Что такое появление резистентных штаммов микроорганизмов
Что такое появление резистентных штаммов микроорганизмов
И. Г. Березняков
Размышления клинициста об устойчивости микробов к антибиотикам, и не только о ней
Харьковский институт усовершенствования врачей
Введение
В последние десятилетия сохраняется отчетливая тенденция к расширению применения антибиотиков в амбулаторной практике. В 90-е годы в странах Западной Европы и США в четырех случаях из пяти антибиотики назначаются больным, находящимся за пределами стационаров [1]. При этом возбудитель заболевания у значительной части пациентов неизвестен и остается таковым после проведения бактериологических исследований. Не вдаваясь в детальное перечисление причин, можно выделить некоторые из них:
 | трудность получения образцов для исследования (например, скудное отделение мокроты при пневмонии); |
| нежелание больных сдавать образцы для исследования (в частности, при циститах женщины нередко прибегают к самолечению, поскольку проблемы, затрагивающие мочеполовую сферу, могут восприниматься ими как «запретные», т. е. не подлежащие обсуждению с посторонними, в том числе с врачами); |
| самостоятельное применение антибиотиков до обращения за медицинской помощью; |
| слабая лабораторная база; |
| отсутствие методов экспресс-диагностики многих инфекций, вызванных «привередливыми» микробами, и т. д. |
Недостаток достоверных сведений об этиологии заболеваний обусловливает необходимость назначения антибиотиков «вслепую», т. е. эмпирически. Эмпирическая антимикробная терапия опирается на эпидемиологические данные о встречаемости определенных возбудителей в зависимости от локализации и характера инфекционного заболевания, условий его возникновения, особенностей больного и т. д. Другими словами, на основании учета совокупности анамнестических и клинических признаков делается предположение о вероятном возбудителе (возбудителях) заболевания и затем подбираются антибактериальные препараты, которые, в соответствии с их спектром противомикробной активности, могли бы оказаться наиболее эффективными в данной клинической ситуации [2]. Однако клиническая эффективность антибиотика зависит не только от спектра действия, но и от распространенности устойчивости возбудителей к этому медикаменту в конкретном регионе.
Чувствительность и резистентность бактерий к антибиотикам
По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии делятся на:
| чувствительные: рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях медикаментов в крови; |
| умеренно чувствительные: для подавления роста микроорганизмов требуются максимальные дозы лекарственного препарата; |
| устойчивые (резистентные): бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при высоких концентрациях медикамента, являющихся токсичными для человека. |
Для определения чувствительности бактерий к антибактериальным средствам в клинической практике используют:
| метод последовательных (серийных) разведений (в агаре и бульоне, метод микроразведений); |
| диффузионные методы (диско-диффузионный метод и метод Е-тестов). |
Метод серийных разведений и Е-тесты позволяют количественно оценить чувствительность выделенного микроба к данному лекарству и определить минимальную концентрацию препарата, подавляющую рост выделенного штамма возбудителя. Диско-диффузионный метод дает возможность получить только качественный результат (возбудитель является чувствительным, умеренно чувствительным или устойчивым к данному медикаменту), однако он наиболее прост и широко используется в рутинной клинической практике. При регистрации диаметра зон подавления роста микробов вокруг бумажных дисков с антибиотиком диско-диффузионный метод в ряде случаев позволяет косвенно судить о величине минимальной подавляющей концентрации, т. е. приближается к количественным методам [3, 4].
Резистентность бактерий к антибактериальным препаратам может быть природной или приобретенной.
Природная резистентность — это генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к антимикробным средствам (например, устойчивость вирусов к антибиотикам, грамотрицательных бактерий к бензилпенициллину, анаэробных бактерий к цефалоспоринам 1-го поколения).
Приобретенная устойчивость возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов микроорганизмов, либо вследствие внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками.
К антибактериальным средствам с близкой химической структурой может возникать полная или частичная перекрестная резистентность. Например, пневмококки, устойчивые к эритромицину, резистентны также к другим 14- и 15-членным макролидам (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин). Напротив, эта устойчивость в большинстве случаев преодолевается при назначении 16-членных макролидов, например, спирамицина или мидекамицина.
