Что такое низкомолекулярные метаболиты
Роль процессов метилирования в поддержании здоровья
Метилирование — это одна из наиболее важных метаболических функций организма. Адаптация к стрессу и жизненным перипетиям — это реакции, в которых процессы метилирования играют первостепенное значение. Без адекватных процессов метилирования человек не способен эффективно адаптироваться к изменяющимся условиям, что является прямым путем к преждевременному старению.
Метилирование — это контролируемая передача метильной группы (СН3) от одного вещества другому: белкам, аминокислотам, ферментам и ДНК. Реакции метилирования происходят триллионы раз в каждой клетке в каждую минуту.
Регуляция цикла метилирования
Метилирование регулируется ключевыми ферментами и кофакторами. Кофакторы представлены определенными витаминами и микроэлементами. К ним относятся цинк, магний, B2, B6, фолаты, B12, ниацин и другие. Когда организму не хватает необходимых субстратов или кофакторов, это ставит под угрозу процессы метилирования.
Одной из причин, ведущей к дефициту поступления витаминов и микроэлементов является следование определенной диете. Другой причиной является патология желудочно-кишечного тракта, которая также приводит к неусвоению важных для реакций метилирования компонентов. Третья причина — это наличие генетических полиморфизмов, которые снижают способность поглощать и использовать питательные вещества.
Что такое SNP или генетические полиморфизмы?
Для того, чтобы узнать о «слабых сторонах» здоровья, нет смысла смотреть полные профили генов, можно проверить только определенные области, представляющих интерес.
Генетический полиморфизм — это существование в популяции нескольких альтернативных состояний ДНК двух гомологичных хромосом. Все хромосомы в организме, кроме половых, — парные, поэтому хромосомы из одной пары именуются гомологичными. Последовательность ДНК образована четырьмя нуклеотидными основаниями: A, C, G и T. Если две последовательности ДНК — AAGCCTA и AAGCTTA — отличаются на один нуклеотид, в таком случае говорят о существовании двух аллелей: C и T. Замена одного нуклеотидного основания другим происходит по причине точечных мутаций. Если частота таких замен встречается менее 1% в популяции, речь идет о SNP. Когда SNP встречается в гене, то ген описывается, как имеющий более одного аллеля. В этих случаях SNP могут приводить к изменениям в аминокислотной последовательности и тем самым нарушать структуру продукта гена, менять его свойства. SNP не всегда связаны с генами, они также могут встречаться в некодирующих областях ДНК.
Хотя конкретный SNP может не вызывать расстройства, некоторые SNP связаны с определенными заболеваниями и состояниями. Знание о конкретных изменениях в «правописании» ДНК, позволяет оценить генетическую предрасположенность человека к развитию заболевания.
Как оценить работу цикла метилирования?
Существует генетическое тестирование, которое позволяет оценить работу ключевых ферментов цикла метилирования. Эта панель SNP была разработана доктором Эми Яско. Панель Яско включает SNP для ряда генов, которые являются неотъемлемой частью путей метилирования.
Генетические особенности метилирования
Генетические вариации играют очень важную роль в процессах метилирования. Наличие определенных SNP (однонуклеотидных полиморфизмов) составляют основу несбалансированного метилирования. SNP может присутствовать в одном или обоих генах. Когда он присутствует в одном из генов, то называется гетерозиготным полиморфизмом, когда присутствует в обоих генах — это гомозиготный полиморфизм.
Из-за наличия полиморфизмов в гомо- или гетерозиготном состоянии, снижается активность путей метилирования. В результате ощущается нехватка метильных групп для выполнения ряда важных функций. Это может заложить основу для дальнейшего пагубного влияния факторов окружающей среды, инфекционных агентов, создать предпосылки для серьезных заболеваний.
Активность SNP и экспрессия генов часто могут быть изменены эпигенетическими факторами: диета, образ жизни, питание, воздействие токсических веществ. Эффекты SNP часто кумулятивны; экспрессия одного SNP часто зависит от наличия или отсутствия других SNP.
Идентификация SNPs и их влияние на здоровье и физиологию является постоянной областью исследований — обнаружение и изучение этих небольших изменений в ДНК приведет к улучшению самочувствия и более индивидуализированным медицинским вмешательствам.
Благодаря пониманию, как работают пути метилирования и как связаны генетические полиморфизмы (вариации) с биохимическими путями, можно составить персональную карту восприимчивости к тем или иным заболеваниям. Определив районы «генетической хрупкости», можно дополнить эти пути с помощью нутригенетического питания и таким образом оптимизировать работу биохимических циклов.
Метаболический профиль в Москве
Комплекс лабораторных исследований, который позволяет оценить основные виды обмена (углеводный, белковый, жировой), а также обмен гормонов и других биологически-активных веществ, что дает возможность выявить нарушения в данных процессах. В норме обмен веществ в организме человека сбалансирован и обеспечивает нормальное функционирование всех систем и органов.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Метаболический профиль?
