Что такое пептиды и как они действуют
Пептиды в косметике: кому и зачем они нужны
Пептиды в косметике: кому и зачем они нужны
Что такое пептиды
Они состоят из аминокислот. В косметике их используют из-за повышенной стабильности в составе средств, а еще из-за способности проникать в глубокие слои кожи. Учитывая размеры и строение, косметика с этим компонентом будет более эффективной, чем нашумевшие средства с эластином и коллагеном.
Проникая в кожу, они соединяются с клеточными рецепторами, которые воспринимают их как сигнал к действию. Они диктуют клеткам, чтонадо делать — делиться, отмереть. Важно понимать, что действия пептидов различаются в зависимости от группы. В косметике используют 4 вида — сигнальные, транспортные, ингрибиторы энзимов и нейротрансмиттеры.
Сигнальные стимулируют выработку коллагена и эластина. К этой группе относится хорошо знакомый матриксил.
Транспортные выполняют роль «перевозчика» и доставляют необходимые микроэлементы в клетки.
Ингибиторы энзимов увеличивают длительность жизни коллагена.
Нейротрансмиттеры расслабляют мышцы, потому что работает один из самых известных пептидов — ботолуксин.
Плюсы
Минусы
Опасно ли ее использовать
Но их пептидов связано с балансировкой и тонкой настройкой работы клеток и не может нанести организму вред. Эти сигнальные молекулы заставляют клетки организма вырабатывать правильный здоровый продукт, очищают межклеточное пространство и улучшают среду вокруг, а соответственно и их работу. Наш организм устроен таким образом, что принимает только нужное ему количество пептидов для восстановления, а излишек распадается и выводится.
Как выбрать косметику для домашнего ухода
Нужно очень четко понимать, что средства с этим компонентом на самом деле эффективны, если подбирать их правильно. Составлять программу ухода должен врач-косметолог на очной консультации. У каждого свои особенности, показания, и часто мы не можем сами определить истинные потребности нашей кожи.
Кремы и сыворотки содержат в себе не весь набор пептидов, а определенные комбинации в нужной концентрации для решения той или иной задачи. Другие компоненты в составе способны снижать или усиливать действие пептидоа.
Например, гиалуроновая кислота или витамин С помогают пептидам проникнуть в глубокие слои, а кислоты, наоборот, ослабляют действие (откажись от таких средст, когда пользуешься пептидной косметикой).
Противопоказания для любых типов кожи: индивидуальная непереносимость и ряд тяжелых заболеваний, например диабет. При этом косметика с пептидами гипоаллергена — ее можно использовать, даже если у тебя чувствительная кожа.
Подписаться на новости
В соответствии с Федеральным законом № 152-ФЗ «О персональных данных» от 27.07.2006, отправляя любую форму на этом сайте, вы подтверждаете свое
согласие на обработку персональных данных.
Пептиды в косметологии: действительно ли они полезны
Индустрия красоты переполнена «супер ингредиентами», которые, как утверждают, обладают чудодейственными свойствами для кожи. Многие называют пептиды одним из важнейших прорывов в уходе за кожей. Действительно ли есть польза от них? Давайте разберемся.
Что такое пептиды?
С возрастом производство коллагена снижается. В результате кожа обвисает и теряет эластичность, появляются морщины. Включение пептидов в ежедневный уход за кожей может в значительной степени замедлить этот процесс.
Какое действие оказывают пептиды?
Пептиды, несомненно, положительно влияют на нашу кожу. Они вносят свой вклад в:
Существует около сотни пептидов. Однако лишь немногие из них используются для ухода за кожей. Сейчас эти вещества можно встретить во многих средствах по уходу за кожей.
Косметологи охотно применяют пептиды в процедурах мезотерапии и биоревитализации, при подготовке к пластическим операциям и в послеоперационном периоде, до и после сложных косметических процедур. Это оправдано следующими особенностями пептидной терапии:
Побочный эффект
Средства, содержащие пептиды, могут вызывать некоторые побочные эффекты: покраснение, воспаление, сыпь и зуд. Необходимо прекратить их использование, если возникают побочные реакции. А еще лучше, если имеется склонность к аллергии, провести патч-тест или проконсультироваться у косметолога-дерматолога.
Включить пептиды в ежедневный уход за кожей никогда не поздно, но чем раньше это произойдет, тем лучше. Однако, необходимо иметь реальные ожидания от их действия: пептиды не могут устранить мешки под глазами, заполнить губы или поднять брови. Но регулярное их применение гарантирует устойчивое укрепление и разглаживание кожи.
Пептиды в anti-age косметологии. Польза или вред?
Пептиды
В биохимии пептидами принято называть низкомолекулярные фрагменты белковых молекул, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков (от двух до нескольких десятков), соединённых в цепь пептидными связями —C(O)NH—
По данным статьи, опубликованной в журнале о косметической дерматологии (Journal of Cosmetic Dermatology), пептиды модулируют или сигнализируют о большинстве естественных процессов в организме. Другими словами, они являются информационными агентами, «гонцами», которые переносят информацию от одной клетки к другой, осуществляют взаимодействие эндокринной, нервной и иммунной системы. При этом их активность проявляется в очень низких концентрациях (около 10 моль на л), невозможна их денатурация (отсутствует третичная структура), а синтетические пептиды ещё и устойчивы к разрушающему действию ферментов. Это значит, что при малом количестве вводимого препарата пептиды будут выполнять свою функцию длительное время и с высокой эффективностью. Пептиды имеют еще одну важную особенность: их физические свойства, токсичность, способность проникать через кожу, эффективность — все это полностью определяется набором и последова-тельностью входящих в них аминокислот.
