Что такое биохимическая беременность при эко
Биохимическая беременность
Биохимическая беременность – самопроизвольное прерывание гестации на стадии имплантации плодного яйца в стенку матки. Суть явления заключается в отсутствии каких-либо видимых изменений в организме женщины – токсикоз, кровотечения, тянущие боли в животе и т.д. Подтвердить факт кратковременной беременности можно только в случае проведения анализов на содержание гормонов.
Что такое биохимическая беременность?
Процесс развития эмбриона в репродуктивных органах женщины начинается в момент слияния ядер сперматозоида и ооцита (яйцеклетки) и его последующего внедрения в стенку матки. Через слизистую эндометрия плодное яйцо получает из организма матери все питательные вещества, необходимые для его дальнейшего развития.
В ряде случае гестация прерывается практически сразу после имплантации эмбриона. Согласно медицинской терминологии, такое состояние называется преклиническим спонтанным выкидышем (ПСВ). Отторжение оплодотворенного ооцита происходит в первые 10-14 дней после зачатия. В связи с практическим отсутствием изменений в работе репродуктивной и эндокринной системы, гестация никак не диагностируется.
ХГЧ при биохимической беременности
Клинические проявления биохимической беременности выражены слабо или вовсе отсутствуют. В большинстве случаев месячные начинаются вовремя или с небольшой задержкой. Факт зачатия и самопроизвольного аборта не определяются с помощью пальпаторного исследования или УЗИ.
Обнаружить преклинический спонтанный выкидыш можно только с помощью лабораторного анализа на содержание хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Этот гормон начинает продуцироваться эмбиологическими структурами (хорионом) на 6-7 день после имплантации в матку оплодотворенного ооцита.
Признаки биохимической беременности
Для большинства женщин, не планирующих беременность, ПСВ протекает практически бессимптомно. Незначительные изменения в организме женщины все-таки присутствуют, но не вызывают серьезного дискомфорта. К числу клинических проявлений кратковременной гестации относятся:
Примерно в 93% случаев вышеперечисленные симптомы выражены слабо, поэтому женщины не обращают на них никакого внимания. Преклинический спонтанный выкидыш не свидетельствует о развитии патологий в репродуктивной системе. По мнению акушеров и гинекологов, большинство женщин сталкивались с такой проблемой лично, но это не мешало им впоследствии забеременеть и выносить ребенка.
Причины биохимической беременности
Механизм развития и причины ПСВ пока что не установлены. Согласно одной из гипотез, отторжение эмбриона происходит при наличии сбоев в функционировании эндокринной и иммунной систем.
У большинства женщин с наступлением гестации снижается реактивность организма, что связано с выработкой эмбрионом специфических белковых факторов. Именно они угнетают клеточный иммунитет, что впоследствии препятствует отторжению зародыша.
Согласно результатам многолетних наблюдений, преклинический спонтанный выкидыш может быть вызван следующими причинами:
По мнению большинства репродуктологов, самопроизвольный аборт на ранних сроках гестации вызван иммунологическими изменениями. Чаще всего ПСВ встречается у женщин, перенесших серьезные заболевания – генерализованная стафилококковая инфекция, паротит, грибковая миометрия и т.д.
Биохимическая беременность после эко
Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) не гарантирует благоприятного течения беременности. Согласно статистике, только в 35-40% случаев подсадка эмбриона приводит к его имплантации в стенку матки. Во всех остальных случаях происходит преклинический спонтанный выкидыш.
Чтобы предотвратить отторжение зародыша, подсадку эмбриона осуществляют только после проведения гормональной терапии. Успешность процедуры зависит от состояния эндометрия и гормонального фона. Пересадку плодного яйца в матку совершают в момент максимального повышения репаративных свойств эндометрия.
При использовании экстракорпорального оплодотворения в первый раз хорионический гонадотропин определяется в системном кровотоке на 14-й день после процедуры. Сывороточная концентрация гормона зависит от срока проведения подсадки и особенностей течения беременности:
При биохимической беременности после ЭКО уровень хорионического гонадотропина сильно увеличивается, но при отторжении зародыша быстро уменьшается. Признаки наступления гестации отсутствуют, как и признаки ее прерывания.
Беременность после биохимической беременности
Преклинический спонтанный выкидыш не является проявлением патологий, влекущих за собой бесплодие. Биохимическая беременность не влияет на функционирование репродуктивной системы и не снижает способность к зачатию или вынашиванию плода.