Подробное описание исследования
Метаболический профиль — комплексное лабораторное исследование, которое позволяет оценить скорость обмена веществ (метаболизма) и выявить нарушения в данном процессе, которые могут стать причиной ожирения, нарушения репродуктивной функции, заболеваний сердечно-сосудистой системы и многих других патологических состояний.
В данный комплекс лабораторных исследований входит определение следующих показателей:
Тиреотропный гормон (ТТГ) — гормон, вырабатываемый гипофизом (железа, которая синтезирует гормоны и находится в основании черепа). ТТГ участвует в регуляции синтеза гормонов щитовидной железы (тироксин, тетрайодтиронин (Т4) и трийодтиронин (Т3)), стимулируя выработку Т4 и Т3.
По уровню ТТГ в сыворотке крови судят о наличии гипертиреоза — гиперпродукции гормонов щитовидной железы, — когда концентрация ТТГ ниже нормы, и гипотиреоза (дефицит гормонов щитовидной железы), когда уровень ТТГ повышен. Данные патологические состояния характеризуются нормальными уровнями Т3 и Т4.
Т3 и Т4, находящиеся в крови, практически полностью связываются белком. Небольшая часть гормонов остается несвязанной (свободной) и представляет собой биологически активную форму.
Если щитовидная железа вырабатывает чрезмерное количество Т4, то у человека могут наблюдаться симптомы гипертиреоза: повышенная нервная возбудимость, учащенное сердцебиение, потливость.
Если щитовидная железа вырабатывает недостаточное количество Т4, это состояние характеризуется наличием симптомов, связанных с гипотиреозом: отечностью лица, шелушением кожи, запорами, нарушением менструального цикла.
И гипертиреоз, и гипотиреоз также могут быть связаны с раком щитовидной железы или чрезмерным/недостаточным синтезом ТТГ. Дифференциальная диагностика данных состояний может быть выполнена с помощью измерения уровня свободного Т4.
Кортизол (гидрокортизон) — глюкокортикоидный гормон коры надпочечников, который участвует в регуляции обмена жиров, белков и углеводов в организме.
Продукция кортизола зависит от функциональной активности надпочечников и состояния гипофиза.
В плазме крови кортизол представлен свободной, то есть биологически активной формой (около 5 % всего вырабатываемого кортизола) и соединениями с белками плазмы (преимущественно транскортином и альбуминами), а также в виде метаболитов.
Секреция кортизола у здорового человека составляет 15–30 мг и в норме имеет выраженный суточный ритм. Самая высокая концентрация отмечается рано утром, затем уровень гормона постепенно снижается в течение дня и достигает минимума около полуночи. Эта закономерность может измениться, если у человека есть ряд заболеваний, связанных с подавлением или усилением синтеза гормона.
Сочетание клинических симптомов, которые отмечаются при хроническом повышении уровня кортизола, называют синдромом Кушинга. Характерные клинические симптомы включают:
В высоких концентрациях кортизол увеличивает всасывание натрия и выведение калия, что способствует задержке жидкости и возникновению отеков, развитию артериальной гипертензии и аритмии (нарушению частоты сердечных сокращений).
Избыток гормона может провоцировать развитие неврозов, вплоть до бредовых расстройств и тяжелой клинической депрессии.
Инсулин вырабатывается поджелудочной железой, основная его задача — транспорт глюкозы из крови внутрь клеток организма. Таким образом он участвует в регуляции энергетического обмена.
В поджелудочной железе есть специализированные клетки (бета-клетки), в которых биологически неактивный препроинсулин под действием стимулирующих факторов (повышение концентрации глюкозы в крови) в результате цепи реакций превращается в биологически-активный гормон инсулин, который высвобождается в кровоток.
Если нарушена работа поджелудочной железы и инсулин не производится в достаточном количестве или же возникает невосприимчивость клеток к инсулину (инсулинорезистентность), то глюкоза не поступает в клетку и не перерабатывается. Глюкоза накапливается в сыворотке крови, что опасно нарушением нормального обмена веществ и может приводить к развитию сахарного диабета, поражению органов и систем.
C-пептид — фрагмент молекулы проинсулина, который образуется в процессе биосинтеза инсулина. Когда инсулин выделяется в кровоток, также высвобождается равное количество свободного C-пептида.
Примерно 50 % образовавшегося инсулина сохраняется в печени, имея время полужизни в крови не более 4 минут. С-пептид из кровотока печенью не удаляется и его содержание в крови соответствует продукции в поджелудочной железе. Поэтому об инсулинсекретирующей способности В-клеток поджелудочной железы можно косвенно судить по уровню С-пептида.