Известны следующие механизмы развития бактериями устойчивости к антибактериальным препаратам:
| изменение проницаемости клеточной стенки бактерий для антимикробного средства; |
| активное выталкивание антибиотика из микробной клетки (такой способностью, в частности, обладает эпидермальный стафилококк по отношению к макролидам); |
| изменение структуры компонентов бактериальной клетки, которые являются мишенями для антибактериальных препаратов (например, пенициллинсвязывающих белков, в результате чего утрачивается или снижается возможность связывания с ними бета-лактамных антибиотиков); |
| выработка бактериями определенных ферментов, нарушающих строение медикаментов (например, бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов и других бета-лактамных антибиотиков, что влечет за собой инактивацию лекарств). |
Возможность генетической трансформации возбудителей инфекций у человека в естественных условиях впервые продемонстрировал в 1928 г. Ф. Гриффит (Великобритания). В своем, ставшем классическим, эксперименте он показал, что мертвые вирулентные пневмококки могут превращать живых невирулентных пнемококков в вирулентные. В настоящее время доказана возможность перемешивания генов как внутри одного вида бактерий, так и между родственными видами. В результате формируются «мозаики», состоящие из нуклеотидов, принадлежавших ранее бактериям разных штаммов и видов [5]. Доступ к такому биологическому разнообразию открывает возможности для эволюции устойчивости бактерий к антибиотикам.
Источники распространения резистентных штаммов бактерий
Выделяют два основных пути распространения резистентных к антибиотикам штаммов бактерий:
Термин «нерациональное использование антибиотиков» охватывает широкий круг вопросов. Не претендуя на полноту изложения, перечислим и проиллюстрируем некоторые из них.
Отсутствие государственного регулирования применения антибактериальных средств
Государственное регулирование должно, как минимум, включать в себя создание системы постоянного наблюдения за распространенностью антибиотикорезистентности среди клинически важных видов микробов; разработку и регулярный пересмотр рекомендаций по эмпирической терапии инфекций различных локализаций; запрещение безрецептурной продажи антибиотиков; жесткий контроль качества антимикробных средств, произведенных как отечественными, так и иностранными фирмами и предприятиями. К сожалению, ни одно из этих положений в настоящее время не выполняется — либо вовсе, либо должным образом.
Назначение лекарств на основании результатов микробиологических исследований
Еще одна тревожная тенденция, наметившаяся в последние годы: выбор того или иного антибиотика «диктует» (когда — в прямом, а когда — в переносном смысле) микробиолог. Это характерно для тех случаев, когда из исследуемого образца (кровь, мокрота, моча и т. д.) удается выделить микроорганизм и определить его чувствительность к антибиотикам. Следует напомнить, что, во-первых, выделенный микроб вовсе не обязательно является возбудителем заболевания у конкретного пациента. Он может быть сапрофитом (т. е. нормальным обитателем, например, носоглотки), либо появиться в результате загрязнения образцов при транспортировке или в ходе исследования (в частности, попасть с рук персонала или при использовании плохо стерилизованного оборудования и т. д.).
Во-вторых, данные лабораторных исследований могут искажать реальное положение дел. Например, на результаты определения чувствительности к антибиотикам влияют состав, pН, толщина и равномерность слоя питательной среды, плотность микробной взвеси (инокулюма), скорость роста микроорганизмов и возраст культуры, условия инкубации (температура, атмосфера), содержание антибиотика в диске и скорость диффузии его в агар и т. д. Немаловажный фактор — квалификация персонала. Поэтому эта методика требует строгой стандартизации: использования строго определенного агара, соблюдения правил приготовления инокулюма, условий инокуляции и инкубации чашек, правильного и регулярного проведения процедур по контролю качества [4].
В-третьих, результаты лабораторных исследований далеко не отражают того, что происходит в организме больного. Многие антибиотики способны накапливаться в очаге воспаления, где их концентрация может в десятки раз превышать плазменную.
В-четвертых, результаты лечения зависят не только от вида возбудителя и антибактериального препарата, но и от состояния макроорганизма, его иммунной системы. Учесть тонкости взаимодействия лекарства и иммунной системы, сочетаемость антибиотиков с другими медикаментами, которые принимает больной, аллергологический анамнез, локализацию воспалительного процесса и многие другие важные детали способен только врач.
Замена аптечными работниками антибиотиков, назначенных врачом, на более дешевые «аналоги»
Обычно это делается из лучших побуждений. На практике, к сожалению, часто выходит иначе. Например, что произойдет, если заменить ципрофлоксацин на норфлоксацин? Да, эти препараты — одной группы (фторхинолоны), но первый из них — широкого спектра действия, а второй применяется, главным образом, при инфекциях мочевых путей. Такая замена, может, и не страшна для пациентки с циститом, а если она больна пневмонией?
Другой пример. Цефалоспорины в массовом сознании (к сожалению, врачи и провизоры — не всегда исключение) ассоциируются с высокой эффективностью и соответствующей ценой. Деление же их на поколения воспринимается как движение от хорошего к лучшему. То есть, кефзол (цефазолин, препарат 1-го поколения) — хорошо, а клафоран (цефотаксим, 3-е поколение) — лучше. Не может больной купить клафоран — пусть покупает кефзол! Однако спектр действия цефалоспоринов разных поколений существенно различается. Если цефазолин наиболее эффективен при инфекциях, вызванных грамположительными микробами, то цефотаксим, напротив, при вызванных грамотрицательными возбудителями.
