Что такое пирогенность лекарственных препаратов

Приложение F (справочное). Информация по пирогенам, опосредованным материалом

Информация
по пирогенам, опосредованным материалом

Исследование всех новых медицинских изделий на пирогенность in vivo не является необходимым. Тем не менее, материалы, содержащие новые химические соединения или вещества, которые ранее вызывали пирогенный ответ, должны быть оценены на предмет пирогенности, опосредованной материалом. Контаминация эндотоксинами может быть источником пирогенной реакции, которую следует отличать от пирогенной реакции, опосредованной материалом.

Пирогенность, опосредованная эндотоксином

Пирогенность этого типа, вызванная биологически активным эндотоксином грамотрицательных бактерий, являющимся примесью процесса производства медицинских изделий, обычно вызывает повышение температуры. Оценивается путем измерения количества эндотоксина в изделиях эндотоксин-специфичным LAL (лизат амебоцитов мечехвоста)-тестом без проведения исследования на кроликах(а).

Пирогенность, опосредованная материалом

Пирогенность этого типа возникает по причине факторов, не связанных с эндотоксинами. Ниже приводится список веществ, о которых известно, что они вызывают пирогенную реакцию, не будучи эндотоксинами:

— индукторы (например, полиадениловая, полиуридиловая, полибионосиновая и полирибоцитидиловая кислоты);

— разъединяющие агенты оксидативной фосфориляции (например, 4, 6-динитро-о-крезол, динитрофенол, пикриновая кислота);

— бактериальные экзотоксины (например, TSST-1, SEA, Spe F, Spe С);

— нейромедиаторы (например, норадреналин, серотонин);

— в некоторых случаях такие металлы, как соли никеля.

Для определения пирогенности, обусловленной материалом, в настоящее время рекомендуется исследование пирогенности на кроликах, которое имеет широкий диапазон обнаружения пирогенной активности. Методы проведения исследования пирогенности на кроликах приводятся по Фармакопее США, Европейской Фармакопее, Японской Фармакопее. LAL-тест не является применимым для определения пирогенности этих веществ. В случае разработки и утверждения других методов определения неэндотоксиновой пирогенности таковые будут рассмотрены в качестве замены исследования на кроликах.

Новой разработкой являются пробы, основанные на цитокинном выбросе моноцитами/макрофагами, которые способны обнаружить пирогенность, связанную с составляющими грамотрицательных и грамположительных бактерий и грибов. Эти пробы не утверждены для определения пирогенности, опосредованной материалом.

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас или получите полный доступ к системе ГАРАНТ на 3 дня бесплатно!

Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.

Источник

Испытания на пирогенность. Когда они нужны? Отличия процедуры национальной и ЕАЭС

В последнее время часто возникает вопрос – проводить ли в отношении того или иного медицинского изделия испытания на пирогенность в случае, если оно не контактирует с прямым кровотоком, но при этом является имплантируемым. Существуют разные мнения на этот счет. Например, в последнее время периодически встречаются замечания такого характера:

«Сведения об апирогенности медицинского изделия, указанные в технической, эксплуатационной документации и надпись «Апирогенно» на макете маркировки противоречат назначению по применению, виду контакта медицинского изделия и не соответствуют требованиям пункта 5.5.2 ГОСТ Р 52770-2016 (изделие не контактирует с циркулирующей кровью). Проведение исследований по показателю пирогенность в соответствии с требованиями ГФ РФ Издание XIV. ОФС. 1.2.4.0005.15 неправомерно.»

Сопоставим требования к тому, какие изделия подлежат исследованиям на пирогенность из разных нормативных документов:

Как можно заметить, в рамках процедуры ЕАЭС испытания на пирогенность обязательно проводятся в отношении всех имплантируемых медицинских изделий. В национальной же процедуре такое обязательство возлагается только в отношении изделий, так или иначе контактирующих с кровью.

Как же быть, если изделие вводится, например, в мягкие ткани?

Мы написали на эту тему запрос в Росздравнадзор.

И получили ответ от Росздравнадзора, подкрепленный мнением экспертной организации ФГБУ «Национальный институт качества» Росздравнадзора (бывший ФГБУ «ЦМИКЭЭ» Росздравнадзора).

Из ответа мы можем сделать следующие выводы:

Для регистрации медицинских изделий обладающих характеристикой «апирогенность» (также по процедуре ЕАЭС), вы можете обратиться к нам:
info@medrelic.ru
+7 (495) 785-72-85

Источник

Виды фармакологического действия ЛС (часть 2)

Избирательное (селективное) действие лекарственных веществ обусловлено их сродством (аффинитетом) к отдельным подтипам рецепторов или селективным изменением транспорта ионов (Na+, K+, Ca2+, Cl-) в определенном органе, что зависит от химической структуры биологически активного вещества, наличием в его структуре определенных функциональных групп.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Например, сердечные гликозиды избирательно влияют на сердечную мышцу; Окситоцин – на гладкую мускулатуру матки; Сальбутамол (Вентолин) избирательно стимулирует b2-адренорецепторы бронхов и матки; Метопролол (Беталок ЗОК) селективно блокирует b1-адренорецепторы сердца. Антидиарейное средство Лоперамид (Имодиум) – селективный агонист опиоидных рецепторов кишечника. Он на длительный период замедляет перистальтику ЖКТ, устраняет понос и нормализует нормальный стул пациента. Препарат не оказывает влияния на подтипы опиоидных рецепторов ЦНС, поэтому при повторном применении не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.