Белок лептин — пептидный гормон, который участвует в регуляции энергетического обмена, сигнализируя о насыщении в ответ на поступление пищи. Гормон в большей степени вырабатывается клетками жировой ткани (адипоцитами), меньшая часть секретируется плацентой, скелетной мускулатурой и слизистой желудка.
Биологическое действие лептина осуществляется через специфические рецепторы в гипоталамусе. Когда лептин взаимодействует со своим рецептором, активируется синтез биологически-активных веществ, которые подавляют аппетит. Также останавливается образование стимулирующих аппетит веществ. По мере того как концентрация лептина в крови увеличивается, чувство голода постепенно проходит.
Избыток лептина в крови в редких случаях может быть связан с генетическими дефектами. Но чаще всего человек перестает улавливать «сигналы насыщения» из-за:
Переизбыток лептина провоцирует избыточное накопление жировой ткани в организме, из-за этого значительно увеличивается секреция инсулина, провоцируя гиперинсулинемию.
В норме лептин увеличивает потребление инсулина тканями организма и снижает его продукцию. Избыток инсулина, вызванный гиперсекрецией лептина, уже не поглощается мышцами и клетками печени, а количество инсулиновых рецепторов в тканях уменьшается, развивается инсулинорезистентность, т.е. невосприимчивость клеток к инсулину. Данное состояние увеличивает риск развития сахарного диабета второго типа.
Глюкоза — основной источник энергии для всех клеток организма. Глюкоза постоянно необходима клеткам, поэтому в норме в сыворотке крови должен поддерживаться относительно постоянный ее уровень.
Глюкоза образуется в процессе переваривания пищи, содержащей углеводы. Как правило, уровень глюкозы в сыворотке крови незначительно увеличивается сразу после приема пищи. В ответ на это поджелудочная железа вырабатывает гормон-инсулин, который необходим для переноса глюкозы к клеткам и тканям, где она используется для получения энергии. По мере того, как глюкоза утилизируется с помощью инсулина ее уровень в крови постепенно снижается, что останавливает выработку инсулина поджелудочной железой.
Если работа этой системы (глюкоза-инсулин) нарушается, глюкоза остается в крови и не может быть утилизирована клетками. Наиболее распространенное заболевание, связанное с нарушением утилизации глюкозы и выработкой инсулина – сахарный диабет.
Значительные изменения уровня глюкозы в сыворотке крови провоцируют опасные для жизни состояния, вызывая нарушения в работе органов, повреждение мозга и другие тяжелые последствия.
Индекс атерогенности — показатель, который позволяет оценить риск развития заболеваний сердца и сосудов. Для расчета показателя используют определение 2-х параметров: уровень общего холестерина и уровень липопротеинов высокой плотности.
Холестерин — это жироподобное вещество, которое необходимо для нормальной работы организма. Он входит в состав клеточных мембран, используется для синтеза некоторых гормонов, из него продуцируются желчные кислоты, необходимые для всасывания в кишечнике питательных веществ из пищи.
Небольшое количество холестерина циркулирует в крови в виде сложных частиц, называемых липопротеинами. Каждая частица содержит комбинацию белка, холестерина, триглицерида и фосфолипидов. Данные комплексы классифицируются по их плотности на:
ЛПВП помогают удалять избыток холестерина из кровеносных сосудов (за это они получили название «хороший» холестерин), а ЛПНП и ЛПОНП, наоборот, задерживают его в тканях и органах.
Избыток холестерина откладывается в виде бляшек на стенках кровеносных сосудов. Бляшки, постепенно увеличиваясь в размерах, приводят к сужению просвета сосудов или к их полной закупорке. Это увеличивает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и осложнений данных заболеваний.
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) — основные переносчики жиров (триглицеридов) в организме. Данные классы липопротеинов также называют «плохим холестерином», потому что при увеличении уровня ЛПОНП и ЛПНП повышается риск развития атеросклероза (отложение жировых «бляшек» на стенках сосудов) и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Исследования, входящие в данный комплекс, позволяют оценить основные виды обмена (углеводный, белковый, жировой), а также обмен гормонов и других биологически-активных веществ, что позволяет выявить нарушения в данных процессах. В норме обмен веществ в организме человека сбалансирован и обеспечивает нормальное функционирование всех систем и органов.
Подробное описание исследований, референсные значения представлены на страницах с описаниями отдельных исследований.