Роль пептидов в организме человека
Биологическое действие пептидов разнообразно. Для синтеза пептидов наш организм использует только 20 наиболее распростра¬ненных в живой природе аминокислот. Одни и те же аминокислоты присутствуют в различных по структуре и функциям пептидах. Индивидуальность пептида определяется порядком чередования аминокислот в нем. Аминокислоты можно рассматривать как буквы алфавита, при помощи которых, как в слове, записывается информация. Слово несёт информацию, например, о предмете, а последовательность аминокислот в пептиде несёт информацию о построении пространственной структуры и функции данного пептида. Любые, даже незначительные изменения (изменение последовательности и количества аминокислот) в аминокислотном составе пептидов часто приводят к потере одних и возникновению других биологических свойств. Таким образом, опираясь на информацию о биологических функциях пептидов, видя состав и определенную последовательность аминокислот, мы можем с большой уверенностью сказать, каким будет направление его действия. Другими словами для каждого типа ткани подходит свой пептид: для печени – печеночный, для кожи – кожный, пептиды иммунологического действия защищают организм от попавших в него токсинов и так далее.
Среди существующих на данный момент пептидов особую роль в организме человека играют регуляторные пептиды (низкомолекулярныме олигопептиды). Это одна из важнейших систем регуляции и поддержания «гомеостаза». Этот термин, введенный в 30-х годах прошлого столетия американским физиологом У. Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех органов. Самыми ценными среди регуляторных пептидов, по мнению ученых, считаются короткие пептиды, имеющие в молекуле не больше 4 аминокислот. Их ценность обусловливается тем, что на них не образуются антитела и тем самым они абсолютно безопасны для здоровья при использовании в качестве лекарственных средств.
Механизм воздействия биорегуляторных пептидов на клетку
Регуляторные пептиды являются одним из видов информонов (специализированные вещества, переносящие информацию между клетками организма). Они представляют собой продукты обмена веществ и составляют обширную группу межклеточных сигнализаторов. Они полифункциональны, но при этом каждый из них высокоспецифичен к определенным рецепторам, а также они способны регулировать образование других регуляторных пептидов.
Регуляторные пептиды оказывают прямое влияние на соотношение делящихся, созревающих, функционирующих и отмирающих клеток, у зрелых клеток пептиды поддерживают необходимый набор ферментов и рецепторов, повышают выживаемость и снижают темп апоптоза клеток. Фактически они создают оптимальный физиологический темп деления клеток. Таким образом, важным отличием этих пептидов является их регулирующее действие: при подавлении функции клетки они её стимулируют, а при повышенной функции – снижают до нормального уровня. На основании этого препараты, изготовленные на основе пептидов, осуществляют физиологическую коррекцию функций организма и рекомендуются для омоложения клеток.
Пептиды в anti-age косметологии
Так как пептиды помимо своих основных функций принимают активное участие в контроле воспаления, меланогенеза и в синтезе протеинов в коже, то их применение в косметологии, на наш взгляд, является неоспоримым фактом. Рассмотрим это на конкретных примерах.
У пептидов природного происхождения существуют их синтетические аналоги, которые сейчас активно внедряются в практике врача косметолога. В чём же их преимущество?
Процессы старения кожи и принципы их коррекции с использованием пептидов
Пептиды и внеклеточный матрикс
Основными пептидами, решающими проблемы «стареющего», поврежденного матрикса являются:
Пептиды и фотостарение
УФА-излучение является главной причиной фотостарения. Именно оно способно привести к окислению меланина, липидов кожи до токсичных продуктов с выработкой свободных радикалов. Здесь на помощь коже приходят пептиды с антиоксидантным действием. Одним из них является вышеуказанный дипептид карнозин.
Пептиды и нарушения пигментации кожи
Основной причиной нарушения пигментации кожи является сбой синтеза и распада меланина, т.е. нарушение процесса меланогенеза. Согласно исследованиям последних лет, ведущую роль в его регуляции играет меланоцитстимулирующий гормон (по своей природе является пептидом), который вырабатывается непосредственно кератиноцитами эпидермиса. Этот пептидный гормон усиливает пигментацию кожи под действием ультрафиолета, тем самым защищая кожу от повреждающего действия свободных радикалов. Но когда происходит сбой в процессе меланогенеза, то этот же пептидный гормон может способствовать появлению гиперпигментации. Другими словами, пептиды совместно с клетками кожи представляют собой «кожный аналог» гипоталамо-гипофизарной системы, который реализует механизм регуляции меланогенеза на местном уровне. Также известно, что пептидные конъюгаты способны усиливать эффективность непептидных веществ, блокирующих меланогенез. Например, добавление трипептида к койевой кислоте повышает её ингибирующее действие на фермент тирозиназу в 100 раз.
На сегодняшний день для коррекции нарушений пигментации кожи разработаны и активно используются в косметологии синтетические пептиды. Их называют регуляторами меланогенеза.
Пептиды и нарушения защитной функции кожи
Пептид-стабилизатор собственного защитного потенциала кожи на всех уровнях:
Пептамид-6 (Hexapeptide-11) – пептид, выделенный из ферментативного лизата дрожжей сахаромицетов (аналог В-глюкана) – активатор макрофагов (повышение способности заглатывать чужеродные тела, выработка цитокинов, ведущая к активации лимфоцитов, выделение факторов роста – эпидермального и ангиогенеза).
Пептиды и мимические морщины
На сегодняшний день современная косметология для коррекции мимических морщин активно использует препараты, содержащие в себе ботулинический токсин типа А. Механизм действия и эффективность которого хорошо изучены и подробно описаны в мировой литературе. Также в литературе описаны случаи, когда речь идёт об индивидуальной первичной (отмечается в 0,001% случаев у женщин и в 4% случаев у мужчин) или вторичной нечувствительности к ботулиническому токсину типа А. При этом существует ещё и список противопоказаний к препаратам, содержащие в себе ботулинический токсин типа А. Во всех этих ситуациях целесообразно использовать пептиды – блокаторы мышечных сокращений.
Пептиды «с эффектом ботокса» используются в косметике уже несколько лет, так что накоплено достаточно много наблюдений по их применению. Лучше всего они разглаживают мимические морщинки вокруг глаз, что же касается глубоких морщин на лбу и носогубных складок, то в этих зонах результаты хуже.
Следует помнить, что пептиды «с эффектом ботокса» не могут помочь в борьбе с мор¬щинками, возникающими по причине дряблости и сухости кожи. Здесь нужны веще¬ства, восстанавливающие и обновляющие структуру стареющей кожной ткани.
Пептиды и рубцовые поражения кожи
Рубцовые поражения кожи, независимо от их локализации, причиняют их обладателю огромный дискомфорт. Поэтому очень важно разработать грамотную тактику ведения раны с момента её возникновения. Независимо от того, что послужило причиной нарушения целостности кожного покрова (угревые высыпания, травмы и др.) процесс заживления раны проходит стандартные стадии с обязательным участием эндогенных пептидов. Зная это, мы можем активно использовать следующие пептиды:
Процедуры сочетанной коррекции возрастных изменений кожи с использованием пептидов
С апреля 2014 года врачи нашего медицинского центра при разработке и проведении anti-age комплексов активно используют косметологическую линейку Le Mieux производства Bielle Cosmetics Inc США. Главной отличительной чертой данной косметики является особенность её формулы. Вместо традиционных глицерина и воды основой этих препаратов является гиалуроновая кислота. Кроме того, в состав входят вышеназванные синтетические пептиды, а также натуральные компоненты. При этом все действующие вещества содержатся в высоко-эффективной концентрации. Такой состав позволяет широко использовать данную линейку для получения положительных результатов в достаточно короткий срок.
Протокол использования пептидов с ДОТ/ДРОТ – терапией
Наши клинические наблюдения показали, что сочетание косметики Le Mieux с ДОТ/ДРОТ с целью коррекции возрастных изменений кожи позволяет уменьшить клинические проявления (жжение, боль, гиперемия, отёк), свойственные процедуре фракционного абляционного лазерного воздействия и сократить продолжительность реабилитационного периода.
Выводы
Пептиды являются неотъемлемой составляющей всех жизненных процессов, протекающих в организме человека.
Пептиды для здоровья и долголетия
Все наши органы и ткани состоят из молекул белка. Белковая молекула, в свою очередь, состоит из цепочек аминокислот. Пептиды – это небольшие «кусочки» этих цепочек, в среднем от 2 до 50 аминокислот. Основная роль пептидов это передача информации клеткам. Именно так пептиды управляют биохимическими процессами в организме.
Пептиды в составе кремов, сывороток, эмульсий вдохновляют косметологов всего мира и формируют новые тренды в индустрии.
Пептиды уже используются во многих beauty продуктах, помогая тысячам женщин оставаться молодыми. Однако перспективы для них есть не только в косметологии.
С возрастом, а также при воздействии негативных факторов, таких как среда, токсины, генетические «поломки», нарушается питание клетки – ее способность «принимать» полезные вещества и кислород, поэтому нарушаются обменные процессы. Пептиды восстанавливают поврежденные клеточные стенки и могут нейтрализовывать свободные радикалы, образующиеся из-за неправильно функционирующих клеток.
Пептиды активно применяются в профилактической медицине. Речь пойдет о Цитаминах, БАДах на основе пептидов, идентичных пептидам нашего организма. Такие препараты представляют из себя сбалансированные комплексы активных веществ, которые направлены на борьбу и профилактику с той или иной болезнью. Они регулируют внутриклеточные процессы и обеспечивают нормальную работу органов и тканей. И помимо пептидов, Цитамины содержат необходимые микроэлементы и минеральные вещества, а также витамины в легкоусвояемой форме. Линейка включают в себя 16 наименований
ЦИТАМИНЫ® нормализуют обмен веществ на клеточном уровне, помогают клеткам правильно работать, тем самым восстанавливают и продлевают функциональную активность «износившихся» или работающих с нарушениями органов и тканей.
Цитамины подходят для любого возраста, но особую пользу от БАД получают пожилые люди. Стоит отметить, что вещества легко усваиваются организмом, так как состоят из натуральных компонентов не содержат консервантов. Цитамины помогут после перенесенной травмы, операции, химиотерапии, стрессах, а также при повышенной физической нагрузке.
Цитамины добываются из тканей и органов животных. Благодаря легкой усвояемости, они могут быстро восстановить и урегулировать различные повреждения в клетках организма. В составе такого препарата имеется необходимое число жиров и белков, в нем практически исключены углеводы, что делает продукт диетическим.
Виды Цитаминов:
5. Вентрамин используют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, язвенной болезни или гастрите.
6. Панкрамин рекомендован для восстановления функций поджелудочной железы или при сахарном диабете.
12. Тирамин является препаратом, нормализующим функцию щитовидной железы.
Все эти препараты можно найти в виде таблеток. Эти БАДы могут использоваться для профилактики заболеваний.
БАД. Не является лекарственным средством
Имеются противопоказания. Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией или проконсультироваться со специалистом
Неизвестные пептиды: «теневая» система биорегуляции
Автор
Редакторы
Уже давно не вызывает сомнений значимость белков для практически любого аспекта существования жизни. Однако их «младшие братья» — пептиды — привлекают незаслуженно мало внимания, обычно считаясь биологически не такими уж важными. Нет, никто не забывает про исключительную роль пептидов в эндокринной системе и антибактериальной защите. Однако ещё двадцать лет назад нельзя было и заподозрить, что пептидный «фон», присутствующий во всех тканях и традиционно воспринимаемый как «обломки» функциональных белков, также выполняет свою функцию. «Теневые» пептиды формируют глобальную систему биорегуляции и гомеостаза, — возможно, более древнюю, чем эндокринная и нервная системы.
В начале 2010 года постановлением Президиума РАН директор Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова — Вадим Тихонович Иванов — награждён Большой золотой медалью Российской академии наук имени М.В. Ломоносова — «за выдающийся вклад в развитие биоорганической химии». На общем собрании РАН в мае этого года В.Т. Иванов прочитал лекцию о роли пептидов в качестве универсальных биорегуляторов. По мотивам лекции Иванова написана эта статья.
Белки, как постулировано ещё классиками диалектического материализма, являются основным «рабочим телом» жизни. Недаром даже в школьном учебнике биологии отдельным списком перечисляются функции белков: каталитическая, структурная, защитная, регуляторная, сигнальная, транспортная, запасающая, рецепторная и двигательная. Первые белки описали ещё в XVIII веке — это были альбумин («яичный» белок), фибрин (один из белков крови) и глютен (запасающий белок пшеницы). Центральная роль белков во всей биологии была осознана к концу первой четверти XX века, и с тех пор ни у кого уже не вызывает сомнения, что абсолютно все жизненные процессы протекают с участием этих универсальных «молекул жизни».
Есть у белков и «младшие братья» — пептиды. Отличие между этими двумя классами молекул довольно условное — идентичные по химической природе, они различаются лишь размером (длиной полипептидной цепи): если молекула состоит более чем из 50 аминокислотных остатков — это белок, а если менее — то пептид. Перечисленные выше «классические» функции относятся главным образом к белкам, на долю пептидов же традиционно отводилась роль в эндокринной регуляции: большинство хорошо известных биологических пептидов (а их не так уж много) являются нейрогормонами и нейрорегуляторами. Основные пептиды с известной функцией в человеческом организме — пептиды тахикининового ряда, вазоактивные интестинальные пептиды, панкреатические пептиды, эндогенные опиоиды, кальцитонин и некоторые другие нейрогормоны.
Кроме этого, важную биологическую роль играют антимикробные пептиды [1], секретируемые как животными, так и растениями (встречаются, например, в семенах или в слизи лягушек), а также антибиотики пептидной природы, о которых ещё будет немного сказано далее.
И вот не так давно (не более тридцати лет назад) обнаружилось, что кроме этих пептидов, обладающих вполне определёнными функциями, ткани живых организмов содержат довольно мощный пептидный «фон», состоящий в основном из фрагментов более крупных функциональных белков. Долгое время считалось, что это не имеет принципиального значения, и что такие пептиды — всего лишь «обломки» рабочих молекул, которые организм ещё не успел «подчистить». Однако в последнее время становится понятно, что этот «фон» играет важную роль в поддержании гомеостаза (тканевого биохимического равновесия) и регуляции множества жизненно важных процессов самого общего характера — таких как рост, дифференциация и восстановление клеток. Не исключено даже, что система биорегуляции на основе пептидов — эволюционный «предшественник» более современных эндокринной и нервной систем.
Однако давайте разбираться по порядку, и, чтобы не утратить исторической перспективы, начнём с короткой экскурсии в историю изучения пептидных веществ в нашей стране.
Историческая справка: пептидная школа в СССР
В 1959 году в Академии наук СССР был создан Институт химии природных соединений, во главе которого встал академик Михаил Михайлович Шемякин (1908–1970). Сотрудники института с самого начала были ориентированы на изучение природных биорегуляторов, таких как витамины и антибиотики. Большую работу по синтезу пептидных антибиотиков вёл молодой инициативный учёный — будущий директор института и вице-президент АН СССР Юрий Анатольевич Овчинников (1934–1988).
«Визитной карточкой» Института на долгие годы стал валиномицин — депсипептидный циклический антибиотик из бактерий Streptomyces fulvissimus, — синтез которого осуществила команда под руководством Овчинникова [2], доказав заодно ошибочность существовавших ранее представлений о структуре этого вещества (рис. 1). Валиномицин оказался ионофором, то есть веществом, селективно увеличивающим проницаемость биологической липидной мембраны для определённого типа ионов. Конформационное исследование валиномицина и его комплексов с ионами калия (а именно их он и переносит через мембрану) позволило сформулировать механизм работы антибиотика [3]. Ион металла, как в браслет, помещается в центр полости, присутствующей в циклической молекуле, и без энергетических затрат переносится через клеточную мембрану, — что и приводит к «обнулению» калиевого трансмембранного потенциала и, в конечном счёте, к гибели микроорганизма.
Рисунок 1. На лабораторном коллоквиуме в Институте химии природных соединений (1965 г.). Структуру циклического антибиотика валиномицина на доске рисует В.Т. Иванов. Депсипептиды, к которым относится и валиномицин, содержат наряду с «классическими» пептидными связями также одну или несколько сложноэфирных групп.
Блестящий пример валиномицина и других ионофоров, плюс шедшие параллельно в США исследования краун-эфиров, также способных к формированию прочных комплексов с ионами металлов, породили по всему миру каскад работ, приведших к становлению контейнерной химии, основанной на концепции «хозяин-гость» [4]. За работы в этой области Дональд Крам, Жан-Мари Лен и Чарльз Педерсен в 1987 году были удостоены Нобелевской премии по химии. Кстати, пространственная структура трансмембранного калиевого канала, полученная уже в XXI веке, показала, что механизм переноса и селективности к иону K + у этого белка принципиально такой же, как и в случае валиномицина, — только в канале координационную сферу иона образуют аминокислотные остатки из субъединиц канала-тетрамера [5], а в антибиотике это остов самой циклической молекулы-депсипептида.
За огромную работу по исследованию валиномицина и других ионофоров, результаты которой суммированы в монографии «Мембрано-активные комплексоны», Ю. А. Овчинников и В. Т. Иванов — нынешний директор Института биоорганической химии РАН (ИБХ — так сегодня называется институт, созданный Шемякиным) — были в 1987 году удостоены Ленинской премии. А в память о том романтическом периоде в биоорганической химии около входа в ИБХ красуется статуя, изображающая комплекс валиномицина с ионом калия.
«Болгарская простокваша», или как пептиды стимулируют врождённый иммунитет
Пептидные антибиотики — вещь, бесспорно, интересная, однако они по большей части вырабатываются микроорганизмами и действуют на микроорганизмы же, а значит, исследования должны были двигаться дальше — в сторону изучения пептидов животных и человека. Чтобы сделать переход к рассказу о человеческих пептидах более плавным, сначала коротко расскажем о мурамилпептидах — компонентах клеточной стенки бактерий, способных стимулировать врождённый иммунитет у человека.
В 1970-е годы в ИБХ обратился болгарский врач Иван Богданов с просьбой помочь проанализировать препарат, полученный им из продуктов ферментации кисломолочной бактерии Lactobacillus bulgaricus. Дело в том, что он хотел найти действующее начало «чудотворных» болгарских кисломолочных продуктов (в первую очередь, простокваши), якобы играющих роль в знаменитом болгарском долголетии. Роль диеты в долголетии целых народов так и остаётся не до конца доказанной, но вот препарат Богданова вызвал живой интерес, поскольку обладал существенной противоопухолевой активностью. По своему составу этот экстракт представлял собой сложную смесь веществ бактериального происхождения.
В результате исследований обнаружилось, что действующим началом препарата Богданова является элементарное звено клеточной стенки бактерий — глюкозаминил-мурамил-дипептид (ГМДП), — оказывающее на организм человека иммуностимулирующее и противоопухолевое действие. Фактически, этот элемент бактерии представляет для иммунной системы как бы «образ врага», мгновенно запускающий каскад поиска и удаления патогена из организма. Кстати, быстрый ответ — неотъемлемое свойство врождённого иммунитета, в отличие от адаптивной реакции, требующей до нескольких недель, чтобы «развернуться» полностью. На основе ГМДП был создан лекарственный препарат ликопид [6], применяющийся сейчас для широкого спектра показаний, связанных в основном с иммунодефицитами и инфекционными заражениями — сепсисом, перитонитом, синуситами, эндометритами, туберкулёзом, а также при различных видах лучевой и химеотерапии.
Новые «-омики»: пептидомика — новое направление постгеномных исследований
На этом изыскания «из жизни пептидов» не закончились — на самом деле, история с «простоквашей» и многие другие работы по веществам пептидной природы сообщили толчок для рождения новой отрасли, занимающейся систематическим изучением пептидов, содержащихся в живых клетках и тканевых жидкостях.
В начале 1980-х годов стало понятно, что роль пептидов в биологии сильно недооценена — их функции много шире, чем у всем известных нейрогормонов. Прежде всего, обнаружилось, что пептидов в цитоплазме, межклеточной жидкости и тканевых экстрактах много больше, чем считалось до того — как по массе, так и по числу разновидностей. Более того, состав пептидного «пула» (или «фона») в разных тканях и органах существенно отличается, и эти отличия сохраняются у разных особей. Число «свеженайденных» в тканях человека и животных пептидов в десятки раз превышало количество пептидов «классических» с хорошо изученными функциями. В течение какого-то времени «теневые» пептиды считались просто биохимическим «мусором», оставшимся от деградации более крупных функциональных белков и ещё не «прибранным» организмом, и лишь с начала 1990-х завеса тайны начала приподниматься.
Изучением роли пептидных «пулов» стала заниматься новая дисциплина — пептидомика, — становление которой происходило не в последнюю очередь и в ИБХ. Всем известно, что реализация генетической программы, заложенной в ДНК организмов, начинается с генóма — совокупности хромосом и генов [7]. Изучением организации и работы генома занимается специальная область на стыке молекулярной биологии и биотехнологий — генóмика. Ядро клетки, подобно командному центру, отправляет в цитоплазму послания — матричные РНК (мРНК), являющиеся «слепками» генов. Этот процесс называется транскрипцией, а совокупность всех мРНК, присутствующих в данный момент в цитоплазме и отражающих активность генома, по аналогии назвали транскриптóмом, особенности которого изучает транскриптомика. Сумма всех белковых молекул, которые синтезировали рибосомы, «прочитав» кодирующие белки мРНК, называется протеóмом, и изучает эту «белковую сферу» протеомика [8].
Эти три «-омики» являются классическими, но если вспомнить о том, что белки имеют ограниченный «срок годности», после чего расщепляются протеазами на фрагменты — то есть на пептиды! — то появляется ещё одна «-омика»: пептидомика [9]. По аналогии, её роль — изучить состав и функции белковых «пулов», существующих в разных тканях и органах, а также объяснить механизмы их образования и разрушения. Пептидóм находится на самом конце информационной цепочки: Генóм → Транскриптóм → Протеóм → Пептидóм. Пептидомика — самая молодая дисциплина из перечисленных: её возраст не превышает 30 лет, а название было предложено только в районе 2000 года. К настоящему моменту экспериментальная пептидомика позволила сформулировать три самых главных закономерности, описывающие поведение совокупности «теневых пептидов» в живых организмах.
Прежде всего, биологические ткани, жидкости и органы содержат большое число пептидов, образующих «пептидные пулы», и роль их далеко не балластная. Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так из белков с иными, своими собственными функциями (ферментов, структурных и транспортных белков и др.).
Во-вторых, состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий. Это значит, что у разных особей пептидóмы мозга, сердца, лёгких, селезёнки и других органов будет примерно совпадать, но между собой эти пулы будут достоверно различаться. У разных видов (по крайней мере, среди млекопитающих) состав аналогичных пулов также весьма схож.
И, наконец, в-третьих, при развитии паталогических процессов, а также в результате стрессов (в том числе, длительного лишения сна) или применения фармакологических препаратов состав пептидных пулов меняется, и иногда довольно сильно. Это может использоваться для диагностики различных патологических состояний, — в частности, такие данные есть для болезней Ходжкина и Альцгеймера.
Точный состав пептидных пулов определить сложно, — прежде всего, потому, что число «участников» существенным образом будет зависеть от концентрации, которую считать значимой. При работе на уровне единиц и десятых долей наномоля (10 −9 М) это несколько сотен пептидов, однако при увеличении чувствительности методик до пикомолей (10 −12 М) число зашкаливает за десятки тысяч. Считать ли такие «минорные» компоненты за самостоятельных «игроков», или же принять, что они не имеют собственной биологической роли и представляют лишь биохимический «шум» — вопрос открытый.
Пептидные пулы — общая черта живых организмов?
Большинство пионерских работ по пептидомике проведены на тканях животных, и во всех случаях были выявлены пептидные пулы определённого и характерного состава — у человека, быка, крысы, мыши, свиньи, суслика, гидры, дрозофилы, саранчи. Но является ли феномен наличия пептидных пулов общим, например, для растений и прокариот? В случае простейших или бактерий выяснить ситуацию ещё предстоит, но вот для растений, видимо, уже можно дать положительный ответ. В частности, для модельного растения — мха Рhyscomitrella patens, геном которого недавно был расшифрован, — было показано, что на каждой стадии развития (у нитчатой формы, протонемы и на стадии зрелой стадии, гаметофоров) в растении присутствует большое число эндогенных пептидов — фрагментов клеточных белков, набор которых индивидуален для каждой формы растения. (Схема экспериментального анализа пептидов из мха показана на рисунке 2.)
Рисунок 2. Схема анализа пептидов мха
Даже если у прокариот не обнаружится ничего похожего, уже можно сделать вывод, что большое число многоклеточных организмов культивирует внутри себя пептидные «пулы». Но для чего они служат и как образуются?
Пептиды: «теневая» система биорегуляции
Механизм образования пептидных пулов проще всего выяснить на культурах клеток, потому что, в отличие от целых тканей и органов, в этом случае появляется уверенность, что пептиды генерируются именно этим типом клеток, а не каким-то другим (или вообще не являются артефактом выделения из тканей). Наиболее подробно в этом смысле изучены эритроциты человека [10] — клетки тем более интересные, что они лишены ядра, а, следовательно, большинство биохимических процессов в них сильно заторможено.
Установлено, что внутри эритроцитов происходит «нарезание» гемоглобиновых α- и β-цепей на серию крупных фрагментов (всего выделено 37 пептидных фрагментов α-глобина и 15 — β-глобина) и, кроме того, эритроциты выделяют в окружающую среду множество более коротких пептидов (рисунок 3). Пептидные пулы образуются и другими культурами клеток (трансформированными миеломоноцитами, клетками эритролейкемии человека и др.), т. е. продукция пептидов культурами клеток — широко распространённый феномен. В большинстве тканей 30–90% всех идентифицированных пептидов являются фрагментами гемоглобина, однако идентифицированы и другие белки, порождающие «каскады» эндогенных пептидов, — альбумин, миелин, иммуноглобулины и др. Для части «теневых» пептидов предшественников пока не найдено.
Даже беглый взгляд на перечень пептидных фрагментов гемоглобина (рис. 3) приводит к выводу, что разнообразие эндогенных пептидов значительно превосходит традиционный набор пептидных гормонов, нейромодуляторов и антибиотиков. Несмотря на множество разрозненных данных об активности отдельных компонентов пептидных пулов, ключевой вопрос о биологической роли пептидных пулов в целом оставался не решённым. Представляет ли основная масса пептидов в пулах просто нейтральные промежуточные продукты разрушения белковых субстратов на пути к аминокислотам, вновь используемым для ресинтеза белков, или эти пептиды играют самостоятельную биологическую роль?
Рисунок 3. Образование пептидов в культуре эритроцитов человека. На чёрном фоне показаны аминокислотные последовательности α- и β-глобина, а на сером — последовательности пептидов, идентифицированных как фрагменты этих белков.
Для ответа на этот вопрос было изучено действие более 300 пептидов — компонентов пептидных пулов тканей млекопитающих — на набор культур опухолевых и нормальных клеток. В результате оказалось, что более 75% этих пептидов оказывают выраженное пролиферативное или антипролиферативное действие хотя бы на одну культуру (то есть, ускоряют или замедляют деление клеток) [11]. Были обнаружены и другие виды биологической активности, более или менее пересекающиеся с активностями гормонов, парагормонов и нейротрансмиттеров. В результате ряда таких работ было сделано несколько выводов:
По-видимому, один из главных механизмов действия коротких биологических пептидов — работа через рецепторы хорошо известных пептидных нейрогормонов. Сродство «теневых» пептидов к рецепторам очень низкое — в десятки или даже тысячи раз ниже, чем у их «основных» лигандов, но нужно принимать во внимание и тот факт, что концентрация «теневых» пептидов примерно в такое же число раз выше. В результате оказываемый ими эффект может иметь ту же величину, а, учитывая широкий «биологический спектр» пептидного пула, можно сделать вывод об их важности в регуляторных процессах.
В то же время, мишени действия большинства «теневых» пептидов неизвестны. По предварительным данным, некоторые из них могут влиять на работу рецепторных каскадов и даже участвовать в «управляемой гибели» клетки — апоптозе.
Кстати, фрагменты более крупных белков, обладающие своей собственной функцией, никак не связанной с функцией «родителя», получили название криптеинов («спрятанные» белки). Криптеины сейчас довольно активно изучаются и выявляются в последовательностях «не секретных» белков в надежде обнаружить у них особые биологические (например, лекарственные) свойства.
Полифункциональный и полиспецифичный «биохимический буфер», который образует пептидный пул, «смягчая» метаболические колебания, позволяет говорить о новой, ранее неизвестной системе регуляции на основе пептидов (см. таблицу 1). Этот механизм дополняет всем известные нервную и эндокринную системы, поддерживая в организме своеобразный гомеостаз и устанавливая равновесие между ростом, дифференцировкой, восстановлением и гибелью клеток. Изменение пептидного «фона» почти наверняка обратит внимание на протекающий патологический процесс, а восстанавливающее и стимулирующее действие многих пептидных веществ, видимо, можно объяснить как раз восстановлением нарушенного равновесия.