Заподозрить невынашивание беременности можно только в случае многократного ее прерывания на ранних сроках. Повторяющиеся преклинические спонтанные выкидыши могут свидетельствовать о нарушениях в функционировании яичников, щитовидной железы и других органов репродуктивной и эндокринной систем.
Заключение
Самопроизвольный аборт на ранних сроках гестации может быть вызван аутоиммунными нарушениями, заболеваниями крови и генетическими аномалиями эмбриона. Биохимическая беременность никак себя не проявляет, поэтому большинство женщин даже не догадываются о ее наступлении и прерывании. Однократный спонтанный выкидыш не свидетельствует о развитии патологий и не создает препятствий к повторному зачатию и вынашиванию плода.
Немножко беременна: биохимическая беременность
В эпоху сверхчувствительных тест-систем для определения беременности до задержки менструации, а также распространенности вспомогательных репродуктивных технологий все чаще встречается такое явление, как биохимическая беременность. Особенно актуальна эта тема среди женщин, воспользовавшихся программой экстракорпорального оплодотворения, так как беременность в таком случае контролируется активнее, а частота самопроизвольного прерывания беременности выше из-за возраста пациенток и наличия патологий репродуктивной системы. Около 25 % беременностей заканчиваются неудачей до того, как у женщины появятся какие-либо субъективные признаки того, что она беременна.
Для начала следует определиться с понятиями клиническая беременность и биохимическая беременность. Биохимической следует считать беременность с низким пиком β-ХГЧ ( Механизм развития биохимической беременности
Развивающийся эмбрион начинает секретировать хорионический гонадотропин человека сразу после имплантации в стенку матки, что происходит спустя 6–7 дней после оплодотворения. В том случае, если эмбрионом продуцируется достаточное количество ХГЧ, с этого момента возможно определить его концентрацию в крови и моче матери. В норме при беременности в период между 2-й и 5-й неделей количество β-ХГЧ удваивается каждые 1,5 суток. При многоплодной беременности оно увеличивается пропорционально числу плодов. Максимума уровень ХГЧ достигает на 10–11 неделе, а затем постепенно снижается.
Рассмотрим механизм на примере беременности с помощью ЭКО: приблизительно через 12 дней после забора яйцеклеток, через 9 дней после переноса эмбрионов, на 3-й день и через 7 дней после переноса бластоцисты женщине следует определить уровень β-ХГЧ в крови. К этому времени почти весь триггер β-ХГЧ, введенный для подготовки развивающихся ооцитов к извлечению, должен исчезнуть из кровотока женщины. Таким образом, обнаружение >5 МЕ β-ХГЧ на мл тестируемой крови является показателем того, что эмбрион попытался начать или начал имплантацию. В случае, если использовалась донорская яйцеклетка, усыновление эмбрионов или при переносе замороженных эмбрионов, «триггер» β-ХГЧ не вводится, и тогда обнаружение любого количества β-ХГЧ в крови считается значимым.
Однако вскоре после имплантации беременность прерывается, уровень β-ХГЧ снижается и при ультразвуковом исследовании не визуализируется плодное яйцо, следовательно, беременность диагностируется только биохимически.
Этиология
Долгое время считалось, что основной причиной биохимической беременности являются хромосомные нарушения, однако сейчас все больше авторов склоняется к тому, что гораздо большее влияние оказывают эндометриальные и эмбриональные факторы. Недостаточная толщина эндометрия или невосприимчивость слизистой оболочки матки (по анатомическим, иммунологическим или другим причинам) может быть препятствием для успешной имплантации эмбриона. Проводился ретроспективный анализ исходов беременности у 81 пациентки с индуцированной овуляцией. В день введения ХГЧ или всплеска ЛГ выполнялось ультразвуковое исследование с целью определения толщины эндометрия. Биохимическая беременность произошла в 7/32 (21,9 %) беременностей, когда толщина эндометрия была Диагностика биохимической беременности
Биохимическая беременность диагностируется на основании следующих признаков:
Биохимическая беременность
Организм женщины довольно часто сталкивается с таким понятием, как биохимическая беременность. Однако, 70% женщин, прошедших протокол экстракорпорального оплодотворения, даже не представляют, что у них она была, принимая ее окончание за начало очередного менструального цикла в виде первого дня менструального кровотечения.
Биохимическая беременность – это определение в крови уровня хорионического гонадотропина человека, который превышает показатель для небеременной женщины. Однако, при сдаче повторно данного исследования уровень данного гормона имеет тенденцию к снижению, характерному для небеременного организма.