Неизбирательным (неселективным) действием обладают ЛС, воздействующие на многие рецепторы одновременно. Например, такое действие оказывает гормон мозгового слоя надпочечников – адреналин, как ЛС является адреномиметиком, связывается с α, β-адренергическими рецепторами. Антихолинергические средства (атропин, платифиллин) блокируют неизбирательно все мускариночувствительные М1, М2, М3-холинорецепторы.

Преимущественное действие – когда один и тот же препарат, действуя на различные рецепторы, обладает более выраженным фармакологическим эффектом на один из рецепторов. Например, орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент), воздействуя на β1β2 адренорецепторы, вызывает более выраженный эффект на β2-адренорецепторы бронхов, поэтому в клинической практике его используют как бронхорасширяющее средство.

Иногда трудно определить, на какой конкретно орган действует то или иное лекарственное средство, тогда говорят об общем действии на организм или о неспецифическом действии. Такие препараты вызывают широкий спектр фармакологических эффектов и влияют на различные биохимические процессы в организме. При воздействии ЛС на конкретные отделы головного, спинного мозга, обеспечивающим адекватную ответную реакцию организма, говорят о центральном действии. Влияние ЛС на функции внутренних органов рассматривают как периферическое действие.

Общее действие развивается при применении лекарств, оказывающих фармакологический эффект одновременно на весь организм (в целом). Общим действием обладают общетонизирующие ЛС, адаптогены, такие как женьшень, элеутерококк, заманиха. Действующие вещества этих растений приспосабливают организм к изменившейся внешней или внутренней среде. При применении этих препаратов в осенне-весенний период повышается общий тонус, работоспособность, снимается умственная и физическая усталость, переутомление, общая слабость организма. Таким же общим действием обладают поливитаминные препараты, содержащие комплекс витаминов, макро- и микроэлементов. Наркозные средства или общие анестетики – Ксенон, Кетамин – обладают общим обратимым угнетающим действием на большинство клеток в ЦНС и этот эффект распространяется и на периферические органы.

Центральное действие оказывают лекарственные средства, действие которых направлено на различные отделы центральной нервной системы (ЦНС). Действие на ЦНС развивается только после прохождения лекарств через гематоэнцефалический барьер. Это сложный липидный барьер между кровью, нейроглиальными клетками, эндотелиальными клетками капилляров сосудов мозга, оболочками базальной мембраны, интерстициальной жидкостью мозга. К ЛС, воздействующим на ЦНС, относятся следующие группы – «Противопаркинсонические ЛС», «Противосудорожные (противоэпилептические) ЛС», «Наркотические анальгетики», «Снотворные средства». Центральным действием обладают психотропные средства, оказывающие влияние на психическую деятельность человека, – «Антипсихотические», «Анксиолитические», «Психостимуляторы», «Антидепрессанты» и др.

Периферическое действие развивается при действии лекарств непосредственно на периферические органы и ткани: печень, почки, сердце, сосуды, органы дыхания или при влиянии на эфферентные нервные окончания, иннервирующие внутренние органы и скелетную мускулатуру. Периферическим действием обладают диуретики, маточные, кардиотонические, гепатопротекторы, холинергические, адренергические средства и др.

Местное нежелательное действие проявляется при прямом контакте ЛС с кожей, подкожной жировой клетчаткой, слизистыми оболочками. Такое действие могут оказать препараты, обладающие раздражающим действием. Так, многие противогистаминные средства (например, Диазолин) оказывают раздражающее действие при введении внутрь, для устранения которого их выпускают в драже или таблетках, покрытых оболочкой.

Ульцерогенное действие проявляется раздражением и эрозивными поражениями слизистой оболочки, уменьшением выработки защитного слоя (муцина, слизи), защитных факторов (бикарбонатов, ПГЕ1) и повышением проницаемости эпителиальных клеток для Н+-ионов. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и кровотечения возникают при приеме лекарств из групп «Глюкокортикостероиды» (ГКС) и «Нестероидные противовоспалительные средства» (НПВС). Например, при длительном применении больших доз ацетилсалициловой кислоты, основным проявлением побочного действия является ульцерогенное, включающее раздражение, изъязвление ЖКТ, возможно с кровотечением, – это отрицательный нежелательный эффект. Другие виды его фармакологического действия – анальгезирующий, жаропонижающий – являются побочными положительными, проявляющимися на фоне его основного противовоспалительного эффекта действия.

Рефлекторное нежелательное действие является следствием выраженного местного эффекта (раздражающего влияния) и сводится к торможению функций органа или системы органов, на которые оказывается основное действие. Например, рефлекторная остановка сердца и дыхания возможна при вдыхании больших концентраций эфира для наркоза.

Дисбактериоз – нарушение подвижного равновесия состава естественной микрофлоры, в норме заселяющей слизистые оболочки ЖКТ или влагалища. Это клинико-лабораторный синдром, сопутствующий острым и хроническим заболеваниям органов пищеварения, возникающий на фоне длительной антибактериальной терапии, хронического употребления алкоголя, нарушения питания, проживания в неблагоприятных условиях. Наблюдаются качественные и количественные изменения состава микробных ассоциаций, нарушается антагонистическая активность микрофлоры, начинают активно развиваться условно-патогенные и патогенные микроорганизмы.

