Что такое плазмоциты в крови
Что такое плазмоциты в крови
Плазмоцитома является одной из форм рака крови, который поражает костный мозг. При данном заболевании клетки плазмы в костном мозге начинают бесконтрольно размножаться. Если при множественной миеломе злокачественные клетки размножаются в нескольких местах, могут затрагивать не только костный мозг, но и внутренние органы, то при плазмацитоме размножение раковых клеток локально ограничено.
Плазмоцитомы относятся к группе b-клеточных неходжкинских лимфом. Болезнь чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Средний возраст манифестации заболевания – 45 лет.
В костном мозге вырабатываются красные и белые кровяные клетки. В то время как красные кровяные тельца (эритроциты) отвечают за перемещение кислорода в организме, белые кровяные клетки (лейкоциты) образуются в костном мозге для иммунной защиты. Существуют различные подгруппы лейкоцитов, таких как гранулоциты, Т-лейкоциты и в-клетки. Клетки плазмы представляют собой наиболее зрелую стадию в-клеток и отвечают за выработку антител.
В качестве первых симптомов при плазмоцитоме, чаще всего, возникают боли в костях. Особенно часто пациенты жалуются на боль в спине. Из-за болезни разрушается костная ткань (часто в области позвоночника), поэтому появляются болезненные ощущения, а риск переломов существенно увеличивается.
Если здоровые белые кровяные клетки также вытеснены, больше не могут вырабатываться нормальные антитела и человек становится подходящей мишенью для бактерий и вирусов.
Часть парапротеинов, вырабатываемых плазмоцитомой, выводится через почки. Эти так называемые белки Бенс-Джонса также могут закрепиться в почечной ткани и повредить её. Поэтому некоторые пациенты сообщают о повышенном пенообразования при мочеиспускании.
Плазмоцита также влияет на образование тромбоцитов, которые отвечают за свёртывание крови. Поэтому чаще возникают точечные кровотечения (петехии).
Солитарная плазмоцитома или плазмоцитома кости – это мутация взрослых клеток плазмы, которые не распространяются по всему организму, а образуют одиночную (солитарную) опухоль. Такие опухоли обычно возникают в костных тканях позвоночника, грудной клетки, черепа, таза, реже – в длинных трубчатых костях. Если новообразование сильно разрастается, кость может деформироваться, а костная ткань разрушиться. В таком случае есть вероятность, что заболевание распространиться на другие внутренние органы.
Чтобы поставить точный диагноз необходимо провести диагностические обследования.
Белки Бенс-Джонса могут быть обнаружены с помощью анализа мочи.
При подозрении на плазмоцитому также проводится пункция костного мозга. При этом, как правило, тазовый гребень прокалывается иглой, чтобы извлечь костный мозг. Затем образец костного мозга исследуется под микроскопом, определяется степень деления клеток и устанавливаются возможные хромосомные изменения.
Если плазмоцитома привела к уменьшению костной ткани, то это можно обнаружить на рентгеновском снимке. Будут видны небольшие отверстия (остеолитические очаги) в черепной кости, рёбрах, позвоночнике или тазовой кости.
Если есть подозрение, что болезнь уже повредила спинной мозг, можно дополнительно провести магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Вид терапии зависит от стадии заболевания. Точная классификация опухоли имеет большое значение для выбора оптимального плана лечения.
В последние годы наблюдается существенный прогресс в области исследований миеломы и плазмоцитомы. Это способствует тому, что прогноз для пациентов с данным заболеванием значительно улучшился.
Средний срок выживаемости пациентов с плазмоцитомой составляет 5 лет. Эффективность лечения зависит от многих факторов.
Важно, чтобы диагноз был поставлен как можно раньше и была назначена соответствующая терапия.