Роль пищевых волокон в коррекции нарушений микробиоты и поддержании иммунитета
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье рассматривается взаимосвязь между микробиотой и функционированием отдельных органов и систем и всего макроорганизма в целом. Это взаимодействие реализуется на уровне низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты, способных активировать, ингибировать, модифицировать процессы, функции и реакции разных органов и систем организма человека. Нарушение их качественного или количественного соотношения является фактором возникновения и прогрессирования многих заболеваний желудочно-кишечного тракта, метаболических, сердечно-сосудистых, гематологических, нейропсихиатрических, аутоиммунных и иных заболеваний. Представленный объем достоверных клинических данных свидетельствует о том, что применение пребиотиков, в частности пищевых волокон (ПВ), для коррекции нарушений кишечной микробиоты является перспективным направлением в лечении и профилактике различных заболеваний. В свою очередь, частично гидролизованные ПВ циамопсиса, зарегистрированные в РФ под торговым наименованием «Оптифайбер», благодаря таким своим эффектам, как регуляция работы кишечника, снижение выраженности абдоминальной боли, уменьшение газообразования, вздутия живота, повышение количества и метаболической активности резидентной микрофлоры кишечника, способствуют восстановлению и поддержанию кишечного эубиоза, нормализации консистенции и частоты стула, купированию симптомов синдрома раздраженного кишечника, повышают устойчивость иммунитета к инфекции, вызываемой вирусом гриппа. При этом Оптифайбер не имеет существенных побочных эффектов и может применяться длительно с целью дополнения рациона необходимым количеством ПВ.
Ключевые слова: микробиота, короткоцепочечные жирные кислоты, КЖК, микробиоценоз кишечника, пищевые волокна, циамопсис, иммунитет, грипп.
Для цитирования: Ардатская М.Д. Роль пищевых волокон в коррекции нарушений микробиоты и поддержании иммунитета. РМЖ. 2020;12:24-29.
Role of dietary fiber in correcting microbiota disorders and maintaining immunity
Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow
The article discusses the association between the microbiota and the functioning of individual organs, systems and the entire macroorganism. This interaction is realized at the level of low-molecular-weight metabolites of the intestinal microbiota that can activate, inhibit, modify the processes, functions, and reactions of various organs and systems of the human body. Violation of their qualitative or quantitative ratio is the occurrence and progression factor of many gastrointestinal, metabolic, cardiovascular, hematological, neuropsychiatric, autoimmune and other diseases. The presented volume of reliable clinical data indicates that the prebiotics use, in particular dietary fiber (DF), for the correction of intestinal microbiota disorders is a promising method in the treatment and prevention of various diseases. In turn, partially hydrolyzed guar (cyam opsis) DF (registered in the Russian Federation under the trade name OptiFiber) due to their effects (such as regulating the intestine, reducing abdominal pain, reducing flatus and bloating, increasing the resident intestinal microflora amount and its metabolic activity) helps restore and maintain intestinal eubiosis, normalize the consistency and frequency of stool, relieve symptoms of irritable bowel syndrome, and increase immunity to influenza. At the same time, OptiFiber does not have significant side effects and can be administered for a long-term period in order to supplement the nutrition with the necessary amount of DF.
Keywords: microbiota, short-chain fatty acids (SCFAs), intestinal microbiocenosis, dietary fiber, cyamopsis, immunity, influenza.
For citation: Ardatskaya M.D. Role of dietary fiber in correcting microbiota disorders and maintaining immunity. RMJ. 2020;12:24–29.
Современные представления о микробиоте
Термин «микробиота», определяющий микробиоценоз отдельных органов и систем организма человека, генетического материала и взаимоотношений внутри экологической ниши в определенный период на определенной географической территории, используется учеными с середины прошлого века [1]. Однако только в последние 20 лет благодаря развитию новейших методов молекулярного анализа (геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики, микробиомики) стало возможным активное всестороннее изучение микробиоты [2, 3]. Именно на этом этапе начался процесс формирования принципиально нового взгляда на микробиоценоз с позиций клинической медицины.
Совокупность геномов микробиоты обозначается термином «микробиом», который используется для описания сущности микробных признаков (функций), кодируемых микробиотой [4].
Фундаментальные исследования микробиоты ведутся с 2007 г., когда были инициированы такие крупнейшие авторитетные проекты, как MetaHIT (Metagenome of Human Intestinal Tract — Метагеном кишечника человека) в Европе и HMP (Human Microbiome Project — Проект человеческого микробиома) в США. Результаты исследований, проведенных в рамках этих проектов, опубликованные в журнале Nature, значительно расширили представления научного сообщества о составе и функциях микробиоты.
В различных биотопах человеческого организма обитает порядка 10 15 микроорганизмов, из них идентифицировано более 10 тыс. видов и до 70 тыс. штаммов. Около 15–16% микроорганизмов приходится на ротоглотку; на урогенитальный тракт — 9%, исключая вагинальный отдел, который заселен довольно слабо (2%); на кожные покровы — 12%. На долю различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) приходится основная часть (70%) микрофлоры. Экосистема толстой кишки наиболее разнообразна и наиболее интенсивно изучена. Соответственно и метаболический потенциал кишечной микрофлоры сконцентрирован преимущественно в толстой кишке, определяя ее функциональное значение для организма человека [5, 6].