Источник

Современные подходы к определению пирогенов. Обеспечение апирогенности лекарственных форм

Вы будете перенаправлены на Автор24

Пирогенность – это свойство химических агентов и других веществ, которое проявляется в способности вызывать в организме реакцию лихорадки.

Свойства пирогенов и их классификация

Пирогены – это вещества, которые вызывают устойчивое повышение температуры тела при поступлении их в организм из окружающей среды или образовании непосредственно в нем.

Пирогены могут быть:

Лихорадочная реакция запускается вторичными пирогенами, которые высвобождаются при действии нейтрофилов и макрофагов.

Что касается экзогенных пирогенов, то они могут иметь инфекционную и неинфекционную природу. Это происходит потому, что они являются продуктами метаболизма бактерий (патогенных и непатогенных) и влияют непосредственно на терморегуляционный центр внутри организма. Такой пирогенный эффект называется опосредованным, поскольку он реализуется путем образования в организме вторичных пирогенов.

К самым известным и изученным пирогенам относят липополисахариды, которые выделяются из стенок грамотрицательных бактерий. Такими же способностями обладают метаболиты стероидных гормонов, двуспиральная интерфероногенная РНК, хемотоксические пептиды. Все указанные вещества оказывают эффект высвобождения из лейкоцитов вторичных пирогенных веществ. К ним относят простагландины и интерфероны.

Экзогенные пирогены – это пирогенные вещества, выделяемые микроорганизмами в процессе своей жизнедеятельности или освобождающиеся при их распаде. Пирогенной активностью обладают почти все патогенные бактерии, многие вирусы и грибки, патоггенные микроорганизмы.

Экзогенные пирогены являются для организма чужеродными агентами, поэтому они подлежат нейтрализации при помощи гранулоцитов и клеткок иммунной памяти. Они вступают во взаимодействие с пирогенами и высвобождают из лейкоцитов вторичные пирогенные вещества.

Готовые работы на аналогичную тему

В дальнейшем лейкоцитарные пирогены воздействуют на центральную нервную систему и тормозные интернейроны, которые расположены в передней области гипоталамуса на мембранах со специфическими рецепторами. Такие рецепторы взаимодействуют с пирогенами и активируют аденилатциклазную систему, тем самым повышая содержание в клетках цАМФ (цикличного адензинмонофосфата). Это вещество меняет чувствительность терморегуляционного центра в отношении холодовых и тепловых сигналов.

Апирогенность лекарственных форм

Одним из наиболее важных требований, которые предъявляются к качеству лекарственных средств, является апирогенность.

Медицинские растворы, которые предназначены для внутривенного введения могут вызвать лихорадочную реакцию, если в них имеются убитые бактерии и продукты их распада. Чтобы избежать подобной ситуации, в дистиллированной воде, которая используется для инъекций, число бактерий в 1 мл не должно превышать 10-20 шт.

Готовые формы лекарственных препаратов, которые предназначены для парентерального введения помимо контроля на стерильность подвергаются к проверке на пирогенность, чтобы избежать возникновения тяжелого лихорадочного состояния.

Обеспечение апирогенности лекарственных форм

Пирогенная реакция может иметь различную степень выраженности, поэтому ее влияние на состояние здоровья может быть незначительным или критическим, вызывающим летальный исход. В связи с этим фармацевтическая и медицинская науки вырабатывают целый ряд методов, которые блокируют пирогенность лекарственных препаратов.

Что касается метода контроля на кроликах, то он официально разрешен и применяется с начала сороковых годов двадцатого века. Он обеспечивает систему безопасности в отношении пирогенности многочисленных лекарственных препаратов. Но у этого метода имеются ограничения и отрицательные стороны. Он может применяться только как разрешающий и запрещающий тест, поскольку имеет качественный характер.

Кроме того, его результаты находятся в существенной зависимости от индивидуальных особенностей конкретного организма, его ситуативного состояния на момент тестирования. Также этот метод не дает возможности проверять некоторые группы лекарственных средств. В них входят, например, седативные препараты.

Наиболее распространенные методики ЛАЛ-теста: гель-тромб тест; кинетико-турбидиметрический количественный метод; хромогенный метод; колориметрический метод. Таким образом, можно сделать вывод о том, что исследования пирогенности лекарственных препаратов сегодня вышли на новый уровень, стали более качественными, обоснованными с количественной точки зрения и безопасными для исследователя. Проверка пирогенности лекарственных средств входит в обязательную систему проверки препаратов, принятую в современной фармацевтической промышленности.

Источник

Апирогенность как одно из основных требований к качеству парентеральных лекарственных форм. Пирогенные вещества. Способы депирогенизации

Источники пирогенных веществ. Предотвращение пирогенности лекарственных препаратов. Получение и хранение апирогенной дистиллированной воды для инъекций. Методы определения пирогенных веществ в лекарственных средствах: биологический и лимулус-тест.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения и социального развития РФ

ГОУ ВПО Самарский Государственный медицинский университет

кафедра фармацевтической технологии

Курсовая работа на тему:

Апирогенность как одно из основных требований к качеству парентеральных лекарственных форм. Пирогенные вещества. Способы депирогенизации

Манова Мария Александровна

Цели и задачи работы

1. Пирогенные вещества

2. Источники и природа пирогенных веществ

2.1 Эндогенные пирогенные вещества

2.2 Экзогенные пирогенные вещества

5. Пирогенная реакция

6. Предотвращение пирогенности лекарственных препаратов (способы депирогенизации)

7. Получение апирогенной дистиллированной воды для инъекций

8. Хранение воды для инъекций

9. Методы определения пирогенных веществ в лекарственных средствах

9.1 Биологический метод (испытание на кроликах)

9.2 Лимулус-тест (LaL-тест)

9.2 Труднодоступные и малоиспользуемые методы определения пирогенных веществ в лекарственных средствах

Список использованной литературы

пирогенный лекарственный лимулус тест

В номенклатуре современных лекарственных препаратов инъекционные лекарственные формы занимают особое место. В организм их вводят при помощи шприца с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек.