Что же происходит в матке при биохимической беременности?
Однако. Если же анализ показывает обратное, то есть уровень ХГЧ снижается, то мы можем диагностировать биохимическую беременность.
Но и тут не может быть все однозначно. Существуют определенные состояния, которые так же могут давать как увеличение, так и снижение уровня ХГЧ.
При биохимической беременности самоаборт происходит в сроки, ближайшие к предполагаемой дате менструации, поэтому женщина может принять этот инцидент за неудачное, пролетное ЭКО.
И это вполне логично, так как никаких признаков беременности на таких ранних сроках быть не может. Единственное, что могут отмечать такие женщины – это нехарактерный для нее характер менструации: более обильная, более длительная.
Иногда врачи могут применять, так называемые, уловки для увеличения шанса на успех протокола экстракорпорального оплодотворения. Применяется подсадка дважды: сначала трехдневного эмбриона, а через день – пятидневного. Это действительно увеличивает процент имплантировавшихся эмбрионов и наступивших беременностей. Однако, процесс переноса – это инвазивная методика, которая несет в себе свои опасности в виде ворот инфекции для данной беременности. При таком способе переноса характер увеличения и снижения уровня ХГЧ значительно варьирует и снижение его показателей не означает, что второй, более поздно подсаженный, не имплантируется и не даст в последующем повышения уровня данного гормона.
Причины беременности биохимического типа
Какие же факторы могут сыграть роль в возникновении такого феномена как биохимическая беременность?
ЭКО ПОСЛЕ БХБ
Если все же биохимическая беременность была установлена, то когда же можно проводить следующую попытку ЭКО?
Если же такое неприятное событие произошло в вашей жизни, то не спешите отчаиваться. Спустя время ваша пара может принять участие в программе бесплатного ЭКО за счет средств ОМС и стать обладателями вашей долгожданной беременности.
Биохимическая беременность
Биохимическая беременность: что это такое
Понятие биохимической беременности вошло в обиход медиков с появлением ЭКО. Означает оно – несостоявшуюся беременность, а по сути – неудачную, неполную имплантацию плодного яйца в матке. Чтобы понять природу этого явления, причину биохимической беременности при ЭКО, нужно вспомнить, из чего состоит ЭКО и на каком этапе именно этапе диагностируют «биохимическую беременность».
Как проводится ЭКО
Первый этап ЭКО – стимуляция яичников. На этом этапе пациентка получает гормональные препараты, обеспечивающие рост возможно большего числа фолликулов. Затем – пункция, из фолликулов получают яйцеклетки. В этот же день (в день пункции) яйцеклетки оплодотворяют, и, со следующего дня полученные эмбрионы культивируют, следя за их развитием. Наконец, на 3-5й день развития, эмбрион (или эмбрионы) переносят в матку. И начинается томительный период ожидания результата.
На этом этапе будущая мама получает так называемую поддержку: это, в основном, препараты прогестерона, Фолиевая кислота и препараты, улучшающие кровообращение. Сдавать анализ на ХГЧ рекомендуется не ранее 12го дня; при переносе бластоцисты (эмбриона 5го дня) – не ранее 9-10го дня. После получения положительного анализа есть смысл сдать его еще раз через 3 дня, чтобы убедиться в корректном росте цифр ХГЧ.
Диагностика биохимической беременности
Если полученные на 12-й день цифры растут медленно и потом падают, или начали падать сразу – речь идет о биохимической беременности.
Исходные цифры ХГЧ могут быть достаточно высокими; именно поэтому (для того, чтобы не ошибиться в трактовке) анализ и повторяют. Это помогает убедиться в том, что имплантация прошла удачно и беременность прогрессирует.
Обязательно, при любой из описанных ситуаций, нужно проконсультироваться с врачом: только он сможет отличить биохимическую беременность от, скажем, внематочной (она может протекать очень похоже). Контакт с врачом после переноса эмбриона имеет первостепенное значение: это поможет не совершить ошибок в ответственный период!
Причины биохимической беременности
Итак, мы выяснили, что биохимическая беременность – это неудачная имплантация. Почему же случается биохимическая беременность при ЭКО?