Кишечная микробиота характеризуется видовым разнообразием, стабильностью и функциональной избыточностью [7, 8].
В настоящее время не только установлены основные типы (филумы) бактерий, заселяющих кишечник (Actinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacteria, Firmicutes, Fusobacteria, Lentisphaerae, Proteobacteria, Spirochaetes, Synergistetes, Verrucomicrobia, Euryarchaeota), но и выявлены доминирующие группы (фирмикуты, бактероиды, актинобактерии и протеобактерии), составляющие 80–99% микробиоты кишечника здоровых лиц [8]. При этом доказано, что на настоящий момент четко категорировать состав микробиоты невозможно [9].
Однако функционально-ориентированный подход к изучению микробиоты, нацеленный в первую очередь на метаболическую активность бактерий, позволил создать концепцию филометаболического (филофункционального) ядра, объединившего эволюционно стабильные виды микроорганизмов, выполняющие основные функции:
антитоксические, защитные, иммунные;
антимутагенные, антиканцерогенные [5, 8, 10].
Важно отметить, что в состав филометаболического ядра вошли бактерии, продуцирующие бутират, пропионат, ацетат (короткоцепочечные жирные кислоты — КЖК), утилизирующие водород, метаболизирующие желчные кислоты, холин, витамины и некоторые противовоспалительные, антимикробные, иммуностимулирующие соединения [8, 11, 12].
Некоторые эффекты низкомолекулярных метаболитов кишечной микрофлоры
Низкомолекулярные метаболиты кишечной микрофлоры, в первую очередь КЖК, обладают следующими физиологическими эффектами местного и системного уровня в отношении организма хозяина:
регуляция пролиферации и дифференцировки эпителия;
поставка субстратов глюконеогенеза;
поставка субстратов липогенеза;
блокировка адгезии патогенов к эпителию;
регулировка моторной активности кишечника;
поставка субстратов для синтеза коферментов;
усиление местного иммунитета;
поддержание ионного обмена [13].
Следовательно, метаболический путь связывает микробиоту кишечника с нервной (вагус и интрамуральная нервная система), эндокринной (кортизол), иммунной (цитокины) системами макроорганизма. Так, например, КЖК (бутират и пропионат) способны модулировать активность головного мозга, увеличивая секрецию пептида YY, который замедляет моторику кишечника и усиливает поглощение питательных веществ и энергии [14, 15].
Микробиота и иммунитет
Еще одним важнейшим эффектом жизнедеятельности микробиоты является стимулирующее воздействие на локальный иммунитет, в основном за счет продукции секреторного IgА. КЖК, лактат и некоторые другие метаболиты способны ингибировать рост сальмонелл, дизентерийных шигелл и многих грибов. Блокируя своими адгезинами рецепторы эпителиоцитов, они препятствуют адгезии патогенной микрофлоры к эпителию и обладают способностью индуцировать хемотаксис бактерий.
Также в научном сообществе обсуждается вопрос об участии микрофлоры в противовирусной защите организма человека. Микробиота обладает способностью перехвата и выведения вирусов благодаря феномену молекулярной мимикрии и наличию рецепторов, приобретенных от эпителия хозяина. При этом взаимодействие с иммунной системой носит двунаправленный характер: с одной стороны, микробиота влияет на развитие иммунной системы, опосредует активацию иммунных клеток, продукцию цитокинов и пролиферацию Т-лимфоцитов за счет метаболизма КЖК, с другой стороны, иммунная система регулирует колонизацию и численность видов микрофлоры и реакцию на комменсальные бактерии [16, 17].
Зарубежными исследователями описана роль КЖК в дифференцировке Т-клеток как в эффекторные, так и в регуляторные, связанные с иммунитетом или иммунной толерантностью в зависимости от иммунологической среды. Предполагается, что КЖК являются важными регуляторами функции Т-клеток. Показано влияние КЖК на экспансию/генерацию Тreg-клеток через GPCR-рецепторы и их (бутирата и, в меньшей степени, пропионата) способность ингибировать деацетилазы гистонов (Histone deacetylase, HDAC). Ингибиторы HDAC широко используются для лечения рака. Следовательно, КЖК могут профилактировать рак и модулировать иммунный гомеостаз [18].
Поскольку микробиота выполняет многочисленные функции местного и системного уровня, крайне важно поддерживать ее стабильность на протяжении всей жизни. Независимо от индивидуальных различий в составе кишечной микробиоты кишечный микробиоценоз у каждого человека функционирует как взаимосвязанная экосистема и метаболический орган, обеспечивающий необходимое количество и профиль важнейших низкомолекулярных метаболитов, основными из которых являются КЖК. Уровень и соотношение КЖК являются важными параметрами кишечного гомеостаза, который должен поддерживаться в заданном диапазоне: ацетат: пропионат: бутират = 60:20:18 [19–21].