К инъекционным и инфузионным растворам предъявляется ряд требований: отсутствие механических включений (прозрачность), стабильность, стерильность, апирогенность и специальные требования (осмолярность, соответствующий ионный состав, значение рН, изовязкость и др.).

Апирогенность инъекционных растворов обеспечивают точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus) и условий изготовления инъекционных растворов.

Требование апирогенности в первую очередь относится к инфузионным растворам, а также к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более.

Качество растворов для инъекций во многом зависит от чистоты воды, используемой для их приготовления. Количество микроорганизмов и посторонних веществ в воде, превышающие допустимые нормы, установленные Государственной фармакопеей IX издания и нормативами, разработанными ЦАНИИ, вызывает появление пирогенных свойств у растворов. Пирогенные свойства обусловливаются пирогенными веществами, которые являются продуктами обмена и распада микроорганизмов и относятся к соединениям типа комплексных белков, полисахаридов или липополисахаридов. Растворы для инъекций, обладающие пирогенными свойствами, могут вызывать у больных при введении повышение температуры, озноб и другие болезненные реакции, а при высоком содержании пирогенных веществ даже приводить к летальному исходу.

В связи с этим Государственная фармакопея IX издания требует, чтобы пирогенные вещества отсутствовали в воде для инъекций и растворах лекарственных веществ для инъекций, а другие посторонние вещества не превышали допустимые нормы.

Цели и задачи работы

Пирогенные вещества термостабильны и сохраняют пирогенные свойства после стерилизации растворов, проходят через многие фильтры, и освободить от них воду, инъекционные растворы путем термической стерилизации практически невозможно. Поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается: созданием асептических условий изготовления, строгим соблюдением правил санитарного режима и поведения персонала в асептическом блоке; депирогенизацией трубопроводов, посуды, соединительных трубок. Следовательно, очень важно строго соблюдать данные требования на практике при изготовлении парентеральных лекарственных форм.

1. Пирогенные вещества

2. Источники и природа пирогенных веществ

2.1 Эндогенные пирогенные вещества

2.2 Экзогенные пирогенные вещества

Экзогенные пирогенные вещества не действуют непосредственно на центры терморегуляции; их пирогенная активность опосредуется через образование вторичных, эндогенных, пирогенных веществ в организме. Такой способностью обладают также метаболиты стероидных гормонов, синтетические хемотоксические пептиды и интерфероногенная двуспиральная РНК. Наиболее высокой биологической активностью обладают липополисахариды грамотрицательных бактерий, способные повышать температуру тела, стимулировать гипофиз-адреналовую систему, лейкоцитопоэз, синтез иммуноглобулинов, образование и выделение лейкоцитами вторичных пирогенных веществ, интерферона, простагландинов, тормозить рубцово-спаечные процессы и др.

Носителем пирогенности является эндотоксин (0-антиген), присутствующий в клеточной оболочке микроорганизмов и составляющий от 1 до 5 % сухой массы бактериальных клеток. Эндотоксин представляет собой липополисахаридо-протеино-липоидный комплекс.

При его гидролизе образуются не обладающие пирогенностью сложный протеин и липид В, а также относительно устойчивый липополисахарид, ответственные за пирогенную реакцию.

Липополисахаридный комплекс является компонентом самой внешней зоны клеточной стенки грамотрицательных бактерий. При кислотном гидролизе липополисахарид расщепляется на свободный липид А и «деградированный» нетоксичный фосфорилированный полисахарид. Липид А липополисахаридов различных микроорганизмов имеет очень близкое строение, в то время как полисахаридная часть весьма отличается как своей молекулярной массой, так и природой моносахаридов. Считают, что пирогенность и токсичность пирогенов определяется именно липидом А, полисахарид же биологически неактивен и обеспечивает растворимость липополисахаридного комплекса.

Широким варьированием свойств полисахаридов объясняют значительные колебания у пирогенов, образуемых различными микроорганизмами, молекулярной массы (от 10 000 до 8 000 000), размеров частиц (от 50 мкм до 1 мкм) и минимальной дозы, вызывающей пирогенную реакцию (от 0,001 до 7 мкг/мл).

Пирогенал вызывает повышение температуры тела путем активации ретикулоэндотелиальной и гипоталамо-гипофизарной систем. Стимулирует общую и специфическую резистентность организма, а также обладает адъювантными, десенсибилизирующими и противовоспалительными свойствами. В механизме действия пирогенала имеет значение его фиксация на лейкоцитах и мастоцитах с последующим высвобождением лизосомальных ферментов, лейкоцитарного (эндогенного) пирогенна, биогенных аминов и других биологически активных веществ.