Основные методы лечения при плазмоцитоме:
В настоящее время стандартным лечением плазмоцитомы в Германии для пациентов до 70 лет, находящихся в хорошем общем состоянии и у которых нет сопутствующих заболеваний, является хирургическое удаление плазмоцитомы и химиотерапия высокими дозами с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови. Высокие дозы терапии помогают уничтожить как можно больше раковых клеток, но одновременно подавляют клетки костного мозга, поэтому перед началом лечения у пациента забирают собственные стволовые клетки крови, чтобы после терапии вернуть их в организм.
Цель лечения – убрать симптомы и добиться как можно более длительной ремиссии. Хотя плазмоцитому нельзя вылечить полностью, в большинстве случаев можно добиться существенного увеличения выживаемости и улучшения качества жизни.
Кроме того, плазмоцитома, будучи локализированной опухолью, хорошо поддаётся лечению с помощью направленной лучевой терапии. Современная медицинская техника позволяет облучать только область, поражённую раком, здоровая ткань не затрагивается.
Лечение противоопухолевыми препаратами помогает достичь хороших результатов – ремиссия наблюдается в 70% случаев.
Также в последнее время всё большую роль в лечении играют новые, иммуномодулирующие вещества.
Злокачественные заболевания плазматических клеток
Патология плазматических клеток представляет собой проявление моноклонального злокачественного развития системы В-лимфоцитов, характеризуется избыточной пролиферацией плазматических клеток (потомков В-лимфоцитов, секретирующих антитела) и секрецией клеточных продуктов (молекулы иммуноглобулина или их субъединицы или лимфокины).
Сыворотка крови больных злокачественными заболеваниями плазмоцитов часто содержит моноклинальный протеин, представляющий собой молекулу иммуноглобулина (тяжелую или легкую цепь), продуцируемую злокачественными клетками. Этот протеин, так называемый М-компонент, можно рассматривать как показатель наличия опухоли и его количество в крови отражает массу опухоли. У некоторых больных легкие цепи могут выделяться с мочой (белок Бенс-Джонса), это может быть единственным доказательством аномального протеина у определенных людей. М-компоненты также встречаются при других новообразованиях и при некоторых инфекционных или иммуноопосредованных заболеваниях.
Множественная миелома
Множественная миелома (называемая также миеломой) — злокачественная пролиферация плазматических клеток главным образом в костном мозге, а также в других системах органов. Клетки могут образовывать солитарные опухоли, известные как плазмоцитомы.
Патогенез и клинические проявления
Диагностика
Классическая триада при миеломе включает:
Исследования, необходимые для диагноза и определения стадий болезни, должны включать:
Стадии заболевания коррелируют с длительностью выживания.
Дифференциальный диагноз
Проводят с доброкачественной моноклональной гаммапатией (или моноклональной гаммапатией неустановленной природы). У 11% больных с моноклональной гаммапатией неустановленной природы развивается миелома.
Лечение
Считают, что при миеломе излечение невозможно, следовательно, терапия должна быть индивидуализированной. При бессимптомном течении болезни терапия нужна не всегда, но большинству необходимо лечение в течение неопределенного времени.
Стандартная терапия включает пульсдозы алкилирующего препарата (L-фенилаланин мустардциклофосфамид или хлорамбуцил) и преднизона в течение 46 дней каждые 46 нед. Реакцию на лечение оценивают, учитывая купирование симптомов и снижение уровня Мкомпонента в сыворотке крови (облегчение симптоматики может запаздывать). Оптимальная продолжительность начального курса лечения не определена, но обычно составляет 12 года.
Необходимо также обеспечить поддерживающий уход при осложнениях. Прогноз зависит от стадии болезни и реакции на лечение. Приблизительно 25% больных могут умереть от заболевания, не относящегося к миеломе.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Также относится к злокачественным новообразованиям лимфоплазмоцитарных клеток, но в противоположность миеломе сочетается с лимфаденопатией и гепатоспленомегалией; клетки секретируют IgM; повышение вязкости — основное клиническое проявление; повреждение костей и гиперкальциемию не отмечают; заболевание почек не характерно, так как размер М-компонента IgM не позволяет ему фильтроваться; криоглобулинемию находят у 10% больных.