Механизм имплантации сложен и не до конца изучен. Известно, что происходит она только в определенные дни (обычно 5-7й день после овуляции), которые принято называть «окном имплантации». Именно в эти дни эндометрий наиболее приспособлен к «принятию» эмбриона. В другие дни прикрепления эмбриона не произойдёт. «Вычисление» окна имплантации – задача лечащего врача; современные репродуктологи научились её успешно решать. Однако имплантации может помешать и плохое состояние эндометрия: именно поэтому на этапе обследования состояние эндометрия подробно изучают. Проблемы могут возникнуть из-за неправильно подобранной поддержки, нарушений свертываемости крови, от наличия некоторых «общих» заболеваний. Наконец, уровень ХГЧ в крови может быть чуть повышен при назначении препарата ХГЧ в качестве поддержки имплантации (есть такая методика), и это повышение может не говорить о беременности…
Главная же причина проблем с имплантацией – генетические проблемы эмбриона. Дело в том, что именно генетика эмбриона (мутация), по статистике, является причиной отсутствия/нарушения имплантации в 80-90% случаев. Генетические «ошибки» в эмбрионе могут возникнуть по как «вине» яйцеклетки (например, у женщин, возрастом старше 38 лет), так и по «вине» сперматозоида; они могут появиться на этапе деления оплодотворенной яйцеклетки. Такие «неполноценные» эмбрионы часто (до 70-80%) образуются и при естественном зачатии, просто супруги об этом не подозревают. А при ЭКО – имплантация не наступает, либо «срывается», проявляя себя как биохимическая беременность.
Что делать дальше (подготовка к следующему протоколу)
Генеральный директор Центра Репродукции и Генетики «ФертиМед»
Аншина Маргарита Бениаминовна
Скидка 50% на первичный прием репродуктолога
Заполнив анкету для будущих родителей, вы сэкономите время врача на первичном приеме, поэтому он будет для вас стоить 50% от обычной цены.
Замершая беременность как актуальная проблема клинической репродуктологии при проведении программ ЭКО и ПЭ
Рассмотрены основные патогенетические факторы, влияющие на наступление и сохранение беременности в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов, описаны особенности данных программ, как составляющих особую группу риска для невынашива
The main pathological factors were observed, influencing on pregnancy occurrence and maintaining in in vitro fertilization and embryo transfer programs, and also the differences of these programs were described, as an individual risk group of miscarriage. The main medical and prophylactic measures were described.
Несмотря на большой объем знаний, которыми владеет современная медицина для диагностики, лечения, прогнозирования преждевременного прерывания беременности, самопроизвольные выкидыши, в том числе замершие беременности, являются наиболее частым осложнением беременности и составляют 10–20% от всех клинических случаев. Восемьдесят процентов этих потерь приходятся на ранние сроки гестации [1]. Определение частоты данной патологии достаточно сложная задача, так как не всегда учитываются биохимические беременности, которые могут быть подтверждены документально только при определении в крови бета-хорионического гонадотропина человека. Особенно явно данная проблема становится заметна в аспекте вспомогательных репродуктивных технологий. По сути, неудачу экстракорпорального оплодотворения через 14 дней после переноса эмбрионов в полость матки также можно рассмотреть как выкидыш на очень малом сроке. Прекращение развития беременности на стадии доклинических проявлений нуждается в тщательном анализе и изучении. В отечественной и зарубежной литературе частота невынашивания беременности после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) варьирует от 18,5% до 32% по данным различных авторов. При этом существенных различий между частотой выкидышей в «свежих» и криопротоколах выявлено не было.
Индуцированная беременность и невынашивание
На современном этапе высокие медицинские технологии позволяют получить методом ЭКО и ПЭ развивающуюся маточную беременность в 40% случаев (по данным РАРЧ от 2014 года). Индуцированную беременность можно рассмотреть как результат сложного взаимодействия организма матери, эмбриона и внешних воздействий, таких как: медикаментозные препараты; манипуляции, производимые репродуктологом и эмбриологом; временное пребывание гамет и эмбрионов вне организма женщины, воздействие окружающей среды. Позитивным результатом этих взаимодействий можно считать клиническую беременность, подтвержденную ультразвуковым исследованием с визуализацией плодного яйца, желточного мешка, эмбриона и его сердцебиения. Однако более правильно регистрировать как достигнутый результат рождение здорового ребенка («take home baby»), а не сам факт наступления беременности. Сложнее расценить отрицательный результат и выделить те решающие факторы, которые сдвинули чашу весов в сторону неудачной попытки. Выкидыши (в том числе неразвивающиеся, а также непрогрессирующие биохимические беременности) — краеугольный камень, о который порой разбиваются усилия врачей-репродуктологов и надежды пациентов.