Лейкоцитарный (эндогенный) пироген, воздействуя на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, способствует повышению температуры тела. Другие биологически активные вещества, выделяющиеся под влиянием пирогенала, определяют развитие прочих эффектов препарата. Так, под влиянием лизосомальных ферментов происходит активация фибринолитической и кининовой систем крови, вследствие чего повышается проницаемость сосудов, улучшается кровоснабжение и регенерация тканей. Противовоспалительное и десенсибилизирущее действие пирогенала обусловлено, очевидно, стимуляцией гипофизарно-адреналовой системы. Повышая проницаемость сосудов, пирогенал способствует лучшему проникновению химиотерапевтических веществ в очаги повреждения.

Пирогенал применяют в целях стимуляции репаративных процессов после травм, ожогов, заболеваний и поражений нервной системы, для рассасывания патологических рубцов, спаек (например, стриктуры уретры), при некоторых воспалительных заболеваниях (простатите, уретрите, аднексите и др.), при помутнении роговицы. Пирогенал используют также как неспецифическое средство в терапии венерических болезней, например сифилиса.

Пирогенал противопоказан при острых лихорадочных заболеваниях и беременности. Лицам страдающим гипертонией и диабетом, пирогенал назначают с осторожностью в уменьшенных дозах.

К пирогенным агентам, т. е. факторам, вызывающим лихорадочную реакцию, относятся микробы и вирусы, продукты их распада и вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза или пиноцитоза, а также любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление. Лихорадочная реакция как особый терморегуляторный акт развивается при разных болезнях и введении в организм различных пирогенных веществ в основном однотипно. Это обусловлено тем, что действие экзогенных пирогенных веществ и факторов инфекционной и неинфекционной природы на центральный механизм терморегуляции непрямое и опосредуется существующим в организме физиологическим механизмом запуска и поддержания лихорадки.

Лихорадочная реакция проходит в три стадии: подъем температуры (stadium incrementi), состояние температуры на высоких цифрах (stadium fastigii) и спад температуры (stadium decrementi).

5. Пирогенная реакция

При внутрисосудистом введении лекарственных препаратов, содержащих пирогенные вещества, развивается пирогенная реакция. Различают 3 степени пирогенной реакции: легкую, среднюю и тяжелую.

При легкой степени реакции наблюдается незначительные субъективные расстройства и повышение температуры до 37 град. Реакция средней тяжести проявляется в ознобе, головной боли, повышении температуры до 39 град. и исчезает через несколько часов. При тяжелой степени пирогенной реакции появляется сильный озноб, боль в пояснице, рвота, одышка, цианоз, повышение температуры до 40 град. Улучшение наступает лишь через сутки. В отдельных случаях вливания пирогенных препаратов наблюдались смертельные исходы, вызванные указанными выше явлениями, а также изменениями в картине крови, расстройством сердечно-сосудистой деятельности, кровоизлияниями в желудочно-кишечном тракте, некрозами в различных органах и др.

Особенно опасна пирогенная реакция при введении больших объемов инфузионных растворов в послеоперационном периоде. Малые количества пирогенных веществ приводят к аллергическим явлениям (шприцевая аллергизация).

6. Предотвращение пирогенности лекарственных препаратов (способы депирогенизации)

Пирогенные вещества термостабильны и сохраняют пирогенные свойства после стерилизации растворов, проходят через многие фильтры, и освободить от них воду, инъекционные растворы путем термической стерилизации практически невозможно. Поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается: созданием асептических условий изготовления, строгим соблюдением правил санитарного режима и поведения персонала в асептическом блоке; депирогенизацией трубопроводов (в случаях их использования), посуды, соединительных трубок; обработкой их раствором водорода перекиси или калия перманганата, подкисленного серной кислотой. Также очень важны: правильное хранение воды для инъекций; депирогенизация натрия хлорида и других термостабильных веществ; соблюдение времени от начала изготовления инъекционных растворов до стерилизации.

Существующие методы депирогенизации подразделяют на химические, физико-химические и энзиматические (последние не пригодны в фармацевтической технологии).

· Нагревание в водороде пероксида при 100 0 С в течение 1 часа.

· Нагревание растворов с добавлением натра едкого.

· Нагревание растворов с добавлением антрахинона.

· Нагревание растворов с добавлением кислоты хлористоводородной.

Однако, эти методы не могут найти широкого применения вследствие одновременного разрушения лекарственных веществ. Эти методы используют для обработки стеклянных соединительных трубок и др.

· Адсорбция на активированном угле, коалине, окиси алюминия, асбесте, целлюлозе, крахмале, кизельгуре, а также на ионообменных смолах. К недостаткам этого метода относится адсорбция лекарственных веществ, особенно при использовании угля, а также необходимость очистки депирогенизированных растворов от механических включений.

· Удерживание диэлектрическими материалами.

· Стерилизация ионизирующим излучением (радиационный метод).

7. Получение апирогенной дистиллированной воды для инъекций

Качество растворов для инъекций во многом зависит от чистоты воды, используемой для их приготовления. По ГФ ХI вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде дистиллированной, и быть апирогенной.

Воду для инъекций получают в асептических условиях на основании приказа Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. «Санитарные требования к получению, транспортировке и хранению воды дистиллированной и воды для инъекций». Получение воды для инъекций производят в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистилляцией воды.

Получение воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов согласно прилагаемым к ним инструкциям.