Учитывая сказанное, можно даже высказать предположение, что пептидная биорегуляторная система является эволюционным предшественником более совершенных и современных нервной и эндокринной систем. Эффекты, оказываемые пептидным «фоном», могут проявляться уже на уровне отдельной клетки, в то время как невозможно себе представить работу нервной или эндокринной системы в одноклеточном организме.
| Свойство | Регуляторная система | ||
|---|---|---|---|
| Нервная | Эндокринная / паракринная | Тканеспецифичные пептидные пулы | |
| «Рабочее тело» | Нейротрансмиттеры | Гормоны | Пептиды — фрагменты функциональных белков |
| Предшественник | Специфический белковый предшественник | Специфический белковый предшественник | Функциональные белки |
| «Порождающий» процесс | Сайт-специфическое расщепление | Сайт-специфическое расщепление | Действие набора клеточных протеаз |
| Концентрация (нМ/г ткани) | 0,001–1.0 | 0,001–1.0 | 0,1–100 |
| Тип регуляции | Синаптическая секреция | Внеклеточная секреция | Изменение концентрации в ткани |
| Механизм действия | Связывание с рецепторами синаптической мембраны | Связывание с рецепторами клеточной мембраны | Связывание с рецепторами «родственных» гормонов |
| Константа связывания с рецептором (Kd, нМ) | 1–1000 | 0,1–10 | 100–10000 |
| Период активности | Секунды–минуты | Минуты–часы | Часы–дни |
| Биологическая роль | Передача нервного импульса | Регуляция физиологических процессов в ткани или всём организме | Поддержание тканевого гомеостаза |
Будущие приложения пептидомики
Лекарственные препараты, по существу являющиеся вариациями на тему пептидных пулов различных тканей животных, уже достаточно широко представлены на рынке (таблица 2), хотя они и не входят в число «блокбастеров», приносящих концернам максимальные барыши. Основная область их применения — состояния, связанные с дегенерацией или трансформацией клеток и тканей, а также необходимостью регенерации (заживления ран). Однако такие препараты не являются чистыми химическими веществами, а, следовательно, не удовлетворяют требованиям современной доказательной молекулярной медицины. (Дело в том, что современные фармакологические стандарты — такие как Good Clinical Practice — подразумевают проведение клинических испытаний, в которых совершенно чётко было бы доказано действие того или иного лекарственного компонента.)
| Препарат | Источник | Показание |
|---|---|---|
| Солкосерил (Швейцария) | Депротеинизированный гемодериват из телячьей крови | Заживление ран, трансплантация, ишемия |
| Актовегин (Дания) | Пептиды плазмы крови | Заживление ран, трансплантация, ишемия |
| Вирулизин (Канада) | Экстракт желчного пузыря крупного рогатого скота | Иммунодефициты, онкология |
| Тимулин (Россия) | Экстракт тимуса крупного рогатого скота | Иммунодефициты |
| Церебролизин (Австрия), Кортексин (Россия) | Экстракт головного мозга крупного рогатого скота/свиньи | Инсульт, болезнь Альцгеймера |
| Раверон (Швейцария) Простатилен (Россия) | Экстракт предстательной железы крупного рогатого скота | Простатит, аденома предстательной железы |
Одно из перспективных направлений здесь — использование упоминавшейся уже антипролиферативной активности пептидов. Так, в опытах на карциноме молочной железы мышей один из фрагментов гемоглобина (так называемый VV-геморфин-5) удваивал выживаемость животных при совместном применении со стандартным цитостатиком эпирубицином по сравнению с применением одного только эпирубицина [12] (рис. 4). Этот эксперимент даёт основания полагать, что на основе природных пептидных пулов возможно создание вспомогательных и поддерживающих препаратов для онкологической терапии.
Рисунок 4. Средняя продолжительность жизни мышей с карциномой молочной железы при интраперитонеальном введении эпирубицина и комбинированной терапии эпирубицином с VV-геморфином-5. Выживаемость во втором случае была выше в два раза.
Однако разработка и тестирование новых лекарств — чрезвычайно долгий и затратный процесс, осложняемый конкурентной борьбой фармацевтических гигантов [13]. Более близкая перспектива использования пептидных пулов — это диагностика заболеваний и прочих патологических состояний. Выше уже не раз было сказано, что пептидный состав образца сильно зависит от состояния, в котором находился организм — донор ткани. Уже есть примеры использования пептидомного подхода для выявления маркеров тех или иных заболеваний, в том числе — онкологических.
В Институте биоорганической химии разработана методика масс-спектрометрического анализа пептидного профиля образцов крови и выявлены статистически достоверные различия, по которым можно диагностировать рак яичников, колоректальный рак или сифилис (рис. 5). Масс-спектр, отражающий состав пептидного пула образца тканей, в случае больного человека будет иметь характерные отличия, по которым исследователи — а в перспективе и врачи — смогут ставить точный диагноз.
Рисунок 5. Медицинская диагностика на основе пептидного профилирования образцов крови. Сочетание масс-спектрометрических и биоинформатических методов позволяет выявить различия между пептидным составом крови больных и здоровых пациентов.
Эти примеры не оставляют сомнения, что «теневые» пептиды из тканевых пулов хранят массу практически полезной информации — от диагностики до лечения социально-значимых заболеваний.
Статья написана с использованием материалов и иллюстраций, любезно предоставленных В.Т. Ивановым. Упрощённая версия этой статьи была первоначально опубликована в журнале «Наука и жизнь» [14]; в 2011 году она заняла первое место в конкурсе научно-популярных статей «Наука — это понятно!», проводимом Советом молодых ученых РАН.