Причины невынашивания беременности после ЭКО и ПЭ
К причинам, вызывающим преждевременное прерывание беременности на ранних сроках, относят:
Все это в полной мере относится и к беременности после ЭКО и ПЭ.
Также широко обсуждаются такие факторы, как:
Доказанные патологические факторы
На сегодняшний день доказанными с помощью рандомизированных контролируемых клинических исследований считаются генетические причины и антифосфолипидный синдром (АФС) (вариант приобретенной тромбофилии) [15].
Что касается генетических причин, то известно, что большинство хромосомных аномалий в первом триместре беременности возникают de novo и чаще обусловлены материнским фактором (прежде всего, играет роль возраст пациентки). Данное наблюдение совпадает и с нашим клиническим опытом. Если же невынашивание является привычным, то у 3–5% супружеских пар с данной патологией один из партнеров имеет сбалансированную структурную аберрацию. Внедрение метода биопсии бластомеров или трофэктодермы эмбрионов (прегравидарная генетическая диагностика) в клиническую практику отделений вегетативно-резонансного тестирования (ВРТ) позволяет снизить риск возникновения спорадических неразвивающихся беременностей [2]. Также причиной привычного невынашивания по мнению некоторых исследований может быть повторяющаяся анеуплоидия у эмбрионов [3]. Существует мнение, что применение DHAS у женщин с низким овариальным резервом при подготовке к ВРТ снижает частоту анеуплодий, а следовательно, профилактирует ранние выкидыши у данной группы пациентов [15]. Но пока генетические нарушения не имеют разработанных клинических лечебных подходов (что не исключено в будущем). Основными профилактическими направлениями являются медико-генетическое консультирование и преимплантационная генетическая диагностика (ПГД).
Вторая доказанная причина невынашивания беременности — АФС. Привычное невынашивание в анамнезе наряду с тромбозами является клиническим критерием для постановки данного синдрома. Лабораторные критерии: постоянное присутствие в крови волчаночного антикоагулянта, антител класса G или M к кардиолипину или антител к β-2-гликопротеину 1 в среднем или высоком титре [4].
Что же касается остальных видов тромбофилий (кроме АФС), то на данном этапе изучения вопроса их относят к вероятным причинам невынашивания беременности. Хотя исследования в этой области ведутся в течение трех десятилетий, вопрос гиперкоагуляции требует дальнейшего изучения. При нормально протекающей беременности процессы фибринолиза и фибринобразования в ходе имплантации находятся в равновесном состоянии, обеспечивая полноценную инвазию трофобласта. Это объясняется тем, что в ходе имплантации бластоцисты происходит разрушение экстрацеллюлярного матрикса посредством «контактного ингибирования» ферментами, а в эндометрии под влиянием прогестерона запускаются механизмы, регулирующие фибринолиз и гемостаз для предотвращения образования геморрагий [9]. Для тромбофилий является общим патогенетический процесс рассогласования этих двух противоположных процессов в сторону усиления фибринобразования. На ранних сроках тромбофилии могут вызывать неполноценную инвазию трофобласта вплоть до прекращения развития беременности, а на более поздних — нарушать процесс плацентации, ухудшать перфузию плаценты, способствуя развитию таких грозных осложнений беременности, как гестоз, преэклампсия, отслойка нормально расположенной плаценты. Следовательно, чем раньше проводить противотромботическую терапию, тем лучше исход беременности [4, 14]. Различают приобретенные тромбофилии (резистентность к С-активированному белку, гипергомоцистеинемия вследствие дефицита фолиевой кислоты или витамина В6 и В12 в рационе и собственно АФС) и наследственные. Лейденская мутация и мутация гена протромбина являются наиболее часто встречающимися среди наследственных тромбофилий у европейской расы, а следовательно, требуют диагностики в случае постановки диагноза «привычный выкидыш». До сих пор отсутствует консенсус среди специалистов, какие именно гены следует исследовать для диагностики тромбофилий при привычном невынашивании. Однако чем больше выявляется мутаций у обследуемой пациентки, тем выше риск осложнений беременности [9].