«Рис. 1» Аквадистиллятор ДЭ-25

Для получения воды апирогенной предложен ряд аппаратов различной конструкции, к числу которых относятся аппараты АА-1, А-10 (ДА-10), АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60.

«Рис. 2» Аппарат для получения воды апирогенной АА-1

Основными частями аппарата являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1), сборник-уравнитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защищена стальным кожухом (9), предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно (12) камеры вмонтированы четыре электронагревателя (11). В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через сепараторы (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждаемую снаружи холодной водой, и, конденсируясь, превращается в воду апирогенную. Вода апирогенная вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах (3) и (10) имеется предохранительная щель (6), через которую может выйти излишек пара.

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль (4) в водяную камеру (2) конденсатора (1), по сливной трубке (15) сливается в сборник-уравнитель (25), сообщающийся с камерой испарения (10), предназначенный для постоянного поддержания уровня воды в ней. В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер (26) будет сливаться в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в камере испарения (10) на штуцере сборника-уравнителя (25) имеется водоуказательное стекло (27).

Сборник-уравнитель (25) также предназначен для смешивания воды с химическими реагентами, добавляемыми в камеру испарения для получения качественной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи. Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения (10) вместе с водой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов (22) с капельницами (24), двух фильтров (21) и двух дозаторов (18), соединенных резиновыми трубками.

Аппарат А-10 работает с производительностью (10 л/ч), но является технически более совершенной моделью. Получение воды апирогенной в нем обеспечивается за счет тщательной сепарации пара, проходящего через отражательные экраны сепаратора, расположенные в верхней части камеры испарения, а также за счет добавления в воду необходимых химических реагентов. Аппарат снабжен датчиком уровня воды, предотвращающим перегорание электронагревателей путем автоматического их отключения от электросети, если уровень воды в камере испарения будет ниже допустимого.

В настоящее время выпускают три типа дистилляторов (АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60). Они отличаются друг от друга производительностью, габаритами и потреблением электроэнергии.

Аппарат АЭВС-4А (дистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной) представляет собой стационарную установку, состоящую из следующих составных частей: испарителя, сборника воды для инъекций, трубопроводов, электрошкафа и противонакипного магнитного устройства (ПМУ).

АЭВС-25 (дистиллятор электрический с водоподготовкой для получения апирогенной воды) представляет собой стационарную установку. Аппарат состоит из следующих составных частей: испарителей и 2 ступеней (2), конденсатора (1), сборника воды для инъекций (3) «рис. 3».

На линии подачи водопроводной воды в испарителе вмонтировано противонакипное магнитное устройство, предназначенное для предварительной очистки исходной воды. Одновременно с подачей воды в испаритель по специальному трубопроводу водопроводная вода подается в охлаждающую рубашку сборника. Образующийся в испарителе 1 ступени пар проходит через сепаратор и затем по трубопроводу поступает в нагревательную камеру испарителя 2 ступени.

Пароводная смесь из нагревательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя 2 ступени, поступают по трубопроводам в сборник. В сборнике благодаря его водяной охлаждающей рубашке проходит конденсация пароводяной смеси и собирается вода для инъекций.

«Рис. 3» Аппарат для получения воды апирогенной АЭВС-25

Аппарат АЭВС-60 представляет собой аквадистиллятор с водоподготовкой для получения воды апирогенной стационарного типа (производительность 60 л/ч). Принцип работы его тот же, что и у аппарата АЭВС-25.

Вода деминерализованная (Aqua demineralisata) в медицинской практике применяется наряду с водой для инъекций, для изготовления инъекционных растворов. Вода деминерализованная для инъекционных растворов получается путем пропускания исходной воды через стерилизующий фильтр и свежерегенерированные иониты: пористые сильнокислотные катиониты и высокоосновные аниониты в Н- и ОН-формах, так как они после тщательной отмывки не выделяют в воду никаких примесей. В качестве катионита используют КУ-23 или его аналог КУ-2-8пч, в качестве анионита АВ-171 или АВ-17-8пс. Ионообменные смолы перед употреблением и периодически по мере истощения обменной емкости подвергают регенерации. В качестве стерилизующего фильтра используют фильтр Сальникова ( «СФ-5»). Можно использовать и другие, гарантирующие стерильность пропущенной через них воды фильтры: пористые стеклянные, фарфоровые, керамические, миллипоровые.

В процессе получения воды осуществляют постоянное наблюдение за показаниями кондуктомера для определения электросопротивления воды, т. е. осуществляют контроль за глубиной обессоливания воды.

8. Хранение воды для инъекций

Большое значение для качества воды имеет способ ее сбора и хранение.

Хранить воду для инъекций необходимо в закрытых сосудах, защищенных от попадания углерода диоксида и пыли. Сосуды необходимо часто мыть и стерилизовать.

Для этой цели рекомендованы сборники воды для инъекций, которые предназначены для сбора, хранения и стерилизации воды в аптеках и стационарных лечебных учреждениях. Вместимость сборников 40 л (СИ-40) и 100 л (СИ-100). Сборники воды для инъекций «рис. 4» сделаны из нержавеющей стали, снабжены трубчатыми электорнагревателями, фильтром воздуха, устройством для наблюдения за уровнем воды, питающим патрубком, сливным краном и температурным датчиком, отключающим электронагреватели при повышении температуры стенок сборника выше 100 0 С. Сборники могут присоединяться к одному или нескольким аппаратам для получения воды для инъекций, работающим одновременно.

Для сохранения стерильности воды апирогенной в ряде аптек осуществляют подачу ее от аквадистиллятора к рабочему месту ассистента по стерильному стеклянному трубопроводу. На пути следования по трубопроводу вода стерилизуется ультрафиолетовой радиацией. Хранение в сборниках воды для инъекций и подача ее на рабочее место ассистента осуществляется в соответствии с приказом Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. Вода для инъекций применяется свежеперегнанной. Хранится в асептических условиях. Годна к употреблению не более 24 ч.

«Рис. 4» Сборник воды для инъекций

Контроль качества воды для инъекций. На основании приказа Минздрава СССР № 573 от 30.11.62 г. вода для инъекций контролируется ежедневно в соответствии со статьями ГФ ХI «Вода дистиллированная» и «Вода для инъекций». СЭС два раза в квартал проверяет воду на стерильность и один раз в квартал на пирогенность.

9. Методы определения пирогенных веществ в лекарственных средствах

В связи значительной сложности предохранения лекарственных средств от микробной контаминации и большой опасности пирогенной реакции фармакопеями многих стран мира, в том числе СССР, предусмотрена проверка воды для инъекций и ряда лекарственных веществ на пирогенность.

Проверке на пирогенность подвергают растворы, вводимые внутривенно в объемах 10 мл и более (ГФ XI). Обязательно должны проверяться 5% раствор глюкозы, изотонический натрия хлорид, 10% раствор желатина. Один раз в квартал (приказ Минздрава № 573 от 30. 11. 62 г.) проводят испытание на пирогенность воды для инъекций. Важно проверять также препараты, получаемые из природного сырья (антибиотики, ферменты, экстракты из печени, препараты крови, лизаты белков и т. п.). Требуют также проверки пирогенности вода и другие жидкости, используемые для промывания флаконов, ампул, приборов для инфузий, изделий из стекла, пластмассы и резины, в которых содержатся или с которыми соприкасаются препараты для вливания; шприцы одноразового использования; пластмассы и резины, применяемые при изготовлении растворов для инъекций.

9.1 Биологический метод (испытание на кроликах)

Согласно ГФ XI испытание пирогенности проводят на кроликах (биологический метод). Берут кроликов обоего пола массой от 1,5 до 2,5 кг, содержащихся в строго регламентированных условиях и имеющих исходную ректальную температуру от 38,5 0 С до 39,5 0 С. Растворы испытуемых лекарственных веществ или препаратов и жидкие лекарственные препараты вводят в количествах и растворителях, указанных в соответствующих фармакопейных статьях или специальных инструкциях. Используемая для разведения вода для инъекций должна быть стерильной и апирогенной. Для испытания воды для инъекций из нее предварительно готовят 0,9%-ный раствор натрия хлорида, используя депирогенизированный и простерилизованный (нагреванием при 250 0 С в течение 30 мин или при 180 0 С в течение 2 ч) натрия хлорид. Количество вводимого раствора натрия хлорида составляет 10 мл на 1 кг массы.

Стерильные испытуемые растворы, подогретые до 37 0 С, вводят кроликам в ушную вену.

Испытание каждого раствора проводят на 3 кроликах, измеряя ректальную температуру 3 раза с промежутками 1 ч.

Рассмотренный метод имеет ряд существенных недостатков: необходимость содержать большое количество подопытных животных, значительные колебания чувствительности кроликов к пирогенам, высокая стоимость анализа.

9.2 Лимулус-тест (LaL-тест)

В настоящее время наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL-тест). Метод основан на способности лизированных клеток (амебоцитов) крови крабов Limulus poliphemus реагировать с бактериальными пирогенными эндотоксинами, образуя гель.

Лизат амебоцитов Limulus (LaL) получают следующим образом. Отбирают иглой кровь краба, помещают ее в буферный раствор. Отделяют центрифугированием амебоциты, являющиеся единственными клетками крови краба, отмывают их гипертоническим раствором натрия хлорида, а затем лизируют, добавляя дистиллированную апирогенную воду. Полученный LaL, хранящийся при +4 0 С, устойчив в течение 9 месяцев.

Лимулус-тест проводят, смешивая в асептических условиях в пробирке 0,1 мл испытуемого раствора с 0,1 мл LaL. Смесь инкубируют при 37 0 С в течение от 15 до 90 мин при рН от 6,0 до 8,0, не подвергая ее встряхиванию. При наличии пирогенных эндотоксинов грамотрицательных бактерий образуется гель, который обнаруживается по увеличению вязкости смеси, потере ею текучести. При повороте пробирки на 180 0 гель не должен разрушаться.

Предложена также новая модификация лимулус-теста, проводимого в капилляре с применением всего 1 мкл реагента вместо 0,1 мл при пробирочном методе. Для прочтения результата капилляр с реакционной смесью погружается вертикально в окрашенный раствор. Если гель образовался, то раствор не поступает в капилляр, и, наоборот, при отсутствии пирогенов окрашенный раствор заполняет капилляр.

Особую ценность лимулус-теста представляет для определения пирогенов в препаратах, которые не могут быть проверены официальным тестом вследствие того, что они повышают температуру у кроликов (метиленовый синий, соединения, содержащие ион фосфата и др.) или, наоборот, снижают ее (анестетики, кортикостероиды, антипирин, фенотиазины и др.), а также в случае короткоживущих радиофармацевтических препаратов.

