наиболее широко назначаемой группой лекарств во всем мире. Ежедневно свыше 30 млн. людей в мире принимают какой-либо НПВС, из них 40% — в возрасте старше 60 лет.
Рекомендательный перечень основных (жизненно необходимых) лекарственных средств ВОЗ (Essential Drug List. WHO, 1999) включает в себя только несколько средств, относящихся к классу неопиоидных анальгетиков, в том числе два НПВС (см. таблицу).
Отбор этих средств для перечня основных лекарственных средств объясняется не только их высокой терапевтической активностью, но и, что наиболее важно, гарантированной безопасностью, проверенной многолетним опытом работы многих врачей всего мира. В то же время эксперты ВОЗ подчеркивают, что приводимый перечень не является «застывшим» документом, он должен регулярно пересматриваться и адаптироваться к условиям конкретных стран; необходимо принимать во внимание квалификацию и опыт врачей, а также новые научные исследования.
Как известно, весь класс неопиоидных анальгетиков может быть условно разделен на две большие группы — кислотные и некислотные производные. И если во вторую, более узкую, входят такие средства, как ацетоминофен (парацетамол), метамизол (анальгин)*, обладающие только анальгетической и антипиретической активностью, то в первую — все так называемые нестероидные противовоспалительные средства, обладающие полным спектром фармакологической активности — анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим действием.
Вся группа НПВС также условно подразделяется на ряд основных «семей» (подклассов) в соответствии с активным веществом, производными которого они являются.
Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВС относительно невелики (Fries J. F., Williams C. A., Bloch D. A., 1991). Обзоры нескольких десятков клинических испытаний различных НПВС при остеоартрите и ревматоидном артрите не дают оснований ранжировать эти лекарства по степени их эффективности (Fries J., 1996). Хотя количество НПВС постоянно увеличивается, ни один из новых препаратов не может быть доказательно признан более эффективным, чем аспирин или ибупрофен. Частота побочных эффектов, возникающих при приеме этих лекарств, также примерно одинакова; возможно, исключением является ибупрофен в низких дозах (Brooks P. M., 1988). В то же время систематизация данных рандомизированных исследований (McQuay H., Moore A., 1998), с использованием критерия максимального полного купирования боли, который до некоторой степени позволяет объективизировать потенциальную значимость различных анальгетиков в обезболивании, дает основание говорить об определенной иерархии в противоболевой активности многих лекарственных средств.
Если эффективность лекарств примерно эквивалентна, то основанием для их выбора могла бы стать относительная безопасность. Однако, за несколькими исключениями, выбора практически нет. Прием НПВС является одной из самых типичных причин нежелательных реакций на фармакотерапию. В Великобритании НПВС составляют 5% всех назначаемых лекарств, однако на их долю приходится 25% всех побочных эффектов, о которых сообщается в Комитет по безопасности медикаментов. По официальным оценкам, в Великобритании 3-4 тыс. смертельных случаев ежегодно обусловлены побочными эффектами НПВС. В США использование НПВС ежегодно приводит к более 70 тыс. госпитализаций и 7 тыс. смертельных случаев.
Для НПВС типичны четыре основных типа побочных эффектов: гастроинтестинальные реакции, включая язву желудка; гиперчувствительность; почечная недостаточность после длительного применения; нарушение функций ЦНС, включая забывчивость, неспособность сосредоточиться, бессонницу, паранойю и депрессию. Реже наблюдается поражение печени, иногда тяжелое.
| Рисунок 1. Данные о частоте нефротоксических побочных реакций при терапии НПВС (Current Problems in Pharmacovigilance, 1994) |
 |
| Число собщений, приходящихся на 100000 выписанных рецептов в год |
Все лекарственные средства в той или иной степени могут быть ассоциированы с нежелательными побочными реакциями. НПВС как класс лекарств характеризуются целым рядом нежелательных реакций, а различие в их выраженности крайне незначительны. Кроме того, эти проблемы потенциально важны для всех пациентов без исключения, независимо от длительности терапии и возраста.
Гастроинтестинальные реакции как проявление нежелательных реакций на прием НПВС являются наиболее частыми и общими для данного класса лечебных препаратов. Клинически эти проявления протекают наиболее тяжело и являются основным фактором риска смертельного исхода.