Лечение
Такое же, как при миеломе; плазмаферез применяют при серьезных симптомах, обусловленных повышенной вязкостью; поскольку при болезни Вальденстрема важнейшие системы органов не поражены, прогноз лучше, чем при миеломе.
Заболевание тяжёлых цепей
Редкое лимфоплазмоцитарное поражение; клинические проявления зависят от изотипа секретируемых тяжелых цепей.
Болезнь гамма тяжелых цепей (болезнь Франклина)
Характеризуется лимфаденопатией, лихорадкой, анемией, недомоганием, гепатоспленомегалией, слабостью; отек неба может быть результатом поражения лимфатического кольца Вальдейера; обычно наблюдается быстрое ухудшение течения болезни с летальным исходом от инфекции; химиотерапия удлиняет длительность выживания.
Болезнь альфа тяжелых цепей (болезнь Селигманна)
Наиболее частое из болезней тяжелых цепей; лимфоплазмоцитарная инфильтрация lamina propria тонкой кишки вызывает диарею, мальабсорбцию, снижение массы тела, мезентериальную и парааортальную аденопатии, клиническое течение очень вариабельно.
Болезнь MU тяжелых цепей
Проявляется как редкая разновидность хронического лимфоцитарного лейкоза; опухолевые клетки могут иметь дефект в соединении тяжелых и легких цепей.
Множественная миелома (плазмоцитома, миеломная болезнь)
Что провоцирует / Причины Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Причины развития миеломной болезни остаются неизвестной.
Патогенез (что происходит?) во время Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Миелома относится к опухолям с низкой пролиферативной активностью злокачественных клеток. Вероятно, предшественники миеломных клеток происходят из герминальных центров лимфатических узлов, мигрируя через кровь в костный мозг. Опухолевая пролиферация при миеломной болезни является следствием клональной экспансии постгерминальных В-клеток, которые, в отличие от нормальных, имеют инвариабельный тип гипермутации генов иммуноглобулинов и которым, благодаря способности связываться с антигенами (аффинитету), удалось избежать природного отбора в герминальных центрах и запрограммированной клеточной смерти.
Симптомы Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Наиболее частыми проявлениями множественной миеломы являются: боль в костях (особенно позвоночника, ребер, таза, плечевых и бедренных) и их патологические переломы, в частности компрессионные переломы позвоночника (вследствие чего рост больных иногда уменьшается), признаки гиперкальциемии, поражения почек, нормохромная анемия, бактериальные инфекции (преимущественно грамположительные, в частности пневмококковая). Реже встречаются геморрагические проявления, гипервискозный синдром, амилоидоз.
Костная боль при миеломе обусловлена повышенной резорбцией костей вследствие инфильтрации миеломными клетками и активации остеокластов. Наблюдается системный остеопороз с остеолитическими очагами без краевого нового костеобразования, характерного для метастазов. Наиболее часто деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, а также в проксимальных отделах длинных трубчатых костей. Компрессии чаще всего подвергаются торакальный и люмбальный отделы позвоночника, случаются деформации по типу «рыбьего рта».
Не исключается развитие компрессии спинного мозга в результате проникновения опухолевых масс через межпозвонковые отверстия из параспинальных участков или путем прорастания непосредственно из пораженного позвонка. Клинические проявления компрессии: радикулярная боль, усиливающаяся при кашле и чихании, моторные и сенсорные нарушения функций мочевого пузыря и кишок, параплегия.
Гиперкальциемия непосредственно связана с продукцией миеломными клетками остеокластактивирующего фактора и повышенной костной резорбцией. Важным является уровень не общего, а ионизированного кальция: длительная бессимптомная гиперкальциемия может быть вызвана связыванием кальция парапротеином, когда уровень ионизированного кальция остается нормальным. Симптомы гиперкальциемии: полиурия, запоры, тошнота и рвота, летаргия, мозговые нарушения, дегидратация, кома.
Анемия при множественной миеломе преимущественно нормохромная и обусловлена главным образом нарушениями цитокиновой регуляции гемопоэза и поражением костного мозга с вытеснением ростков нормального гемопоэза миеломными клетками. Другим существенным компонентом анемического синдрома при миеломной болезни является недостаточная продукция эритропоэтина (у большей половины больных), в частности в случаях почечной недостаточности.
Наиболее характерный признак в общем анализе крови при миеломной болезни – резкое повышение СОЭ, как правило, до 60. 80 мм/ч, что является следствием выраженной парапротеинемии. При значительном повышении СОЭ во всех случаях необходимо исследовать протеинограмму белков крови. В случаях миеломы Бенс-Джонса, которая сопровождается выделением легких цепей парапротеина с мочой и может протекать без парапротеинемии, и редкой несекретирующей миеломе повышение СОЭ не характерно.
Частые бактериальные инфекции при множественной миеломе являются проявлением иммунодефицита, в основе которого прежде всего лежит синдром недостаточности продукции антител и опсонизации бактерий, что коррелирует с низким содержанием в крови нормальных иммуноглобулинов. Наиболее часто наблюдаются инфекции мочевыделительной системы, связанные с многофакторным поражением почек при этом заболевании, а также пневмококковая пневмония и другие инфекции, вызванные преимущественно инкапсулированными формами бактерий. Инфекционные осложнения занимают одно из ведущих мест среди непосредственных причин смерти больных миеломой.
Геморрагические проявления при миеломной болезни могут быть связаны с приобретенным дефицитом факторов свертывания, в частности фактора VIII, вследствие антительной активности парапротеина и с нарушением функции тромбоцитов, которые обволакиваются парапротеином. Гипервискозный синдром, появляющийся в результате возрастания вязкости плазмы, кроме геморрагических проявлений (синяки и пурпура на коже, кровотечения из слизистых оболочек носа, десен, матки и др.), сопровождается неврологическими расстройствами, офтальмологическими симптомами, признаками гиперволемии.
Диагностика Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Моноклональная гаммапатия неопределенного генеза (MGUS):
Еще более важным является понятие моноклональной гаммапатии неизвестного значения (MGUS), объединяющей бессимптомные моноклональные гаммапатии, с плазмоцитозом костного мозга 20 % плазмоцитов в костном мозге. В отличие от вторичных «лейкемизированных» форм, первичные плазмоклеточные лейкемии возникают у лиц более молодого возраста и характеризуются более частым наличием гепатоспленомегалии и лимфаденопатии, литических поражений костей, большим количеством тромбоцитов, более низкими уровнем парапротеина в сыворотке и, наконец, более длительной выживаемостью, чем при активной множественной миеломе
Стадии
Общепризнанной является система стадирования множественной миеломы по B.Durie и S.Salmon (1975), основанная на корреляции массы опухолевых клеток с клиническими и лабораторными показателями и, соответственно, прогнозом заболевания. Благодаря внедрению в широкую клиническую практику методов ядерно-магнитного резонанса и позитронэмиссионной томографии, в настоящее время делаются попытки модифицировать классическую систему стадирования под названием Durie-Salmon PLUS.