Болезни разные — микроэкологические нарушения стереотипные
С момента осмысления места и роли микробиоценозов в полноценной жизни человека начинается качественно новый этап в понимании патогенеза многих заболеваний, а также подходов к их диагностике, лечению и профилактике.
Нормальный состав кишечной микрофлоры может быть только при нормальном физиологическом состоянии организма. Под влиянием многочисленных ятрогенных воздействий, стрессовых ситуаций, факторов питания, инфекционных заболеваний и др. происходят патологические изменения в организме, в результате чего изменяются состав и свойства кишечной микрофлоры, могут быть нарушены ее локальные и системные функции.
В настоящее время в научной литературе показан переход от эубиоза к формированию дисбиоза с развитием кишечных и внекишечных заболеваний, расширяется спектр патологий, связанных с нарушением микробиоценоза кишечника. В первую очередь, это функциональные органические заболевания ЖКТ (синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительные заболевания кишечника, дивертикулярная болезнь и др.). Во-вторых, заболевания печени, желчного пузыря, метаболические заболевания, в частности неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Кроме того, выделяют ряд гематологических, мочеполовых, кардиологических, ревматологических, неврологических расстройств, ассоциированных с нарушениями кишечной микрофлоры [22–24]. Осмысление патогенеза патологических состояний осуществляется с позиций понимания участия микробиоты в метаболическом обеспечении и регуляции функций макроорганизма (метаболический и регуляторный дисбиоз).
В недавних исследованиях российских ученых показано, что КЖК (их концентрации в кишечнике (кал, биоптаты слизистой оболочки), крови (сыворотка, плазма), моче или выдыхаемом воздухе либо метаболомные (метаболические) профили исследуемых субстратов) могут служить биомаркерами так называемого метаболического дисбиоза [21]. Опубликованы данные о содержании и профиле КЖК в фекалиях и сыворотке крови в норме и при заболеваниях ЖКТ. В результате проведенных исследований выявлены характерные (специфические) изменения КЖК в различных биологических субстратах у больных СРК (с запором и диареей), язвенным колитом, раком толстой кишки, заболеваниями бронхолегочной системы, ожирением, метаболическим синдромом и НАЖБП [15, 19, 25–27].
Лечебная коррекция нарушений микробиоценоза кишечника
Комплекс лечебно-профилактических мероприятий при нарушении микробиоценоза кишечника складывается из: 1) диетической коррекции; 2) лечения патологии, приведшей к его развитию; 3) деконтаминации условно-патогенной флоры (в основном невсасывающимися кишечными антибиотиками, а также энтеросорбентами, культурами бактерий, обладающими антагонистической активностью, и др.); 4) восстановления эубиоза; 5) поддерживающей терапии основного заболевания и профилактики нарушений микробиоценоза кишечника (в период ремиссии).
Здесь важно отметить, что, несмотря на то, что возникающие нарушения микробиоценоза кишечника, с точки зрения современной науки, рассматриваются как следствие основной патологии, важно понимать, что эти нарушения могут сами приводить к развитию заболевания и в дальнейшем, в свою очередь, становятся факторами его прогрессирования, запуская целый каскад новых патологических процессов.
В целях восстановления микробиоценоза и обеспечения нормального функционирования ЖКТ в медицинской практике применяют разнообразные по составу и механизму действия пробиотики, пребиотики и метабиотики [5, 15, 28–33]. Необходимо отметить, что из 700 зарегистрированных в настоящее время пробиотиков только 30 обладают научно обоснованной доказательной базой их эффективности. Решая достаточно широкий круг задач, пробиотики предназначены для курсового применения. Класс метабиотиков по сути является естественным продолжением пробиотической концепции, но позволяет приблизиться к решению основной проблемы развития заболеваний — устранению дефицита низкомолекулярных соединений, обязательно присутствующих в биологических жидкостях и тканях макроорганизма (устранению метаболического дисбиоза).
При этом для стимуляции роста и метаболической активности собственной кишечной микробиоты представляется целесообразным использовать и назначать пациентам пребиотики.
Роль пищевых волокон в коррекции нарушений микробиоценоза кишечника и поддержании эубиоза
Среди представителей пребиотиков лидирующее место принадлежит натуральным пищевым волокнам (ПВ) — частично или полностью неперевариваемым компонентам пищи, которые избирательно стимулируют рост и метаболическую активность одной или нескольких групп микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, обеспечивая нормальный состав кишечной микробиоты [34].
ПВ обладают целым рядом физико-химических эффектов в отношении организма человека. При прохождении по кишечнику ПВ формируют матрикс фиброзного и аморфного характера по типу «молекулярного сита», обладающего водоудерживающей способностью, катионообменными и адсорбционными свойствами, чувствительностью к бактериальной ферментации в толстой кишке. Наличие в ПВ карбоксильных и гидроксильных групп способствует также ионному обмену. В совокупности данные свойства ПВ способствуют ускоренному кишечному транзиту, увеличению влажности и массы фекалий и снижению напряжения кишечной стенки. В желудке же под влиянием ПВ замедляется эвакуация пищи, что создает более длительное чувство насыщения, ограничивает потребление высокоэнергизированной пищи и способствует снижению массы тела [5].
Дополнительно к усилению насыщения и улучшению работы кишечника и ослаблению нарушений, связанных с ней, таких, например, как запор, включение ПВ в пищу связано с профилактикой серьезных хронических заболеваний, в частности ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний (за счет снижения уровня холестерина в крови), рака ободочной и прямой кишки (за счет разбавления потенциальных канцерогенов и уменьшения времени их контакта со слизистой оболочкой кишечника) [35].
В результате микробного метаболизма в толстой кишке образуются КЖК, углекислый газ, водород, вода. Углекислый газ преимущественно преобразуется в ацетат, водород всасывается и выводится через легкие, а органические кислоты, в первую очередь КЖК, утилизируются организмом хозяина. Нормальная микрофлора толстой кишки, перерабатывая ПВ, производит КЖК с минимальным количеством их изоформ [34].
В России и за рубежом уже достаточно продолжительное время с успехом применяется препарат ПВ псиллиум, действующим веществом которого является оболочка семян подорожника.
Недавно на российском рынке появилась новая БАД под торговым наименованием «Оптифайбер», представляющая собой экстракт плодов циамопсиса четырехкрыльникового. Это 100% растворимое ПВ, вырабатываемое путем частичного гидролиза. Химическая структура данного полисахарида обеспечивает более медленное брожение и, следовательно, лучшую переносимость средства,
т. к. быстрое брожение сопряжено с повышенным газообразованием и вздутием живота [35, 36].
Частично гидролизованные ПВ (ЧГПВ) циамопсиса полностью растворяются в горячей и холодной воде, не изменяя текстуру и вкус продукта. При этом сохраняется стабильность ПВ при различных уровнях pH, устойчивость к нагреванию, кислоте, соли, высокому давлению и действию пищеварительных ферментов, что отвечает основным требованиям, предъявляемым к пребиотикам. К тому же ЧГПВ циамопсиса имеют низкую молекулярную массу и вязкость, т. е. данное соединение не образует гель, а остается жидким, что делает его более подходящим для применения в пищевых продуктах и напитках [35, 37, 38]. Безопасность использования продукта обеспечивается исключительно натуральным составом. Он не содержит сахар, лактозу, глютен, генно-модифицированные организмы, подсластители, красители, ароматизаторы и консерванты, поэтому может применяться в течение длительного времени с целью дополнения рациона клетчаткой [39].
Механизм действия ЧГПВ циамопсиса реализуется следующим образом: ПВ медленно ферментируются микроорганизмами в толстой кишке, при этом вырабатываются КЖК, являющиеся конечными продуктами ферментации и источником энергии колоноцитов. КЖК, в свою очередь, увеличивают поглощение жидкости и натрия в толстой кишке, что проявляется в нормализации консистенции стула, а также улучшают моторику кишечника, обеспечивая его регулярную работу (рис. 1) [38].
Исследование М. Velazquez et al. (2000) [40] показало, что применение содержащихся в составе Оптифайбера ЧГВП приводит к 9-кратному увеличению продукции КЖК у пациентов с хроническим запором, при этом достигается нормализация их процентного содержания (ацетат: пропионат : бутират — 68,4% : 19,8% : 20,7%).
ЧГПВ циамопсиса имеют высокий профиль доказанной клинической эффективности. Многочисленные исследования, в т. ч. рандомизированные двойные плацебо-контролируемые, достоверно доказывают положительное влияние циамопсиса на консистенцию и регулярность стула, уменьшение абдоминальной боли при СРК, снижение газообразования и вздутия живота, а также подтверждают его пребиотический эффект [35, 37, 38, 40–43].
Так, метаанализ, проведенный М.Р. Kapoor et al., включал 15 исследований, в т. ч. 4 рандомизированных клинических исследования, в результате которых подтверждается, что прием ЧГПВ циамопсиса четырехкрыльникового способствует нормализации стула и увеличивает частоту дефекации на 25% (1 раз в 41 ч) по сравнению с контрольной группой (1 раз в 55 ч) [37]. В исследовании S. Giaccari et al. установлено, что у пациентов, принимающих ЧГПВ циамопсиса в суточной дозировке 5 г/сут, восстанавливается регулярная работа кишечника через 3–4 нед. приема [44]. В этом же исследовании, включавшем 133 пациента с СРК, показано, что прием ЧГПВ циамопсиса достоверно снижает газообразование, вздутие живота и абдоминальную боль. В другом клиническом исследовании 39 пациентов с хроническим запором наблюдалось достоверное снижение натуживания при дефекации на 60%, улучшение показателей кала в 2 раза по Бристольской шкале, улучшение перистальтики в 3 раза и снижение выраженности абдоминальной боли и вздутия живота в 2 раза после терапии ЧГПВ циамопсиса в течение 4 нед. [40]. В отношении пребиотического эффекта ЧГПВ циамопсиса также проводился ряд доказательных исследований, в результате которых было показано, что прием циамопсиса в дозе 10 г/сут в течение 3 нед. практически в 2 раза увеличивает количество полезных видов бактерий (Lactobacillus, Bifidobacterium spp.) по сравнению с исходным уровнем [45, 46]. М. Velazquez et al. проводили следующее сравнительное исследование с участием пациентов с хроническими запорами: 1-я группа получала инулин, 2-я группа — псиллиум, 3-я группа — ЧГПВ циамопсиса четырехкрыльникового. Через 24 ч оценивались количество и профиль КЖК. Доказано, что ЧГПВ циамопсиса увеличивают продукцию КЖК в 9 раз по сравнению с исходным уровнем (54,6±0,7 мг/мл), что почти вдвое превосходит результаты, полученные в группах псиллиума и инулина [47].
Роль пищевых волокон в усилении иммунитета и профилактике гриппа
Новейшие исследования японских ученых доказывают эффективность ЧГПВ циамопсиса для профилактики риска возникновения гриппа. Так, ретроспективный анализ с участием 996 пациентов со средним возрастом 80 лет (высокая группа риска), проведенный С. Takahashi в период с апреля 2017 г. по март 2019 г., показал, что в группе ПВ (5 г/сут) никто не заболел гриппом, в то время как в группе сравнения (без ПВ) заболеваемость составила 10,4% [48].
В другом ретроспективном анализе 96 пациентов в период с декабря 2018 г. по март 2019 г. доказано, что распространенность гриппа была значительно ниже в группе пациентов, принимавших ЧГПВ циамопсиса четырехкрыльникового как через зонд, так и пероральным способом, чем в группе сравнения без приема ПВ. Среди пациентов, получавших питание через зонд, частота заболеваемости гриппом была в 2 раза ниже, выздоровление проходило достоверно быстрее и без осложнений. В группе пациентов, получавших пероральное питание и ЧГПВ циамопсиса, гриппом и ОРВИ не заболел никто (рис. 2) [49].
Австралийскими учеными в 2018 г. было проведено исследование на мышах. Опубликованные данные этого исследования показывают, что применение ПВ может защитить от тяжелой инфекции гриппа, уменьшая повреждение тканей и повышая адаптивный противовирусный иммунитет. Авторами подчеркивается двойная роль КЖК: путем понижения чрезмерных реакций врожденного иммунитета, повышения тканезащитных механизмов и стимулирования специфической приспособительной невосприимчивости может создаваться иммунный баланс, который в конечном счете защищает от заболевания [50].
Следовательно, применение ЧГПВ циамопсиса благодаря повышению количества и метаболической активности кишечной микробиоты способствует стимуляции врожденного и адаптивного иммунитета, защите и восстановлению тканей при воспалении, а также подавлению чрезмерного иммунного ответа (рис. 3) [48, 49].
Заключение
На современном этапе развития науки не вызывает сомнений теснейшая взаимосвязь между микробиотой различных эпитопов человеческого организма и функционированием отдельных органов и систем, а также всего организма в целом. Дисбиоз кишечника влияет на тяжесть течения и частоту рецидивов многих заболеваний ЖКТ, включая СРК, язвенный колит, участвует в патогенезе новообразований толстой кишки. Широко обсуждается роль нарушений микробиоты в развитии метаболических заболеваний, ряда аутоиммунных нарушений, аутизма. Представленный объем достоверных клинических данных свидетельствует о том, что применение пребиотиков, в частности ПВ, для коррекции нарушений кишечной микробиоты является перспективным направлением лечения и профилактики различных заболеваний. В свою очередь, ЧГПВ циамопсиса (Оптифайбер) благодаря таким эффектам, как регуляция работы кишечника, снижение выраженности абдоминальной боли, уменьшение газообразования, вздутия живота, повышение количества и метаболической активности резидентной микрофлоры кишечника способствует восстановлению и поддержанию кишечного эубиоза, нормализации консистенции и частоты стула, купированию симптомов СРК, повышает устойчивость иммунитета к различным инфекциям, в частности гриппу. Последнее имеет крайне важное значение в связи с неутихающей пандемией новой коронавирусной инфекции. Данное средство не имеет существенных побочных эффектов и может применяться с целью дополнения рациона необходимым количеством ПВ длительно.
Автор и редакция благодарят компанию ООО «Атриум Инновейшенс РУС» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.
Только для зарегистрированных пользователей