Индекс массы тела и предрасположенность к невынашиванию
Заслуживают интерес работы, связывающие высокий риск самопроизвольного выкидыша в программе ЭКО и ПЭ с величиной ИМТ. Интересно, что между избыточной массой тела и гиперкоагуляцией также выявлена взаимосвязь [9, 13]. Доказанным фактом является утверждение, что метаболические нарушения могут приводить к патологическим отклонениям в системе гемостаза и способствовать проблемному течению беременности на любом сроке. Так, у женщин, имеющих ИМТ между 25 и 35, частота клинических выкидышей более чем в два раза выше по сравнению с пациентками с нормальной массой тела. Высокий ИМТ сопряжен с гиперинсулинемией, что само по себе является независимым фактором риска самопроизвольного выкидыша как при естественном зачатии, так и после лечения методами ВРТ. Механизм невынашивания связан со снижением экспрессии эндометрием факторов, которые принимают непосредственное участие в имплантации. Другими факторами, способными усугублять дисфункцию эндометрия, является дисбаланс стероидных гормонов и цитокинов, они также связаны с высоким ИМТ. Гормон лептин, вырабатываемый жировой тканью, принимает участие в регуляции ангиогенеза и секреторной трансформации эндометрия, а следовательно, влияет на имплантацию. Постоянный высокий уровень лептина, наблюдаемый при ожирении, может усугублять инсулинорезистентность и способствовать нарушению инвазии трофобласта. Landres и др., проанализировав в 2010 году кариотип абортусов после самопроизвольных выкидышей в первом триместре, выявил увеличение количества эмбрионов с анеуплоидией у женщин, индекс массы тела которых превышал 25 по сравнению с женщинами того же возраста с нормальным индексом массы тела [16–21].
Мужской фактор
Не следует упускать из вида при рассмотрении проблемы невынашивания после ЭКО и ПЭ мужской фактор. У 42% мужей женщин с привычным невынашиванием выявляются нарушения сперматогенеза: олигоспермия, полиспермия, тератоспермия, лейкоцитоспермия, снижение белков фертильности. Клинически диагностируется хронический простатит, уретрит, имеют место эпизоды перенесенных в анамнезе инфекций, передающихся половым путем. Все это способствует снижению фертильности спермы [10]. Следовательно, невынашивание нужно рассматривать как общую проблему супругов и привлекать к диагностике и лечению данной патологии врачей-андрологов.
Имплантация как основа успешной беременности
Ключевым патогенетическим моментом неудач ЭКО и очень ранних репродуктивных потерь вне зависимости от провоцирующих факторов является отсутствие или неполноценная имплантация. После того как эмбрион после переноса попадает в полость матки, наступает важнейший этап — инвазия бластоцисты и децидуальная трансформация эндометрия (первый критический период беременности). Децидуализация эндометрия совпадает во времени с «окном имплантации» и является прогестеронзависимым процессом [5]. Прогестерон контролирует выработку цитокинов естественными киллерами, проявляя, таким образом, свой иммуномодулирующий эффект (King et al., 1999; Emmer, Steegers; Johnson et al., 1999). Гистологами были описаны особенности децидуализации в зависимости от причины невынашивания. Так, имеются данные, что при гипопрогестеронемии отмечается отставание цитотрофобластической инвазии на 2–3 недели и резкое снижение уровня хорионического гонадотропина (ХГЧ). При этом пациентки, у которых был осуществлен забор фолликулярной жидкости в ходе трансвагинальной пункции, составляют группу риска по гипопрогестеронемии и недостаточности желтого тела в силу нарушения физиологии овуляции. При воспалительных и гормональных изменениях функциональная неполноценность эндометрия выражена значительнее в сравнении с изолированной гипопрогестеронемией. Цитотрофобластическая инвазия снижается или вовсе останавливается, так и не достигнув гемохориального типа, ХГЧ также резко снижается. Если же причина в аутоиммунных или генетических нарушениях, децидуализация эндометрия, как правило, происходит адекватно на фоне незначительного снижения ХГЧ крови. Иммунные нарушения сопровождаются гиперпродукцией и гиперактивностью децидуальных естественных киллерных клеток, оказывающих цитотоксическое действие на клетки трофобласта [7, 8]. Причиной, связанной непосредственно с ЭКО, может быть сдвиг «окна имплантации» и нарушение рецептивности эндометрия (так называемая преждевременная лютеинизация). Повышение прогестерона до введения триггера овуляции способствует преждевременной секреторной трансформации эндометрия, десинхронизации дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза, что снижает частоту наступления беременности в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов. Существует мнение, что более высокая курсовая доза гонадотропинов, используемая при стимуляции суперовуляции, отрицательно влияет на состояние эндометрия. Неадекватный ответ пациенток на гормональную стимуляцию может выражаться ускоренным созреванием и гибелью децидуальных клеток. Гистологически при неразвивающейся беременности, в том числе после ЭКО, имеют место выраженные регрессивные изменения децидуальной оболочки, которые проявляются в виде нарушения межклеточных взаимодействий, осуществляемых через эффекторные молекулы, факторы роста и цитокины. Профилактикой данного ятрогенного осложнения является подбор адекватной дозы препаратов для стимуляции суперовуляции, а в случае, если преждевременная лютеинизация имеет место, — отмена переноса и витрификация полученных эмбрионов [6]. Рассматривая процесс взаимодействия эмбриона и эндометрия, представляют интерес проведенные в 2013 году исследования, в ходе которых была выявлена способность эндометрия «распознавать» качество переносимых в матку эмбрионов (Macklon и соавт. ESHRE 2013. Oral 098). В присутствии эмбриона плохого качества запускается каскад цитокиновых реакций, беременность не наступает. Когда же эндометрий контактирует с эмбрионом высокого качества, включается миграционный ответ и механизмы, направленные на имплантацию. При привычном невынашивании селективные функции нарушаются, эндометрий не распознает качество эмбрионов.