Прогностические факторы
Признанными прогностическими факторами течения миеломной болезни, которые могут влиять на выбор лечения, кроме факторов системы стадирования (уровень гемоглобина, кальция, креатинина, степень поражения скелета), возраста и общего состояния больного (по шкале ECOG) является пролиферативный индекс (plasma cell labeling index), определяющий процент плазмоцитов в S-фазе клеточного цикла, содержание С-реактивного белка, коррелирующее с уровнем ИЛ-6 в крови и его растворенных рецепоторов (sИЛ-6), аномалии 11-й и 13-й хромосом, концентрация ЛДГ и β2-микроглобулина в сыворотке, уровень альбумина и количество тромбоцитов в периферической крови, наличие экстрамедуллярных плазмоцитом, секреция белка Бенс-Джонса и λ-тип легких цепей, изменения в экспрессии определенных поверхностных антигенов на поверхности миеломных клеток и гиперэкспрессия ангиогенных цитокинов (VEGF, HGF, bFGF).
Негативные прогностическме факторы при множественной миеломе:
International Myeloma Working Group, кроме стадирования по содержанию β2- микроглобулина и альбумина в сыворотке, к наиболее значимым негативным факторам выживаемости, согласно мультивариантному анализу, относят повышение уровня креатинина и ЛДГ, тромбоцитопению, возраст более 65 лет и плохое общее состояние согласно ECOG.
Таким образом, план обследования при миеломной болезни может включать не только диагностические и стадийные процедуры, но и исследования, направленные на установление прогностической группы риска, которая может влиять на выбор лечения.
План обследования при миеломной болезни
План обследования больных с подозрением на миеломную болезнь:
План дополнительного обследования больных с установленным диагнозом миеломной болезни:
Лечение Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Миеломная болезнь в стадии IА, «тлеющая» или «вялотекущая» миелома, чаще всего не требуют немедленной терапии. Показаниями к началу лечения является появление симптомов заболевания, связанных с увеличением содержания парапротеина, гипервискозным и геморрагическим синдромом, прогрессией остеолитических поражений (костная боль, компрессия позвоночника и спинного мозга, переломы костей), гиперкальциемией, нарушением функции почек, амилоидозом, развитием выраженного анемического синдрома, появлением инфекционных осложнений.
При множественной миеломе лучевая терапия является паллиативным методом лечения локальных костных поражений, особенно с выраженным болевым синдромом. Доза облучения не превышает, как правило, 20. 24 Гр (5. 7 сеансов в течение одной–полутора недель). Большие суммарные дозы (35…50 Гр) могут быть оправданными лишь для лечения солитарной плазмоцитомы (костной или мягких тканей). Специальными показаниями для лучевой терапии служат поражения костей лицевого черепа и его основы.
Основным методом лечения больных множественнойй миеломой, у которых не планируется проведение высокодозной терапии, является цитостатическая терапия циклонеспецифическими средствами, особенно алкилирующими агентами (мелфаланом, циклофосфамидом) в сочетании с кортикостероидными гормонами. Следует помнить, что отдаленным последствием побочного действия алкилирующих препаратов может быть возникновение вторичной острой миелолейкемии или миелодиспластического синдрома, а также накопление токсического действия на костный мозг с нарушением продукции стволовых клеток, что в дальнейшем может стать преградой на пути к проведению аутологической трансплантации.
С другой стороны, в большинстве рандомизированных исследований не выявлено преимуществ перед комбинацией алкерана с преднизолоном (MP) в выживаемости больных с миеломной болезнью при использовании схем комбинированной химиотерапии, что и подтвердили недавно опубликованные результаты мета-анализа 27 трайлов с включением 6633 больных. Чаще всего используют следующие схемы полихимиотерапии: протокол М2, альтернирующие – AB/CM, VMCP/VBAP. В любом случае при применении традиционного лечения (алкерана с преднизолоном или традиционной полихимиотерапии) частота достижения полной ремиссии с исчезновением парапротеина в крови или моче не превышает 5 %.
Для лечения первичнорезистентной миеломы и рефрактерных рецидивов, а также в случае развития почечной недостаточности или при необходимости достижения быстрого эффекта, широко применяется 4-дневная комбинация VAD (винкристин + доксорубицин + дексаметазон) путем продолжительной (круглосуточной) инфузии. Эта же комбинация (3–4 курса) используется как предварительная циторедуктивная терапия перед проведением высокодозной химиотерапии (в основном мелфаланом в дозе 140–200 мг/м2) с последующей аутологической трансплантацией. Опубликован ряд сообщений о том, що не менее эффективной, чем VAD, может быть пульсовая монотерапия кортикостероидными гормонами (прежде всего дексаметазоном) в высоких дозах, особенно в случаях гемоцитопений, истощения костного мозга, явлений почечной недостаточности. Ответ на комбинацию VAD или дексаметазон в случаях резистентности и рецидивов колеблется в пределах 30–50 %.
Ученые из Арканзасского университета (2000 г.) получили сравнительно высокие показатели ответа на применение в качестве терапии спасения («salvage»-терапии) заавансированной миеломной болезни схем полихимиотерапии с включением цисплатина: DCEP, EDAP, DT-PACE (с использованием G-CSF после лечения).
Все больше появляется свидетельств успешного сочетания талидомида с дексаметазоном, мелфаланом или схемами полихимиотерапии. Так, сочетание талидомида с пульс-терапией высокими дозами дексаметазона с успехом заменяет схему VAD в качестве циторедукции перед аутологической трансплантацией; при этом не нужно прибегать к длительной 4-суточной инфузии с риском развития тромбоза в связи с применением катетера.
Доказана также эффективность триоксида мышьяка в лечении миеломной болезни, поскольку он, демонстрируя синергизм с дексаметазоном, способен индуцировать апоптоз в миеломных клетках, угнетенный под влиянием ИЛ-6 блокирует активацию связанного с ДНК белка NF-κB, препятствуя тем самым взаимодействию миеломных клеток со стромальным микроокружением, процессам опухолевой адгезии и неоангиогенеза. Триоксид мышьяка способен стимулировать поверхностные молекулы на миеломных клетках, что способствует их распознаванию иммунной системой.
Наиболее популярной системой оценки ответа на лечение при миеломной болезни в последнее время признаны критерии по Blade, тогда как в случае применения методов трансплантации используются более жесткие параметры.
Стремление к проведению высокодозной химиотерапии с аутологической трансплантацией периферических стволовых клеток является оптимальным выбором лечения у больных моложе 65–70 лет, как первичных, так и с рецидивами заболевания. Применение этого метода лечения у впервые выявленных больных множественной миеломой увеличивает медиану выживания до 5 лет и более с достижением полного ответа на лечение у более чем 20 % больных (против 5 % при традиционной химиотерапии): при рецидивах заболевания, химиочувствительных и химиорезистентных, показатели соответственно ухудшаются. Опубликованы свидетельства преимуществ результатов «тандемных» трансплантаций над ординарной при миеломной болезни, целью которых является достижение высшего процента полных ремиссий на молекулярном уровне путем эскалации дозы цитостатических препаратов без перекрестной резистентности и интенсификации химиотерапии. В случае планирования высокодозной терапии с аутотрансплантацией приоритет в качестве «дебалкизирующей» терапии следует отдавать дексаметазону, схеме VAD и схемам полихимиотерапии с содержанием цисплатина; все указанные опции можно сочетать с талидомидом или его производными.
Кроме заместительных трансфузий эритромассы для лечения анемии у больных миеломной болезнью широко используют препараты рекомбинантного эритропоэтина в дозе от 30 тыс. до 40 тыс. МЕ в неделю в течение не менее одного-полутора месяцев, что позволяет существенно уменьшить количество аллогенных заместительных гемотрансфузий с соответствующими рисками и быстрее достичь нормализации или существенного повышения уровня гемоглобина; ответ на эритропоэтин достигается у 60–80 % больных с множественной миеломой, независимо от степени поражения почек.
Прогноз при миеломной болезни
Современное лечение продлевает жизнь больных миеломной боленью в среднем до 4 лет вместо 1–2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченых больных.
Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль.
Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почетная недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.