Еще один пример непосредственно связан с темой этой публикации. В последние годы не раз приходилось слышать, что-де «гентамицин, особенно отечественный, совершенно неэффективен». Вопрос о соответствии содержимого ампулы ее маркировке следует задавать производителям и контролирующим организациям. Но, думается, проблема шире. Гентамицин — прекрасный и дешевый антибиотик, десятилетиями назначавшийся по поводу и без повода. К сожалению, широкое применение какого-либо антибактериального препарата приводит к селекции (отбору) и распространению резистентных к нему штаммов микробов. Отсутствие отечественных данных о распространенности устойчивых бактерий к гентамицину в какой-то мере могут восполнить аналогичные сведения о положении дел в России. Около половины (44%) возбудителей внутрибольничных инфекций резистентны к гентамицину. Аналогичный показатель по отношению к другому аминогликозиду — амикацину — составил в среднем 3% [6]. Поэтому бездумно заменять более дорогие амикацин и нетилмицин на привычный гентамицин не следует.
Популяризация «мифов» о применении антибиотиков
Эта обширная тема выходит за рамки настоящей работы. В качестве иллюстрации приведем только два.
Миф первый: «Антибиотики при лечении инфекций надо вводить парентерально». Почему, спрашивается? Существует много эффективных препаратов для приема внутрь. Так нет же, пока большинству пациентов не исколют ягодицы, что «ни сесть, ни лечь», они полагают, что врачи их «не лечили». К сожалению, многие медработники идут у больных на поводу и назначают «уколы». Какие? Да те, что подешевле — ампициллин с гентамицином. В результате возрастает как стоимость лечения (медикаменты, одноразовые шприцы, расходные материалы, труд медсестер и т. д.), так и количество резистентных штаммов микробов.
Миф второй: «Пневмонию нужно лечить антибиотиками до исчезновения инфильтрации в легких». И лечат — две, три недели. Но разве антибиотики — это противовоспалительные средства? Нет, их задача — подавление роста и уничтожение возбудителей. И решается она, как правило, гораздо быстрее. Обычно продолжительность антибактериальной терапии не должна превышать трех суток после нормализации температуры тела. А лечение азитромицином (по 0,5 г внутрь 1 раз в день) вообще продолжается всего 3 дня. Естественно, больной не выздоровеет за этот срок. Ему еще понадобятся физиопроцедуры, лечебная физкультура, массаж грудной клетки. Но в антибактериальных препаратах он уже нуждаться не будет.
Завершая раздел о нерациональном применении антибиотиков как источнике резистентности к ним микробов, следует подчеркнуть, что главным источником последних все же являются крупные больницы и госпитали. Именно там, прежде всего в отделениях реанимации и неотложной помощи, наиболее часто назначаются новые мощные антибиотики широкого спектра действия. Именно там больные приобретают, обмениваются друг с другом, а после выписки — заносят в свои коллективы и передают окружающим полирезистентные штаммы микробов. А, следовательно, налаживать регулярное наблюдение за состоянием внутрибольничной флоры, разрабатывать и корректировать требования по рациональному использованию антибиотиков нужно, в первую очередь, в многопрофильных больницах и госпиталях. Подобные правила едва ли найдут применение в общенациональном масштабе. Более того, в разных отделениях одной и той же больницы они, вероятно, будут отличаться в существенных деталях — ведь в каждом отделении облик микробной флоры будет различаться так же, как лица людей.
Еще один источник появления и распространения резистентных к антибиотикам микробов среди людей — это животноводство. Там антибиотики используются как стимуляторы роста и для лечения больных животных. С продуктами питания резистентные штаммы микробов попадают к людям. Доказаны случаи заболевания людей, инфицированных устойчивыми к антибиотикам сальмонеллами, кишечной палочкой, кампилобактером и энтерококками. Особого внимания заслуживает широкое использование в животноводстве фторхинолонов. Объем продаж антимикробных средств этой группы ежегодно увеличивается в последние годы, а ципрофлоксацин по итогам 1997 г. был самым продаваемым антибиотиком в мире. Не следует драматизировать ситуацию, но если сопоставить логическую цепочку из 3-х фактов: рост объема продаж фторхинолонов — эти антибиотики широко применяются в птицеводстве — «куриные окорочка Буша-Клинтона», то получается не самая радостная перспектива.