Меры по сохранению беременности после ЭКО и ПЭ и профилактике эмбриоплацентарной недостаточности
В отделении вспомогательных репродуктивных технологий МОПЦ частота преждевременного прерывания беременности (самопроизвольный аборт, неразвивающаяся или биохимическая беременность) в 2013–2014 году составила 22,9% от всех клинических беременностей. При этом в 99% всех исследуемых нами случаев остановка развития беременности произошла до 9 недель гестации включительно, а треть всех неразвивающихся беременностей составили биохимические случаи регистрации беременности, когда плодное яйцо в матке не было визуализировано при плановом дообследовании. Как причина невынашивания тромбофилии выявились у 82,86% обследуемых, хронический эндометрит — у 28,5%, мужской фактор — 80%, иммунные нарушения (совместимость по системе антигенов тканевой совместимости, иммунизация к ХГЧ) — у 11,4%. Избыточная массы тела была у 66% пациенток с неразвивающейся беременностью (ИМТ превышал 25), а каждая третья пациентка страдала ожирением. В соответствии с имеющимися литературными данными и опытом нашего отделения у пациенток с неудачей первой попытки ЭКО в виде замершей беременности были проведены комплексные лечебные мероприятия в зависимости от ведущего патогенетического фактора. Группа таких пациенток составила 35 человек.
Назначение препаратов прогестерона являлось ключевым моментом посттрансферного периода в программе ЭКО и ПЭ у всех пациенток, в независимости от причины бесплодия. Использовался микронизированный прогестерон растительного происхождения в дозе 600 мг с предпочтительным вагинальным введением. Данный метод обеспечивает высокую биодоступность, быстрый подъем уровня прогестерона в крови с сохранением высоких концентраций в течение 24 часов. Длительность поддержки определялась индивидуально в зависимости от динамики гормонального статуса и обычно продолжалась до 16–20 недель гестации.
При планировании последующих попыток ЭКО и ПЭ у всех пациенток с тромбофилиями за месяц до начала протокола стимуляции суперовуляции нами были применены профилактические меры, согласованные с гематологами, такие как: назначение эластической и градуированной компрессии венозного кровотока с помощью компрессионных чулок; при наличии гиперагрегационного синдрома — Аспирин в дозе 75 мг 1 раз в сутки, cулодексид 250–500 ЛЕ в сутки, дипиридамол 75 мг в сутки, при наличии тромбинемии — низкомолекулярные гепарины в профилактической дозе 0,3–0,4 мл в сутки под контролем коагулограммы. Все пациентки получали фолиевую кислоту в дозировке не менее 400 мкг/сутки. А носительницы мутаций гена MTHFR и гипергомоцистеинемии — от 800 мкг до 4 мг в сутки. Необходимыми компонентами лечения таких пациенток являлись также комплексные препараты витаминов группы В и полиненасыщенные жирные кислоты.
Проведенное нами комплексное обследование пациенток с ранними эмбриологическими потерями и нарушениями в системе гемостаза, манифестирующими непосредственно в программе, показало, что большинство этих нарушений сопряжено с наследственной тромбофилией. У 12% пациенток при дополнительном обследовании были выявлены различные, в том числе стертые формы антифосфолипидного синдрома. Подготовка данных пациенток включала антиагрегантную и антикоагулянтную терапию под контролем коагулограммы. Следует отметить, что у 20% исследуемых пациеток АФС сочетался с наследственными формами тромбофилии.