Прием НПВС оказывает токсическое действие по двум независимым механизмам — локальному (узконаправленному) и общему генерализованному (системному) действию.
Одна из наиболее обоснованных точек зрения на патогенез НПВС-обусловленных поражений гастроинтестинальной системы состоит в том, что эти специфические осложнения терапии обусловлены неселективным подавлением синтеза простагландинов**.
Приблизительно у 50% больных, страдающих НПВС-гастропатией (язвеннно-эрозивными поражениями слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями), заболевание может протекать практически без симптомов, а значит, выявляться с большим запозданием. Такие жизненно опасные состояния могут быть первым и единственным признаком патологических изменений желудочно-кишечного тракта (эта особенность НПВС-гастропатии особенно ярко проявляется у пожилых больных). Более того, достаточно часто нестероидные противовоспалительные средства благодаря особенностям антипростагландиновой активности могут «затушевывать» симптомы патологии желудочно-кишечного тракта, затрудняя тем самым постановку диагноза и лечение заболевания. В то же время у определенной части больных (около 30%) единственным симптомом гастропатии являются абдоминальные боли без патологических соматических изменений. Между язвами, образовавшимися в результате приема НПВС, и возникшими спонтанно, произвольно (язвенная болезнь), существует некоторая разница. Во-первых, язвы, появившиеся в результате приема НПВС, чаще всего протекают бессимптомно. Во-вторых, слизистая оболочка желудка «адаптируется» к длительному воздействию НПВС, так что после 2-8 недель приема лекарства острые поражения уменьшаются, а ряд экспериментов показал, что наиболее опасными могут считаться первые месяцы приема этих средств.
Считается, что риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений достаточно высок как при целевом кратковременном, так и при длительном приеме НПВС. В то же время есть все основания полагать, что именно длительностью приема в наибольшей степени обусловлена основная опасность даже безрецептурных НПВС. Длительное ретроспективное исследование (Kurata J. H., Abbey D. E., 1984), проведенное у 4524 больных, показало, что ежедневное использование аспирина в дозе 1000 мг (МДД — 6000 мг) в целях профилактики инфаркта миокарда на протяжении 4 лет повышает риск появления неспецифического язвенного поражения в 10,7 раза по сравнению с контрольной группой (не принимавших аспирин). При этом надо учитывать, что и минимальные дозы салицилатов могут быть достаточно опасны. Исследования (Naschitz J., 1989) наглядно продемонстрировали, что даже такая минимальная доза аспирина, как 75-250 мг, может быть главной причиной возникновения кровотечений в верхних отделах гастроинтестинального тракта у 8,2% пациентов. В то же время одно из проспективных исследований (Lanza F., 1984) показало, что кратковременное трехдневное регулярное применение наиболее безопасного из НПВС препарата — ибупрофена — в суточной дозе 1600 мг (МДД — 2400 мг) не способно вызвать морфологически достоверных изменений слизистой желудка.
Реакции гиперчувствительности. Одним из важнейших критериев использования НПВС в качестве анальгезирующего средства при острой боли (травматического или хирургического происхождения) является аллерго-иммунологический статус больного, риск развития бронхоспазма (Szczeklik A., 1992). Острые приступы аспиринзависимой астмы развиваются примерно у 8-20% взрослых астматиков. У части больных это может быть первым симптомом начинающейся астматической болезни. Отмеченная перекрестная зависимость между аспиринзависимой астмой и бронхоспазмом относится не только к салицилатам, но практически ко всем НПВС. А рассматривая вопрос еще шире, следует признать, что назначение всех кислотных производных НПВС противопоказано пациентам, имеющим в анамнезе любые проявления так называемой «аспириновой триады» — астмы, полипоза в носовых ходах или непереносимости аспирина (Power I., 1993).
| Рисунок 2. Данные о частоте гепатотоксических побочных реакций при терапии НПВС (Current Problems in Pharmacovigilance, 1994) |
 |
| Число собщений, приходящихся на 100000 выписанных рецептов в год |
Нарушение функции почек. Считается, что побочные реакции со стороны почек могут быть обусловлены системным неселективным подавлением синтеза простагландинов, влияющих на регуляцию клубочковой фильтрации, поддержание водно-электролитного баланса. Эти реакции, как правило, проявляются у больных, имеющих в анамнезе какие-либо почечные заболевания. В таких случаях основными симптомами побочных реакций могут стать острая почечная недостаточность, задержка жидкости, гиперкалиемия.
Кроме того, надо учитывать и возможность перекрестных реакций при назначении НПВС на фоне приема мочегонных препаратов, особенно у пожилых больных. Большинство НПВС тормозят действие и повышают нефротоксичность «петлевых» диуретиков, снижают гипотензивное действие бензотиазидов (Johnson A.G., Seideman P., Day R.D., 1993), что также значительно увеличивает риск появления нежелательных реакций.
Нарушение функции печени. Риск развития лекарственного гепатита при приеме НПВС сравнительно невелик. Описаны эксклюзивные случаи острых гепатотоксических реакций с развитием летального исхода (Masana P. et al., 1986). Все они связаны со значительными передозировками препарата и неоправданной длительностью лечения. В то же время в 1-4% случаев может наблюдаться бессимптомное умеренное повышение уровня печеночных ферментов (Насонов Е. Л., Лебедева О. В., 1991).
Нарушение функции центральной нервной системы. Реакции нейротоксичности, проявляющиеся головными болями, некоторой дезориентацией, спутанностью сознания, могут наблюдаться при приеме всех НПВС, однако наиболее часто они возникают, когда речь идет о лекарственных средствах, легко минующих гематоэнцефалический барьер (Goodwin J.S., Regan. M.,1982). Все эти реакции наиболее заметны у пожилых пациентов, что обусловлено их возрастными и физиологическими особенностями. Кроме того, именно эта категория пациентов в связи с нарушением внимания и памяти находится в группе риска по случайной передозировке (так называемой «аспириновой интоксикации»), которую легко оставить без внимания.
Обобщенные данные по безопасности основных НПВС. Так как до 1997 года исследований относительной переносимости аспирина, ибупрофена и парацетамола (наиболее широко используемых в повседневной практике для лечения слабой/умеренной острой боли у взрослых) не проводилось, эта проблема признана достаточно актуальной для общественного здравоохранения. Исходя из этого в 1997-1999 годах было проведено глобальное рандомизированное мультицентровое исследование, ориентированное на получение достоверных данных по объективному сравнению переносимости аспирина, ибупрофена и парацетамола в стандартных рекомендуемых дозах и при эпизодическом приеме по поводу острой боли различной этиологии (The PAIN Study: Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New Tolerability Study // Clin. Drug. Invest, 1999, vol. 18, №2, р. 88-98; Moore N., Van Ganse E., et al. A comparison of the tolerability of Ibuprofen, Acetominophen and Aspirin for short-term analgesia // Proceedings of the 9th World Congress on Pain/Eds. M. Devor, M. C. Rowbotham, Z. Wiesenfeld-Hallin. Seatle: IASP Press, 2000, p. 809-817).
Результаты исследования показали, что все основные характеристики переносимости ибупрофена равнозначны показателям переносимости парацетамола и выше показателей переносимости аспирина. В связи с этим, возможно, следует пересмотреть приоритеты, касающиеся применения анальгетиков первой линии для кратковременного лечения состояний, сопровождающихся болевым синдромом, в общей практике. В первую очередь рекомендуется назначать ибупрофен ввиду худшей переносимости аспирина и потенциальной опасности передозировки парацетамола.
И последнее, на чем стоит остановиться: большинство более новых лекарств стоят значительно дороже, чем появившиеся достаточно давно. Так, известно, что использование простого воспроизведенного анальгетика, такого как ибупрофен, обходится в 2–8 раз дешевле, чем применение нового, «современного» НПВС. Если НПВС назначается вместе с мизопростолом для снижения риска язвенного поражения желудка и кишечника, то стоимость лечения оказывается еще выше. Это лишний раз доказывает, что использовать давно известные НПВС, такие как аспирин и ибупрофен, гораздо выгоднее.
* Препарат как в чистом виде, так и в составе комбинированных средств выведен из обращения в большинстве стран мира по причине высокой токсичности. Исключен из списка жизненно важных и основных лекарственных средств с 2000 г.
** Простагландины играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки. Такое защитное действие простагландинов включает в себя ряд механизмов:
1) увеличение секреции слизи и щелочи;
2) сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой;
3) сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, структурной целостности слизистой оболочки.
Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии
Острые и хронические мышечно-скелетные боли — ведущий симптом большинства широко распространенных в популяции ревматических заболеваний. По некоторым оценкам, каждый седьмой пациент, обращающийся в поликлинику, предъявляет жалобы на боли в суставах, мыш
Острые и хронические мышечно-скелетные боли — ведущий симптом большинства широко распространенных в популяции ревматических заболеваний. По некоторым оценкам, каждый седьмой пациент, обращающийся в поликлинику, предъявляет жалобы на боли в суставах, мышцах или костях. В целом «ревматические» боли встречаются более чем у 30% населения земного шара, и их распространенность существенно нарастает с возрастом.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекарственных средств при ревматических болезнях [1]. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для этих заболеваний. По анальгетической активности современные НПВП существенно превосходят «простые» анальгетики (парацетамол) (уровень доказательности А). Более 2/3 пациентов, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом, предпочитают принимать НПВП, несмотря на информированность о побочных эффектах последних.
В настоящее время в класс НПВП входят около 20 лекарственных средств, которые по химической структуре подразделяются на несколько групп: производные салициловой, индоловой, гетероарилуксусной, пропионовой эноликовой кислот и др. К сожалению, «химическая» классификация малополезна для прогнозирования клинической эффективности и токсичности того или иного НПВП.
Все НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Условно НПВП подразделяются на «короткоживущие» ( 6 ч) (табл. 1). Однако четкая связь между периодом полувыведения (Т1/2) НПВП в плазме и клинической эффективностью не прослеживается. Это связано с тем, что «короткоживущие» препараты накапливаются в зоне воспаления, например в полости сустава. Поэтому двукратный их прием нередко столь же эффективен, как многократный.
Наиболее важный механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и относится к категории «конститутивных» («структурных») ферментов, регулирующих физиологические эффекты простагландинов. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, а ЦОГ-1 — развития побочных эффектов. Поэтому эффективность и токсичность «стандартных», неселективных НПВП связывают с их способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Все это послужило основой для создания новой группы НПВП (так называемые ингибиторы ЦОГ-2, или селективные НПВП, обладающие всеми положительными свойствами неселективных НПВП, но менее токсичные, по крайней мере, в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (уровень доказательности А) [1].
С учетом быстрого достижения равновесного связывания с альбумином можно говорить, что уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Поэтому увеличение дозы НПВП (включая ингибиторов ЦОГ-2) до уровня выше рекомендуемого приводит к нарастанию токсичности, но не повышает эффективность лечения.
Поскольку индивидуальный ответ на НПВП у каждого пациента может колебаться в широких пределах, нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. Для достоверного вывода относительно эффективности лекарственного средства препарат следует принимать не менее 2–4 нед в оптимальной терапевтической дозе.
Эмпирический подход к индивидуальному подбору эффективного НПВП неприемлем в отношении поиска наиболее безопасного препарата. Некоторые побочные эффекты более характерны для определенных НПВП или чаще развиваются при одних заболеваниях, чем при других. Наиболее распространенные из них относятся к классу специфических (табл. 2). Они напрямую связаны с основным механизмом действия НПВП, а именно с подавлением ЦОГ-1-зависимого синтеза простагландинов. К этим побочным эффектам относятся поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и, вероятно, не связаны с ингибицией синтеза простагландинов.
Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц пожилого и старческого возраста, которые часто страдают разнообразными сопутствующими заболеваниями и вынуждены принимать большое число лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Так, например, по некоторым оценкам, в США от 6 до 10 млн человек принимают НПВП и непрямые антикоагулянты, 1 млн — метотрексат и каждый первый из пяти пациентов старше 35 лет — низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, НПВП назначаются более чем 1/3 больных, страдающих артериальной гипертензий (АГ), но НПВП обладают способностью повышать артериальное давление (АД) и уменьшать эффективность антигипертензивной терапии.
В настоящее время сформулированы общие положения, касающиеся рационального применения НПВП и основанные на принципах «доказательной медицины». Эти положения направлены на снижение частоты побочных эффектов.
Наиболее характерный и частый побочный эффект НПВП — поражение ЖКТ (НПВП-гастропатия). Симптоматические побочные эффекты развиваются примерно у половины пациентов и нередко являются основанием для прерывания лечения. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами, эндоскопически выявляемыми язвами и тяжелыми осложнениями. Более того, у больных без симптоматических побочных эффектов язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с такой же частотой (или даже чаще), чем у больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание на факторы риска тяжелых осложнений, чем на субъективные жалобы пациентов.
Факторы риска НПВП-индуцированных поражений ЖКТ: пожилой возраст (особенно старше 60 лет); высокая доза НПВП; связанное с приемом НПВП поражение ЖКТ или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в анамнезе; одновременный прием глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов, клопидогреля, нескольких НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
Особенно высокая распространенность тяжелых осложнений со стороны ЖКТ наблюдается у пациентов с несколькими факторами риска. Роль инфекции Helicobacter pylori как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ до конца неясна и требует дальнейшего уточнения.
Негативное влияние «стандартных» НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со «скрытой» застойной сердечной недостаточностью на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и риск для тяжелых желудочно-кишечных осложнений. У больных АГ прием НПВП ассоциируется с дестабилизацией АД. Имеются данные, что целекоксиб в меньшей степени вызывает дестабилизацию АД у пациентов со стабильной АГ, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак). Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с АГ, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (лизиноприл). Однако можно ли результаты этих исследований экстраполировать на всю популяцию пациентов с АГ — остается неясным. Поэтому любые НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должны применяться с особой осторожностью (уровень доказательности А).
Особенно высокая частота побочных эффектов характерна для индометацина и пироксикама (препарат с очень длительным Т1/2 — около 32 ч), которые можно применять только у пациентов без факторов риска развития побочных эффектов. Наиболее часто гемодинамические нарушения наблюдаются при приеме индометацина, который должен быть исключен из числа препаратов, назначающихся пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, индометацин отрицательно влияет на метаболизм хряща у больных с остеоартрозом и может вызывать развитие психических нарушений у лиц пожилого возраста. Поэтому индометацин можно назначать только у пациентов молодого и среднего возраста (без факторов риска) с серонегативными артропатиями и острым подагрическим артритом.
Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений. Недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом столь же эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака. Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений в течение 6 мес терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода: во-первых, ингибиторы ЦОГ-2 характеризуются более высоким уровнем безопасности по сравнению со «стандартными» НПВП, даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов; во-вторых, ингибиторы ЦОГ-2 не способны полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы (ИПП). Однако позволит ли эта стратегия полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений, неизвестно.
Поскольку НПВП нередко назначаются лицам пожилого возраста, которые часто страдают сопутствующими заболеваниями (АГ, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет), увеличивающими риск кардиоваскулярных ишемических катастроф, особое внимание в последние годы уделяется риску тромботических осложнений [3]. Действительно, исходя из некоторых теоретических предпосылок, можно утверждать, что сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах — снижение ЦОГ-2-зависимого синтеза простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия при отсутствии влияния на ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана (TXA2) тромбоцитами. Это может приводить к нарушению баланса PGI2/TXA2, что, в свою очередь, ведет к активации, адгезии и агрегации тромбоцитов, а следовательно, увеличению риска развития тромбозов. Однако, по мнению большинства экспертов, небольшое увеличение риска тромбозов характерно для всех НПВП независимо от их ЦОГ-селективности. Необходимо также принимать во внимание, что некоторых НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) потенциально могут снижать антикоагулянтный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты.
До получения дополнительных данных о кардиоваскулярной безопасности НПВП целесообразно придерживаться определенных рекомендаций (рис.).
Перечисленные рекомендации по рациональному применению НПВП являются предварительными и требуют уточнений. Тем не менее их строгое соблюдение, несомненно, будет способствовать повышению эффективности и снижению токсичности лечения НПВП.
Литература
Е. Л. Насонов, доктор медицинских наук, профессор
Институт ревматологии, Москва