Однако есть и оборотная сторона медали. «Мы не нуждаемся в устойчивых к антибиотикам сальмонеллах и кампилобактере и не должны потреблять их с пищей. Но нам также не нужны и чувствительные к антибиотикам штаммы сальмонелл. В любом случае, следует прекращать кормить цыплят фторхинолонами, но нам следует позаботиться еще и о том, чтобы цыплят готовили должным образом, и мы не глотали сальмонелл. Отказ ветеринаров от использования антибиотиков у животных может привести к другим опасностям для людей, связанным с попаданием в пищу больных животных», подчеркивает J. D. Williams, Президент Международного общества химиотерапевтов [1].
Эпидемиология антибиотикорезистентности микробов
Ситуация с распространенностью устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий неодинакова в разных странах мира и в пределах одной страны. Так, в отдельных районах Франции, Испании, Венгрии распространенность устойчивых к пенициллину пневмококков достигает 60%, в то время как в России — не превышает 5%. Хотя мир стал теснее и для нас важны сведения о положении дел где-нибудь в Ла-Пасе или Уагадугу, продолжать обсуждение этого раздела хотелось бы на отечественном материале. Такового, к сожалению, нет.
Выводы для провизоров
1. При отпуске антибиотиков верить назначениям врачей, а не микробиологов или собственной интуиции.
2. Не заменять антибиотик без согласования с врачом, а если заменять — только на:
а) более дешевый;
б) имеющий то же самое международное непатентованное название, что и заменяемый препарат;
в) произведенный фирмой или предприятием с устойчивой хорошей репутацией.
3. Рекомендовать больным проконсультироваться с врачами, прежде чем покупать тот или иной антимикробный препарат.
4. Предусмотреть возможность поштучного (а не «поупаковочного») отпуска необходимого количества таблеток (ампул, флаконов) антибиотиков.
Вывод для врачей
«Salus aegroti suprema lex medicorum» («Здоровье больного — высший закон для врачей»). Делать все, чтобы соблюдать этот закон. В том числе: учиться рационально применять антибиотики, налаживать взаимодействие с микробиологами и провизорами, поднимать перед администрацией и решать вместе с нею вопросы создания в своем лечебном учреждении системы наблюдения за распространенностью устойчивости микробов к антибиотикам, и многое другое.
Вывод для провизоров и врачей
Читайте журнал «Провизор»!
P.S. Поздравляю всех читателей и редакцию журнала «Провизор» с Новым Годом и Рождеством. Желаю всем здоровья, благополучия, радости и удачи в наступившем году.
P. P. S. Несмотря на полушутливый тон некоторых пассажей, статья вполне серьезная. Да и выпуск этот — «первоянварский», а не «первоапрельский».
Хорошего всем настроения.
С наилучшими пожеланиями — И. Березняков
Литература
Противостояние с резистентными бактериями: наши поражения, победы и планы на будущее
Противостояние с резистентными бактериями: наши поражения, победы и планы на будущее
Эмблема Глобального плана действий по борьбе с устойчивостью к антибиотикам, подготовленного Всемирной организацией здравоохранения. Наше противостояние с резистентностью настолько важно, что с недавних пор стало активно поддерживаться даже на межгосударственном уровне.
Автор
Редакторы
На протяжении всего своего существования человечество крайне не любит задумываться о последствиях предпринимаемых действий и предпочитает жить днем сегодняшним. Неоднократно подобное поведение оборачивалось проблемами, тянущими за собой другие, и так далее. Но зачастую никакого урока из этого человечество не извлекает. Подобная история случилась и со стремительно возрастающей устойчивостью микроорганизмов к антибиотикам. Опасная ситуация создавалась «силами» человека, им же и должна быть исправлена. В решении этой проблемы задействованы представители научного мира и системы здравоохранения, прикладываются усилия на уровне государств и общественных организаций. Но ничто не остается неизменным — ни устойчивость микроорганизмов, ни наши подходы к ее преодолению. Давайте разберемся, какие шаги предпринимаются для решения проблемы антибиотикорезистентности, каких высот достигла приспособленность микроорганизмов и что с этим всем можно сделать.
Современный ученый, занимающийся исследованиями в естественнонаучной или медицинской областях и желающий быть в курсе происходящих в научном сообществе событий, еженедельно (а то и чаще) получает новостные рассылки из различных журналов. И практически ни одна такая подборка не обходится без сообщений на тему резистентности бактерий, грибов, простейших и вирусов к соответствующим лекарствам. Зарубежные научные, научно-популярные и даже обычные СМИ более чем часто говорят о вновь возникающей устойчивости каких-либо штаммов к антибиотикам и о путях решения этой проблемы. Даже неискушенный читатель не может не заметить обилия подобной информации, нарастающей с годами паники и всё более масштабно развертывающейся программы контрдействий.
Отличная статья Джулиана и Дороти Дейвис про историю устойчивости к антибиотикам: «Происхождение и эволюция антибиотикорезистентности» (англ.) [1].
В отличие от многих мировых проблем, вопрос возникающей устойчивости микроорганизмов к антибиотикам затрагивает любого человека любого возраста в любой стране. Шансы, что из-за их неправильного использования чувствительные штаммы станут устойчивыми, а (при определенных условиях) непатогенные — патогенными, равновелики для всех. Из множества бактерий, населяющих нашу планету, некоторые могут распространяться и вызывать заболевания исключительно в жарком климате, в странах с определенным уровнем гигиены. Но есть и другие, которые существуют повсеместно, не ведая границ: не стоит забывать, например, о патогенных штаммах «мирных», обычных для нашего микробиома Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae.
Быстрая выработка антибиотикорезистентности — глобальная проблема, и небольшими спорадически возникающими инициативами ее решить не получится. Необходимы скоординированные действия всех государств. Ситуация с устойчивостью не только к единичным, но уже и ко множеству антибиотиков усугубилась до такой степени, что ее решили обсудить на ежегодной сессии Генеральной ассамблеи ООН, состоявшейся в сентябре этого года в Нью-Йорке. Важно отметить, что вопросы здравоохранения включали в повестку сессий лишь трижды — когда обсуждали ВИЧ, незаразные болезни и лихорадку Эбола. Теперь в список добавилась и резистентность микроорганизмов к антибиотикам. То, что это явление стои́т в одном ряду с важнейшими проблемами здравоохранения, не вызывает удивления.
Глобальные инициативы до сентябрьской сессии Генассамблеи ООН
Впервые на глобальном уровне тема антибиотикорезистентности обсуждалась в 2014 году в докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). После сбора и анализа данных по 114 странам стало очевидно, что на их территории распространены устойчивые к препаратам «последней линии» — карбапенемам — штаммы Klebsiella pneumoniae и резистентные к фторхинолонам штаммы Escherichia coli. Еще тогда были предложены принципиально возможные решения, но это не быстро претворяющиеся в реальность меры, и должно пройти время, чтобы их тщательно проработать, принять и чтобы они начали действовать [2].
После этого доклада появилось множество разных инициатив. В мае 2015 года был принят Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам [3]. С ноября 2015 года в рамках недели борьбы с резистентностью начали проводить ежегодную кампанию «Антибиотики: используйте осторожно!», которая направлена на повышение осведомленности общественности и медицинских работников. К слову, эта кампания проводилась и в ноябре 2016 года [4].
Казалось бы, предпринятые действия уже должны были придать ускорение поиску решений относительно антибиотикорезистентности. Однако в этом году проблема вновь обсуждалась на сессии Генеральной ассамблеи — значит, не всё так просто. Чтобы понять почему, нужно немного рассказать о биологических механизмах и последствиях устойчивости к антибиотикам.
Как и почему возникает резистентность
В природе резистентность появляется спонтанно из-за накапливающихся в ДНК случайных мутаций, которые повышают приспособленность микроорганизмов в среде с угнетающим веществом. Нередко это свойство приобретается и путем горизонтального переноса генов от других бактерий, поэтому детерминанты резистентности способны быстро распространяться даже между неродственными штаммами. При длительном воздействии антибиотика вначале погибает бόльшая часть популяции чувствительных к нему микроорганизмов, а та малая доля, что выживает, либо уже имеет жизненно важные для этих условий мутации, либо успевает мутировать или захватить нужные гены от бактерий-соседей и под селективным давлением антибиотика закрепить благоприобретения. В любом случае, выжившие способны нормально существовать и размножаться даже в присутствии антибиотика. То есть он больше на них не действует.
Уточняю, что «официально», потому что другие исследователи до Флеминга обнаруживали этот антибиотик; подробнее о предшественниках можно прочитать в обзоре «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать» [6], а о самом Флеминге — в статье «Победитель бактерий» [7].
Здесь стόит оговорить один момент. Обычно в быстро развивающейся резистентности бактерий винят людей, беспричинно принимающих антибиотики в «любой непонятной ситуации». Или людей, необоснованно прерывающих курс просто потому, что «стало лучше, чего лечиться-то» (рис. 1) [8]. Тем не менее огромный вклад в это нехорошее дело вносит широкомасштабное использование антибиотиков в животноводстве: больше половины мирового объема используемых антибиотиков приходится именно на скотоводство и птицеводство [9]. Подобная тактика сильно подрывает наши «рубежи» в борьбе с патогенными микроорганизмами. Причина добавления антибиотиков в корм для домашних животных проста и обоснована: они позволяют предотвратить ряд инфекционных заболеваний, поддержать здоровье и продуктивность животных, снизить смертность, которая оборачивается крупными экономическими потерями.
Рисунок 1. Существует прямая корреляция между использованием пенициллина и ростом доли устойчивых к нему пневмококков (Streptococcus pneumoniae).
В исследовании, опубликованном в журнале PNAS, подсчитали, что в 2010 году во всём мире в корма было добавлено более 63 000 тонн антибиотиков. И это — только по скромным оценкам. Ожидается, что к 2030 году указанное число возрастет на 67%, но, что должно особенно встревожить, оно удвоится в Бразилии, Индии, Китае, Южной Африке. И в России [10].
Побочным действием чрезмерного использования антибиотиков является то, что не все они метаболизируются. После выведения из организма они проникают в почву и задерживаются в ней, впоследствии накапливаясь в растениях. Через почву антибиотики попадают в воду и распространяются на значительные расстояния, воздействуя на бόльшее число микроорганизмов, чем изначально предполагалось. Они могут вновь попадать в организм человека и животных и воздействовать в том числе на их микробиом.
Таким образом, несмотря на многочисленные предупреждения, из-за массового и неправильного использования антибиотиков устойчивость к ним распространяется среди микроорганизмов всё шире и быстрее. А значит, людей и животных с каждым годом становится всё труднее лечить от бактериальных инфекций.
Проблемы, порождаемые резистентностью
Это не то, что могло бы произойти в отдаленном будущем.
Это наша настоящая реальность в развивающихся и развитых странах,
в селах и городах, в госпиталях, на фермах.
Мы теряем способность защищать людей и животных
от опасных для жизни инфекций.
Пан Ги Мун, генеральный секретарь ООН
Раньше, если у возбудителя болезни вырабатывалась устойчивость к какому-то одному антибиотику, использовали комбинации из нескольких, чтобы они уж точно уничтожили патоген. Но со временем появились бактерии, резистентные сразу к нескольким химически несхожим антибиотикам, что во много раз обострило ситуацию [11]. Более того, за последние 30 лет не удалось открыть никаких новых классов антибиотиков, при этом спектр используемых антибиотиков сужается, а это повышает шансы выработки к ним устойчивости (рис. 2). Чтобы осознать масштаб происходящего, стόит перечислить некоторые заболевания и статистику по ним.
Рисунок 2. Рост бактериальной антибиотикорезистентности отбивает у фармкомпаний желание разрабатывать новые препараты. а — Уже 30 лет ничего не слышно о новых классах антибиотиков. б — По мере увеличения количества резистентных бактерий падает интерес к поиску новых антибиотиков, и число вводимых в клиническую практику препаратов стремится к нулю. Условные обозначения: * — процент клинических изолятов, устойчивых к антибиотикам; MRSA — метициллин-резистентные Staphylococcus aureus; VRE — ванкомицин-резистентные Enterococcus; FQRP — фторхинолон-резистентные Pseudomonas aeruginosa.
Согласно официальным оценкам, по причине резистентности к антибиотикам и невозможности вылечить различные инфекции в год умирает не менее 700 000 человек. Точно подсчитать число жертв невозможно, так что, увы, на самом деле их намного больше [12]. Особенно тревожной становится ситуация с туберкулезом: в 105 странах циркулируют возбудители, устойчивые сразу к нескольким антибиотикам, а по данным ВОЗ, такие штаммы Mycobacterium tuberculosis в 2014 году были найдены у 480 000 человек. Должен насторожить и побудить к действиям следующий факт: около половины таких случаев приходится на Индию, Китай и Россию (рис. 3) [13].
Рисунок 3. Мировая карта встречаемости мультирезистентного возбудителя туберкулеза. Карта составлена по статистическим данным за 2012 год. Диаметр круга положительно коррелирует с частотой случаев туберкулеза, устойчивого к терапии несколькими антибиотиками.
Для развивающихся стран с тропическим и субтропическим климатом, например Африки, одну из опасностей представляют эпидемии брюшного тифа, виновник которых выдерживает натиск сразу нескольких препаратов.
Всё шире распространяются неподдающиеся антибактериальной терапии инфекции, которые пациент «подхватывает» в больнице (внутрибольничные, или нозокомиальные), проходя лечение по другой причине [14]. Установлено, что у пациентов с метициллин-резистентными Staphylococcus aureus вероятность летального исхода на 64% выше, чем у людей с не резистентными к этому лекарству штаммами золотистого стафилококка [2].
О новом «оружии» в борьбе с золотистым стафилококком написано в статье «Антибиотики прямо под нашим носом» [15].
Всего за год — с 2013 по 2014 — более чем в четыре раза (с 0,6 до 2,5% среди исследованных штаммов) увеличилась устойчивость возбудителя гонореи Neisseria gonorrhoeae к антибиотику азитромицину. Комбинации препаратов — например, того же азитромицина и цефтриаксона — пока что действуют. Но, памятуя о печальном опыте с другими патогенами, уже сейчас необходимо продумывать альтернативные варианты лечения — чтобы быть готовыми к тому моменту, когда гонококк привыкнет и к этим антибиотикам [16]. Ситуация кажется не такой катастрофической по сравнению с другими, поэтому добавлю: в июне этого года Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) министерства здравоохранения США сообщил, что гонококк перестал поддаваться лечению уже половиной ранее используемых антибиотиков [17].
Этот центр создал замечательную интерактивную карту распространенных в США резистентных штаммов бактерий [18].
Ожесточеннее становится борьба и с микробами-оппортунистами, которые в норме не вызывают болезнь, но для людей с ослабленным иммунитетом могут стать серьезной и даже смертельно опасной проблемой. Несмотря на то, что муковисцидоз — это наследственное заболевание, связанное с поражением желез внешней секреции и накоплением в легких вязкой мокроты (при легочной форме болезни), ему сопутствуют разные инфекции. Раньше, до начала нулевых, существовали детские лагеря для страдающих этим заболеванием, но впоследствии из-за стремительной передачи инфекций и выработки устойчивости к применяемым для лечения антибиотикам было решено отказаться от этой затеи. Пациентам теперь вообще строго не рекомендуется находиться близко друг к другу [19].
Последствия
Пациентов с заболеваниями, вызываемыми резистентными микроорганизмами, часто приходится пролечивать не одним антибиотиком, а их комбинациями, курс длится дольше обычного, что делает лечение довольно затратным и выматывающим. Более того, не всегда оно вообще доступно, поэтому повышается и смертность. Кроме целенаправленного лечения инфекции, под угрозу ставятся и стандартные врачебные вмешательства, которые впоследствии требуют использования антибиотиков — например, некоторые полостные операции или химиотерапия.
Не нужно забывать, что человек — это и биологическое, и социальное существо, и помимо выживания ему необходимо контактировать с другими представителями общества. И здесь возникает на первый взгляд неочевидная проблема: люди с инфекциями или ослабленным иммунитетом не могут полноценно общаться с другими людьми из-за опасности заражения. В пример можно привести упомянутую выше отмену летних лагерей для детей с муковисцидозом, поводом для которой стали вспышки инфекций, вызываемых резистентными штаммами Burkholderia cepacia [20]. Другое вынужденное ограничение — нахождение в отдельных боксах в инфекционных больницах. Получается, что устойчивость микроорганизмов к антибиотикам сильно влияет даже на психологическое состояние человека и его социализацию.
Группа под руководством британского финансиста Джима О`Нила провела подсчет экономических потерь, с которыми столкнется человечество к 2050 году, если всё останется по-прежнему и не получится продвинуться в решении проблемы резистентности. По этому сценарию потери трудоспособного населения к тому времени могут достичь 11–14 миллионов человек в год. В денежном выражении это означает, что кумулятивная потеря будет равна 100 трлн долларов, или средний годовой убыток составит 3 трлн долларов. К слову, весь годовой бюджет США лишь на 0,7 трлн превышает эту цифру (рис. 4) [9].
Рисунок 4. Если мы не сумеем притормозить всё быстрее распространяющуюся антибиотикорезистентность, то к 2050 году именно по этой причине мир будет терять до 10 миллионов человек ежегодно.
Но настоящую цену возникающей резистентности подсчитать нереально.
Что предпринимается для решения проблемы?
Темпы приобретения бактериальной резистентности превышают
мировые темпы открытия новых антибиотиков.
Маргарет Чен, генеральный директор ВОЗ
Как мы уже поняли, проблема резистентности микроорганизмов влияет не только на здравоохранение, но и на экономику государств, а в глобальном масштабе — на сохранение человечества. Микробы не знают государственных границ, поэтому проблема их устойчивости к антибиотикам должна решаться общими усилиями всех стран и как можно быстрее. Нужно не только создавать новые антибиотики, но и вводить ограничения на их продажу и использование, информировать общественность о важности разумного применения антибиотиков, а также пытаться использовать какие-то альтернативные средства. О возможных замещениях антибиотиков можно прочитать, например, в статье «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать» [6]. Если смотреть с биологической точки зрения, то одним из возможных решений проблемы с катастрофически быстрой выработкой устойчивости к современным противомикробным препаратам могла бы стать фаговая терапия. Однако бактериофаги имеют свои плюсы и минусы, и о них рассказывает статья «Пожиратели бактерий: убийцы в роли спасителей» [21].
Еще одним решением может стать иммунопрофилактика — например, своевременная вакцинация человека и домашних животных, благодаря которой у них вырабатывается собственный иммунитет. Сильный собственный иммунитет не позволяет организму пасовать перед патогенами и смело отражает их нападения. Чем меньше вероятность заболеть у одного, тем меньше вероятность, что он заразит других. Получается, что таким образом каждый вносит свой вклад в борьбу с патогенными микроорганизмами.
А вообще, есть базовые принципы, которых необходимо придерживаться, чтобы не позволять патогенным микроорганизмам распространяться: каждый должен соблюдать гигиену, организации — санитарные нормы, а государство — тщательнее следить за здоровьем населения (например, регулярно проводить диспансеризацию).
Как я уже упоминала в начале, стали появляться такие инициативы, как Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам [3], неделя всемирной обеспокоенности по поводу антибиотиков [4], многолетняя кампания «Антибиотики: используйте осторожно!» [4]. Несомненно, они вносят вклад в информирование общественности и обсуждение новых путей борьбы с резистентностью.
Существуют два глобальных плана действий. Первый сформирован в 2015 году Всемирной организацией здравоохранения [22], а второй, действие которого распространяется на период 2016–2020, разработан в этом году Продовольственной и сельскохозяйственной организацией ООН (FAO) [23]. По многим пунктам они пересекаются. Планируется обеспечивать инвестиции в изучение антибиотикорезистентности, повышать осведомленность об этом явлении, усиливать контроль над развитием устойчивости, предотвращать вспышки инфекций. На сентябрьской сессии Генеральной ассамблеи страны подтвердили, что будут разрабатывать свои внутригосударственные планы, ориентируясь на принятые международные.
Соответствующие локальные мероприятия уже начали проводить. Например, Минздрав России решил ужесточить контроль над продажей антибиотиков, чтобы уменьшить масштаб их применения без врачебного назначения.
Конгресс США заложил в бюджет 2016 года 160 млн долларов, для того чтобы поддержать исследования антибиотикорезистентности и изучение человеческого микробиома [24].
Репозиторий патогенов, имеющих четко охарактеризованные признаки резистентности, был создан в июле 2015 года в США и с тех пор пополнился многими представителями Enterobacteriaceae (включая сальмонелл), Staphylococcus, Enterococcus и Streptococcus [25]. Такой банк данных можно использовать для улучшения диагностики и испытания новых антибиотиков.
Еще совсем недавно у всех на слуху была реклама антибактериального мыла, в которой говорилось, что оно «уничтожит всех микроорганизмов на ваших прекрасных руках». Рекламодатели не уточняли, для чего нужно уничтожать их всех, включая представителей нормальной кожной микробиоты. Но в сентябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) наконец вынесло предписание о запрете с осени 2017 года продажи на территории США повседневных моющих средств с 19 антибактериальными компонентами, включая самые распространенные — триклозан и триклокарбан [26].
Во время осенней сессии Генеральной ассамблеи ООН генеральный директор FAO Жозе Грациану да Силва сказал: «Резистентность бактерий к антибиотикам — это проблема не только больниц и госпиталей, но и ферм, и нашего продовольствия. Сельское хозяйство должно взять на себя ответственность более аккуратно использовать антимикробные препараты и уменьшать их применение за счет хорошо поддерживаемой гигиены» [27]. И шаги в этом направлении уже предпринимаются.
В Великобритании было решено сократить использование антибиотиков в сельском хозяйстве на 20% [28]. Там же главы нескольких королевских медицинских колледжей и двух журналов о здоровье направили правительству письмо с призывом вообще запретить применение антибиотиков в животноводстве без надобности. Но у этого шага могут быть свои «недостатки» — придется тщательнее следить за здоровьем животных и проводить вакцинирование, в то время как добавлять антибиотики в корм проще и дешевле [29].
Заключение
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам — серьезная и сложная проблема, которая затрагивает каждого человека. Немало решений было предложено и немало действий уже совершено на мировом и государственном уровнях, чтобы обуздать этот опасный феномен. Но еще больше только предстоит сделать. Стратегия борьбы с антибиотикорезистентностью не ограничивается сокращением использования антибиотиков и ужесточением норм их применения в медицинских целях. Она включает и информирование общественности о проблеме в целом — чтобы люди хотя бы немного понимали, почему всё это так важно и чем это грозит. И задача правительств и мировой общественности — обеспечить необходимые условия для подобных просветительских инициатив. Только так, с полным осознанием смысла и целей своих усилий, мы сможем хоть как-то продвинуться в решении проблемы антибиотикорезистентности.