На этапе предгравидарной подготовки пациенток, анамнез которых был отягощен инфекционно-воспалительными заболеваниями, перед программой ЭКО и ПЭ в комплекс лечебных мероприятий входили: этиотропная и/или противовирусная терапия, иммуномоделирующая терапия, метаболическая терапия, эфферентные методы лечения, физиотерапия, фазовая гормонотерапия. В посттрансферном периоде применялись препараты микронизированного прогестерона вагинально с учетом гипопрогестеронемии. В отдельных случаях с учетом того, что на самых ранних сроках гестации ХГЧ предотвращает регрессию желтого тела, тем самым поддерживая продукцию эндогенного прогестерона, назначался хорионический гонадотропин человека в виде внутримышечных инъекций 1000–1500 МЕ/ампула по схеме на 1-й, 2-й, 5-й, 9-й день переноса эмбрионов. У пациенток, составляющих группу риска или с уже имеющимися клиническими проявлениями синдрома гиперстимуляции яичников, препараты ХГЧ не применялись, так как это могло привести к утяжелению течения синдрома гиперстимуляции яичников и развитию осложнений.
Половые партнеры пациенток при выявлении инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта, эндокринных, иммунных и других нарушений были консультированы врачом-андрологом. В зависимости от вида нарушений была проведена коррекция: антибактериальная, противовоспалительная терапия, коррекция эндокринных нарушений, стимуляция сперматогенеза на фоне витамино- и антиоксидантной терапии.
Для коррекции иммунных нарушений имплантации в случае несовместимости супругов по системе тканевой гистосовместимости (более трех-пяти совпадений антигенов второго класса) проводилась терапия отцовскими лимфоцитами до 12 недель беременности либо иммунотерапия осуществлялась иммуноглобулином человеческим нормальным в виде внутривенных инфузий по 25 мл 1 раз в 3 дня: за 6, за 3 и в день ПЭ (на сегодняшний день существуют различные схемы применения препаратов иммуноглобулина).
У 14,3% пациенток иммунные нарушения выявлялись в виде аутоиммунизации к хорионическому гонадотропину человека, что могло способствовать дефектам имплантации или повреждению желточного мешка. В случае активного аутоиммунного процесса пациентки получали глюкокортикоиды (Метипред, дексаметазон) и антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, Аспирин) до и непосредственно в программе ЭКО. На этапе подготовки к протоколу также применялся дискретный (центрифужный) плазмаферез. Целесообразность такой терапии решалась совместно с гематологом.
Группе пациенток с метаболическими нарушениями и/или ожирением дополнительно разъяснялась необходимость коррекции массы тела на 5–10% с помощью сбалансированной гипокалорийной диеты (до 2000 ккал/день), богатой «естественными» антиоксидантами, повышение физической активности на этапе подготовки к программе. По показаниям, при наличии инсулинорезистентности, применялся метформин в суточной дозе от 500 до 2000 мг, терапия проводилась длительно, в течение 1–12 месяцев до ПЭ.
На основе проведенных комплексных профилактических и лечебных мер были проанализированы результаты повторных попыток ЭКО и ПЭ у пациенток с неразвивающимися беременностями. В результате повторных попыток 88,57% вновь забеременевших пациенток смогли преодолеть эмбрионический барьер, что подтверждает эффективность такого подхода. Полученные данные подчеркивают исключительную важность и необходимость прикладывать все усилия в программах ЭКО и на этапах подготовки к ним для обеспечения полноценной имплантации в посттрансферном периоде.
Выводы
Таким образом, неразвивающиеся беременности после ЭКО и ПЭ являются мультифакторной патологией, имеющей общие патогенетические механизмы с аналогичной патологией в общей популяции. Однако проблема, с которой сталкиваются репродуктологи при проведении программ ЭКО, является более сложной, так как пациентки, нуждающиеся в лечении, имеют заведомо более отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, что требует не только активного воздействия на репродуктивную систему пациентов, но и комплексных профилактических превентивных мер. Динамический контроль ранних сроков беременности во время ЭКО и ПЭ открывает новые возможности для их изучения и позволяет производить профилактику патологии беременности до развития клинической картины прерывания. Детальное изучение причин нарушения беременности с привлечением специалистов смежных специальностей (эмбриологов, андрологов, гематологов), тщательный и индивидуальный подход к профилактике данной патологии является залогом высокого качества лечения бесплодия с помощью высоких репродуктивных технологий. Полученные нами данные являются предварительными, наши исследования в этом направлении продолжаются.
Литература
ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха