Что такое офф лейбл
Офф-лейбл
Определение, данное американским Управлением по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) в 1997 году более широкое и включает «применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции (например, возрастной группы) или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции».
Содержание
Критерии допустимости использования препаратов «офф-лейбл» в мировой практике
Примеры примененения препаратов офф-лейбл
Мизопростол
Мизопростол показан при эрозии ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ на фоне терапии ЛС, в том числе НПВС-гастропатия (профилактика и лечение). С начала 1990-х годов применяется для самостоятельного прерывания беременности. С 2010 года применяется [уточнить] также для прерывания беременности ранних сроков (до 42 дней аменореи) и только в сочетании с мифепристоном.
Применение офф-лейбл: Проведение прерывания беременности на любых стадиях, в частности, для родовозбуждения и стимуляции родов путем введения интравагинально.
Побочные явления: многократные сообщения о возросшем числе кровотечений, разрывах матки, эмболии околоплодными водами; имеются летальные исходы.
АВАСТИН (бевацизумаб)
Показания: лечение рака толстого кишечника и прямой кишки.
Применение офф-лейбл: Авастин в лечении распространенного заболевания сетчатой оболочки глаз у лиц старше 40 — 50 лет — возрастной макулярной дегенерации. Инъекция Авастина проводится в полость стекловидного тела (интравитреальный путь введения). По инструкции — внутривенно.
Побочные явления: Согласно письму Росздравнадзора компания Ф.Хоффман — Ля Рош (производитель Авастина) располагает информацией о нежелательных явлениях (воспалительных заболеваниях, эндофальмитах, симптомах затуманнености зрения, образования хлопьевидных помутнений в стекловидном теле), отмеченных в Канаде после инъекций Авастина в стекловидное тело в целях лечения глазных болезней у пациентов. Кроме того, системное действие препарата приводит к следующим побочным эффектам: артериальная гипертензия, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечения, увеличение риска смерти.
МЕТФОРМИН
Показания: Сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый) — c целью снижения потребности в инсулине и предотвращения увеличения массы тела (в качестве дополнения к инсулинотерапии). Сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый) в случае неэффективности диетотерапии (особенно при ожирении).
Применение офф-лейбл: Снижение веса
Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: в начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3 %). Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B12 и фолиевой кислоты). Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия). Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.
Виагра от повышенного давления, парацетамол против рака. Как медики находят новое применение известным лекарствам
«Офф-лейбл-назначение» — это ситуация, когда заболевание лечат с помощью препарата, выпущенного для борьбы с совершенно иной болезнью. Рассказываем, почему врачи иногда назначают снотворное при раке и противовирусное при болезни Паркинсона — а также выясняем, насколько законно и эффективно такое лечение.
Врач не имеет права лечить пациента тем, что придет ему в голову. Он обязан соблюдать различные стандарты: клинические рекомендации, национальные руководства, нормы министерства здравоохранения. Но так было не всегда: большую часть истории человечества медицина была сугубо эмпирической наукой, где врачебный опыт и описания интересных случаев и способов лечения болезней передавались из уст в уста, от учителя к ученику.
Вольница закончилась в начале ХХ века… из-за коня. Тогда ученые открыли способ получения антитоксических сывороток из крови животных, которым вводили убитый возбудитель. Жил-был конь по имени Джим, его иммунизировали убитыми бактериями — возбудителями дифтерии и иногда брали у него кровь для выделения антител. Сыворотка, полученная таким способом, практически сразу шла в больницы, но вот качество ее контролировали не слишком тщательно. В один прекрасный день ветеринары обнаружили у Джима симптомы столбняка и усыпили его.
А в другой прекрасный день выяснили, что Джим унес с собой в могилу еще несколько человек, которым вкололи сыворотку, взятую во время инкубационного периода столбняка.
Этот случай стал поворотным в истории контроля за оборотом лекарственных препаратов, и в 1902 году в США приняли закон Biologics Control Act. Данный закон, в свою очередь, дал начало учреждению, которое теперь известно всему миру как FDA (Food and Drug Administration). Несмотря на то, что данное ведомство является американским госучреждением, его клинические рекомендации и гайдлайны (например, алгоритмы лечения пациентов с тем или иным заболеванием) считаются одними из самых авторитетных во всем мире. Это не случайно: FDA обладает обширными возможностями для контроля качества лекарств и достоверности проводимых клинических испытаний. Эта организация обладает огромным научным авторитетом по всему миру, а в США она еще и является регуляторным агентством.
За нарушение инструкций врачу грозят неиллюзорные кары, за исключением нескольких случаев, о которых поговорим позднее.
Почему лекарства используют не по назначению?
Такие случаи можно условно разделить на несколько категорий.
1. Показания к применению изменились на этапе клинических испытаний
Самый яркий пример — виагра (силденафил). Изначально предполагалось, что этот сосудорасширяющий препарат будет воздействовать на коронарные сосуды, а не на кровенаполнение пещеристых тел полового члена. Справедливости ради, это можно даже не считать офф-лейбл-использованием, потому что силденафил ушел на регистрацию уже как лекарство от эректильной дисфункции. Впрочем, ситуация, когда препарат разрабатывался и испытывался на животных для лечения одной болезни, а на стадии клинических испытаний «переобулся», не такая уж и редкая. А с самой виагрой переобувание вышло двойное: с середины 2000-х этот препарат кардиологи все-таки стали назначать для лечения легочной гипертензии.
2. Показания изменились или добавились новые уже при использовании препарата
Так произошло с противовирусным препаратом амантадином: пожилая пациентка, страдавшая болезнью Паркинсона, лечилась от гриппа и обнаружила, что дрожательный паралич немного отступил. Она сообщила об этом врачу, начался сбор статистики и обобщение результатов. Выяснилось, что амантадин является прямым дофаминомиметиком, то есть имитирует действие дофамина, выработка которого у пациентов с болезнью Паркинсона нарушена из-за дегенеративных процессов в черной субстанции мозга. В первое время, действительно, амантадин применялся для поддерживающей терапии на правах офф-лейбл — когда есть данные статистики, есть публикации, но нет официальных изменений в показаниях, потому что сам механизм дофаминомиметического действия был открыт позже.
Кстати, большая часть офф-лейбл-назначений из этой категории приходится именно на психотропные препараты.
Это происходит потому, что точный, разобранный до отдельных молекул и генов механизм развития того или иного заболевания из этой группы попросту еще не описан. До сих пор многие клинические исследования начинаются с описания случая, когда у старого и хорошо описанного препарата почти случайно открывают новое применение.
Один из таких полумифических случаев описал врач Андрей Ломачинский: в СССР церебролизин, лекарство для реабилитации пациентов с черепно-мозговыми травмами, стали использовать наркоманы — якобы он помогал улучшить проникновение опиатов в мозг, снижая таким образом дозировки веществ. Впрочем, кроме рассказа Ломачинского, подтверждений у этой теории нет; по современным данным, церебролизин на проницаемость барьера между кровью и нервными клетками не влияет.
3. Показания к применению изменились, потому что появились новые научные данные о механизме действия препарата
Здесь всё наоборот: не от пациента к пробирке, а от пробирки к пациенту. Например, сейчас известный антидепрессант флуоксетин назначают и при нейропатиях. Началось это со статьи 2004 года: ученые обнаружили, что это лекарство влияет на уровень нейротропного фактора мозга, улучшающего жизнеспособность нейронов.
В эту категорию попадают в основном противораковые препараты. Сингапурские ученые выяснили, что от 7 до 31% лекарств назначаются вне юридически одобренных стандартов и рекомендаций. Как правило, такое происходит после публикации, где описываются новые молекулярные механизмы развития раковых опухолей того или иного типа и оказывается, что с ними успешно справляется лекарство, применявшееся до этого в другой области.
Например, недавно оказалось, что омепразол (лекарство, угнетающее синтез соляной кислоты в желудке) может тормозить инвазию раковых клеток при опухоли поджелудочной железы.
А в 1990-е было открыто, что пропофол (общий анестетик) помогает защищать суставы благодаря антиоксидантному эффекту. Всё бы ничего, но конкретно этот случай оказался с двойным дном: да, пропофол действительно защищает суставы, особенно при ревматизме, но делает он это за счет влияния на иммунную систему и подавления воспаления.
Ради интереса забейте в поиск на PubMed или Clinicaltrials.gov международное название любого препарата + cancer. Например, так можно выяснить, что:
И это лишь немногие из примеров использования лекарственных веществ не по изначальным показаниям.
Существует также отдельная категория офф-лейбл-использования лекарств — в исследовательских целях. Это отдельная область экспериментальной медицины. Например, противогрибковый препарат кетоконазол дополняет схемы лечения рака простаты, поскольку влияет на метаболизм стероидных гормонов. Кроме того, кетоконазол используют в поведенческих экспериментах на мышах и крысах, где изучается реакция организма на стресс.
А это законно?
А как на это смотрят закон и регуляторные органы? В России — никак. До 2017 года Минздрав не регулировал офф-лейбл-назначения, и они были полностью на совести врача. Эту проблему подняли лишь после инцидента в НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Там пациенты получили осложнения после того, как им в глаза ввели аналог бевацизумаба — препарата, подавляющего избыточный рост сосудов (при том что бевацизумаб вывели на рынок как противораковое средство, препятствующее формированию новых кровеносных сосудов в опухолевой ткани). Однако воз и ныне там: приказ по офф-лейбл-назначениям так и не был доведен до ума, и эта практика остается юридической серой зоной российской медицины.
А что же происходит за рубежом? Про США и говорить страшно — там врач даже пошевелиться не может без возмущенных возгласов со стороны страховых компаний и FDA. В Великобритании с этим намного проще: если есть достаточные основания, врач имеет полное право на офф-лейбл-назначения.
Что же делать обычному россиянину, который пришел лечить насморк, а ему, например, дают лекарство от запора?
Если вы не уверены в вашем лечащем враче, предлагаем простой алгоритм действий:
И самое главное, не бойтесь спросить самого врача: «А разве лекарство от запора применяют при лечении насморка?»
Как показывает практика, вам всё разложат по полочкам и объяснят, зачем так надо делать. Ведь никогда чиновник, вводящий и одобряющий перечень назначений, не будет знать больше, чем практикующий клиницист.
Что такое «офф-лейбл» или зачем врачи назначают капли в нос для лечения запора
В медицине есть такое понятие как «офф-лейбл-назначение». Это особенные ситуации, при которых болезни лечат лекарствами, которые для них совершенно не предназначены. Сегодня мы расскажем, зачем при болезни Паркинсона назначают противовирусное, а при раке – парацетамол.
Когда врач прописывает лечение пациенту, он обязан действовать в соответствии с определенными протоколами, нормами Минздрава и клиническими рекомендациями, действующими в каждой конкретной стране. Но такие строгие правила были приняты относительно недавно, соответственно, большую часть истории медицина была сугубо опытной наукой, где свои наработки по лечению болезней врачи передавали сугубо своим ученикам.
Подобное положение дел просуществовало до 20 века, а потом ситуация кардинально изменилась на фоне изобретения антитоксических сывороток из крови животных, которым специально вводили убитый возбудитель того или иного заболевания. Подобные сыворотки довольно быстро распространились, но вот качество их не слишком контролировалось, поэтому в какой-то момент это привело к череде смертей пациентов от столбняка (именно им оказался заражен конь, на основе крови которого и создавалась сыворотка).
Это случай стал поворотным и в 1902 году в США впервые был принят закон, призванный тщательно контролировать качество лекарственных препаратов. К слову, именно он положил начало организации FDA (Food and Drug Administration), которая сегодня известна во всем мире. Рекомендации именно этой организации считаются одними из самых авторитетных.
Почему же несмотря на наличие соответствующих документов и контролирующих органов медики все же применяют лекарства не по назначению? Такие ситуации можно разделить на несколько типов.
Изменение показаний к применению на этапе тестирования
Самый яркий пример здесь – виагра. Первоначально планировалось, что этот препарат будет использоваться для лечения коронарных сосудов, но в процессе испытаний выяснилось, что он воздействует на кровенаполнение пещеристых тел полового члена. Поэтому на регистрацию этот препарат подавался уже именно как лечащий эректильную дисфункцию. К слову, с середины 2000-х годов этот препарат кардиологи все же стали назначать для терапии легочной гипертензии.
Изменение показаний в процессе использования
Такая ситуация произошла с противовирусным препаратом амантадином, он был назначен пациентке с болезнью Паркинсона для лечения гриппа, но в процессе она обнаружила, что у нее заметно снизился дрожательный паралич. Она рассказала об этом врачу, чем положила начало обобщению результатов и сбору новой статистики. Стало известно, что препарат способен имитировать действие дофамина, выработка которого нарушается у пациентов с болезнью Паркинсона. Первое время препарат использовался именно на правах «офф-лейбл».
К слову, большая часть лекарств, используемых по этой схеме, являются как раз психотропными препаратами. Так случается, поскольку точный механизм развития той или иной болезни, разобранный до генов и молекул, до сих пор не описан. Поэтому многие клинические исследования как раз и стартуют с нечаянного обнаружения у знакомого препарата новых свойств.
Показания изменились, потому что появились новые данные о препарате
Здесь последовательность обратная и чаще всего она работает в отношении противораковых препаратов. Например, ученые из Сингапура выяснили, что от 7 до 31% лекарств применяются за рамками принятых стандартов и рекомендаций. Такое часто случается после выхода публикации, где описаны механизмы развития опухолей, и оказывается, что с ними может успешно бороться лекарство, которое до этого применялось только в другой области. Не так давно стало известно, что препарат омепразол, призванный бороться с повышенной кислотностью в желудке, способен приостанавливать рост раковых клеток при опухолях поджелудочной железы.
Бывает и так, что сочетание нескольких препаратов приводит к появлению у них совершенно нового эффекта. Так банальный парацетамол способен серьезно усиливать действие одного из противораковых препаратов.
Иногда медики используют препараты «офф-лейбл» в сугубо исследовательских целях, и это отдельная область экспериментальной медицины. Например, противогрибковым препаратом дополняют схему лечения рака простаты и применяют в экспериментах по изучению реакций организма на стресс.
А как на такие эксперименты смотрит закон? Чаще всего он остается в стороне, поскольку подобные назначения полностью ложатся на совесть врача. К слову, в соседней России уже разрабатывается закон об «офф-лейбл» назначениях, но пока он официально так и не опубликован. Для сравнения: в США врачи не имеют права на подобные «эксперименты», поскольку находятся под неусыпным контролем страховых организаций и FDA, а вот в Великобритании врач имеет законное право на «офф-лейбл» назначение при наличии у него достаточных оснований.
Если же вы сами столкнулись с подобной ситуацией, то обязательно спросите своего врача, как лекарство от насморка поможет вам вылечить запор, а при возникновении сомнений в его ответе – проконсультируйтесь с еще одним специалистом. Вполне возможно, что вас действительно лечит квалифицированный и современный специалист, в таком каждый назначенный им препарат действительно пойдет на пользу.
Off-label: просто о главном
В связи с участившимся упоминанием в СМИ термина «off-label use» будет не лишним вспомнить и разобраться, что он означает, где границы дозволенного в рекомендации лекарственных препаратов без показаний и как ситуацию трактует российское законодательство.
Что означает термин «off-label use»?
В переводе с английского — это использование лекарственного препарата «вне инструкции». То есть применение с медицинской целью не соответствует утвержденной государственными регулирующими органами инструкции по медицинскому применению.
Термин означает использование не по утвержденному показанию?
Не только. Термин имеет более широкое значение — применение по показанию, в лекарственной форме, дозе или схеме применения, в популяции пациентов, сведения о которых не содержит утвержденная инструкция по медицинскому применению препарата с актуальными на сегодняшний момент времени изменениями.
Например, в инструкции указан возраст «детям с 15 лет», при этом по рекомендации врача или провизора препарат приобретают для лечения ребенка более младшего возраста. Или рекомендации по приему антибиотика курсом в 5 дней вместо утвержденных и указанных в инструкции 3 дней. Или рекомендации по приему антигистаминных препаратов при бронхите. Или применение препарата для лечения ОРВИ, разрешенного только для его профилактики.
Почему это может быть опасно?
Это прежде всего опасно для самого пациента. Почему? Каждый лекарственный препарат перед одобрением его использования государственными регулирующими органами должен пройти определенные этапы — доклинические и клинические исследования I—III фазы. В ходе процедур оценивается как безопасность, так и эффективность применения препарата при данном заболевании (с указанием его формы или тяжести течения) именно у этой возрастной группы пациентов при введении в определенных схемах и дозах, из которых потом выбираются наиболее эффективные и безопасные. Это то, что касается оригинальных препаратов. Дженерики лишь повторяют их.
Важно понимать: для того, чтобы препарат был одобрен для медицинского применения, компания предоставляет большой объем информации, включая клинические данные о том, что он является эффективным и безопасным при его использовании по назначению. А это значит, что польза от применения препарата по показанию превышает потенциальные риски.
Кроме того, отсутствие показания в инструкции также может означать, что оно было отклонено (не одобрено) регулятором. А значит, риски превышают пользу от его применения.
Чем это грозит пациенту?
Нельзя ответить однозначно на этот вопрос. Как нельзя знать со 100%-ной уверенностью исходы клинического исследования по его завершению. Понятно, что off-label use серьезно повышает риски развития нежелательных побочных реакций, включая серьезные. Ведь в этой ситуации препарат «попадает в неисследованное поле».
Особое место занимает применение в педиатрии препаратов, разрешенных только во взрослой практике. Ребенок — это не маленький взрослый. Учитывая анатомические и физиологические возрастные особенности, нельзя рассчитать детскую дозу прямым пересчетом на килограмм массы тела, исходя из взрослой. Это может резко повысить риск развития токсического действия препарата.
Другой яркий пример — применение off-label ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего препарата при ОРВИ у детей младше 15 лет. Это может привести к развитию угрожающего жизни синдрома Рея, при котором наблюдается токсическое поражение головного мозга и печени.
Каковы правовые аспекты этого явления? Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта и провизора за рекомендацию препарата off-label? Об этом рассказывает директор юридической компании «Юнико-94», канд. юрид. наук Марат Милушин.
— Как трактует российское законодательство термин «off-label use»?
— Действующее российское законодательство «Об охране здоровья населения» и «Об обращении лекарственных средств» не оперирует понятием «off-label use» или его аналогом на русском языке.
Отметим, что согласно ч. 1 ст. 37 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 03.07.2016) медицинская помощь организуется и оказывается в соответствии с порядками оказания медпомощи, обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями, а также на основе стандартов медпомощи, за исключением медпомощи, оказываемой в рамках клинической апробации.
При этом утвержденные Минздравом России обязательных для исполнения Порядки оказания медицинской помощи… не содержат запрета на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренных инструкцией производителя по применению. В то же время во всех утвержденных Минздравом России Стандартах медицинской помощи… имеется примечание о том, что лекарственные препараты для медицинского применения, зарегистрированные на территории Российской Федерации, назначаются в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для медицинского применения и фармакотерапевтической группой по анатомотерапевтическо-химической классификации, рекомендованной ВОЗ, а также с учетом способа введения и применения лекарственного препарата.
Однако указанная выше норма закона не требует строгого применения Стандартов медицинской помощи, а указывает лишь на то, что медпомощь оказывается на основе стандартов. Утвержденные же Минздравом России обязательные для исполнения «Порядки оказания медицинской помощи…» не содержат указаний на обязательность строгого применения Стандартов медицинской помощи…
Таким образом, в явном виде четкий запрет на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренными инструкцией производителя по применению (off-label use или off-label), действующим законодательством не установлен.
— Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта/провизора за рекомендацию препарата off-label? Зависит ли ответственность аптечных работников от того, какого рода рекомендации были сделаны: по незарегистрированным показаниям, изменена возрастная группа, режим дозирования или популяция пациентов (например, препарат рекомендован детям)?
— Действующее законодательство об обращении лекарственных средств в явном виде не предусматривает ответственности фармработника за указанные в тексте вопроса рекомендации.
Отметим также, что, как правило, за редчайшим исключением фармработники дают рекомендации покупателям устно, что практически исключает возможность доказывания пострадавшими от неправильной рекомендации покупателями лекарственного препарата факта получения такой рекомендации от фармработника.
Обязанности фармацевтических работников определены в ч. 3 ст. 73 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 3.07.2016). В соответствии с данной нормой закона фармацевтические работники обязаны:
Согласно ч. 3 ст. 69 Федерального закона РФ № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» (в ред. от 3.07.2016) возмещение вреда, причиненного здоровью граждан вследствие применения лекарственных препаратов, осуществляется в соответствии с законодательством Российской Федерации.
Гражданско-правовая ответственность за причинение вреда здоровью предусмотрена нормами гл. 59 Гражданского кодекса РФ.
Частью 2 ст. 118 Уголовного кодекса РФ за причинение тяжкого вреда здоровью по неосторожности, совершенное вследствие ненадлежащего исполнения лицом своих профессиональных обязанностей, предусмотрено наказание в виде ограничения свободы на срок до четырех лет, либо принудительных работ на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового, либо лишение свободы на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового.
Таким образом, гражданско-правовая или уголовная ответственность фармацевтического работника в указанных в тексте вопроса случаях может наступить только при причинении вреда здоровью неправильным применением лекарственного препарата по рекомендации фармработника. При этом подлежит доказательству как сам факт наличия такого рода рекомендации, так и прямая связь между такой рекомендацией и причинением вреда здоровью гражданина.