К недостаткам лимулус-теста относится влияние на него некоторых лекарственных веществ, замедляющих или ускоряющих образование геля. Так, новокаин, гексаметилентетрамин ингибируют эту реакцию, а растворы калия хлорида, натрия лактата ускоряют ее, что ведет к получению ошибочных результатов. В связи с этим в подобных случаях испытуемые растворы предварительно освобождаются от мешающих определению лекарственных веществ путем ультрафильтрации, позволяющей отделить низкомолекулярные вещества от высокомолекулярных пирогенов.

9.3 Труднодоступные и малоиспользуемые методы определения пирогенных веществ в лекарственных средствах

К физическим методам относится полярография. С. Ш. Чаусовским разработана методика определения пирогенности воды и ряда лекарственных препаратов, основанная на способности пирогенных веществ подавлять полярографический максимум кислорода. Однако полярографический метод по чувствительности обнаружения пирогенных веществ на 2 порядка уступает биологическому испытанию на кроликах.

Л. Е. Щедриной и Л. И. Брутко разработана методика люминесцентного анализа определения бактериальных пирогенов в дистиллированной воде, основанная на изменении спектральных свойств двух красителей (родамина 6Ж и 1-анилино-нафталин-8-сульфоната) в присутствии пирогенов. Однако указанная методика не может широко использоваться, так как она осуществляется с применением малодоступного и дорогого флуориметра марки СДЛ-1.

За рубежом на ряде фармацевтических предприятий в настоящее время для определения пирогенности применяется микробиологический метод, основанный на подсчете общего числа микроорганизмов в анализируемом образце до его стерилизации. Так, вода для инъекций считается пирогенной, если в ней содержится более 10 микроорганизмов в 1 мл.

Недостатком этого метода является отсутствие дифференциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, так как именно последние обуславливают пирогенность растворов. В связи с этим несомненный практический интерес представляет усовершенствованный метод обнаружения пирогенов, основанный на избирательной идентификации грамотрицательных микроорганизмов в присутствии 3%-ного раствора гидроксида калия.

По методике Л. Е. Щедриной и Л. И. Брутко на предметное стекло наносят 1 каплю 3%-ного раствора гидроксида калия и вносят в нее одну или несколько (до 10) колоний микроорганизмов, выращенных на мясопептонном агаре. Если в течение 1 мин взвесь бактерий становится вязкой, желеобразной, тянется за петлей, то анализируемая культура является грамотрицательной. Предложенная методика проверена на большом количестве грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и рекомендована к внедрению на фармацевтических мероприятиях.

В данной курсовой работе было рассмотрено одно из важнейших требований к качеству инъекционных лекарственных форм, а именно апирогенность. Апирогенность инъекционных растворов обеспечивают точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus) и условий изготовления инъекционных растворов.

В связи с этим в курсовой работе были подробно рассмотрены способы депирогенизации (химические и физико-химические); методы и аппараты для получения апирогенной воды для инъекций; методы определения пирогенных веществ в лекарственных средствах (биологический метод, лимулус-тест и др.).

Требования к получению воды апирогенной регламентированы в приказе Минздрава СССР № 581 от 30. 04. 85 г. «Санитарные требования к получению, транспортировке и хранению воды дистиллированной и воды для инъекций», фармакопейной статье «Aqua pro injectionibus», статье ГФ XI «Испытание на пирогенность», а также во временной инструкции по получению в аптеках апирогенной дистиллированной воды для инъекций.

Качество изготовленных лекарственных форм для инъекций напрямую зависит от условий изготовления. Следовательно, ясна важность строжайшего соблюдения асептических условий изготовления инъекционных лекарственных препаратов на всех этапах, независимо от последующей стерилизации.

Список использованной литературы

6. Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеках (утв. Минздравом России 24 августа 1994).

9. Приказ Минздрава России от 21 октября 1997 г. № 308 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

14. Фармакопея СССР IX издания.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Характеристика парентеральных лекарственных форм, их преимущества и недостатки. Получение воды для инъекций в промышленных условиях. Технологические стадии приготовления растворов. Использование консервантов в производстве парентеральных препаратов.

дипломная работа [95,9 K], добавлен 21.08.2011

Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.

курсовая работа [2,2 M], добавлен 02.10.2012

Направления создания новых лекарственных веществ. Фракции каменноугольной смолы. Получение лекарственных веществ из растительного и животного сырья, биологического синтеза. Методы выделения биологически активных веществ. Микробиологический синтез.

реферат [43,7 K], добавлен 19.09.2010

Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

презентация [88,9 K], добавлен 06.10.2017

Специфические особенности фармацевтического анализа. Испытание на подлинность лекарственных препаратов. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Классификация и характеристика методов контроля качества лекарственных веществ.

реферат [3,0 M], добавлен 19.09.2010

Уровень обеспечения стерильности фармацевтического производства инъекционных лекарственных средств. Методы и условия стерилизации. Обеспечение апирогенности и атоксичности растворов. Методы удаления пирогенных веществ. Отсутствие механических включений.

курсовая работа [146,5 K], добавлен 07.04.2014

Классификация пролонгированных лекарственных форм. Методы продления действия лекарственных веществ. Иммобилизация живых клеток. Глазные пленки, их преимущества. Суспендирование растворимых лекарственных веществ. Заключение веществ в пленочную оболочку.

курсовая работа [496,1 K], добавлен 28.03.2012

Источник