Что такое биосимиляры инсулина
FAQ по инсулинам: «Герофарм» ответил на популярные вопросы родителей
Директор научно-исследовательского центра компании-производителя препаратов Роман Драй по просьбе АСИ комментирует качество, заменяемость, вероятность осложнений и трудности дозировки лекарств.
Родители детей с сахарным диабетом по всей стране просят Минздрав не заменять зарубежные оригинальные инсулины на российские биосимиляры. Они встревожены фактом перехода и возможными побочными эффектами, информация о которых проходит в том числе в СМИ.
ГЕРОФАРМ производит в России биосимиляры «РинГлар» (гларгин) и «РинЛиз» (лизпро).
Какие исследования проводил «Герофарм» для биосимиляров аналогов инсулина? Почему «Герофарм» не проводил все те исследования, которые проводили производители оригинальных препаратов? Почему вы решили остановиться на минимуме исследований?
Такого понятия, как минимум или максимум исследований, не существует. Есть «доказательная база лекарственного препарата». На данный момент доказательная база зарегистрированных инсулинов «Герофарм» соответствует современным взглядам на биоаналоги, удовлетворяет требованиям регулятора, что позволило нам зарегистрировать их и начать применение у пациентов.
Для того чтобы понять, какие проводились испытания и почему, надо разобраться в принципе с целью исследования биосимиляров. Поскольку мы разрабатываем не новый препарат, а копию оригинального, необходимо в первую очередь доказать высокую степень схожести молекул референтного (оригинального) и разрабатываемого инсулинов. После этого – идентичность попадания молекулы в центральный кровоток, то есть эквивалентную биодоступность.
Правило воспроизведенных препаратов говорит о том, что если одинаковые лекарственные препараты попадают к месту своего действия одинаково, то и действовать они будут одинаково. При успешном доказательстве идентичности молекулы и эквивалентной биодоступности, а также проведенном исследовании безопасности, все характеристики референтного препарата применимы к разрабатываемому препарату. Поэтому в отношении разрабатываемого биосимилярного препарата не нужно проводить всех тех исследований, которые были проведены для референтного (оригинального) препарата. Такой подход к исследованиям биосимиляров инсулина закреплен в международных гайдлайнах, например Европейского медицинского агентства.
Комплекс сравнительных исследований биосимиляров аналогов инсулина «Герофарм» с референтным препаратом включал три этапа:
1) исследование физико-химических свойств – для доказательства идентичности состава оригинального инсулина и инсулина «Герофарм»,
2) In vitro фармакодинамические исследования – для доказательства идентичности механизма действия на клеточных линиях,
3) клинические исследования – для доказательства идентичности действия на людях.
При этом, в соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза (приняты на основании документов Европейского медицинского агентства), проведение клинических исследований включало два этапа:
1) и сследование фармакокинетики и фармакодинамики – идентичности поступления инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и выведение его оттуда.
2) исследования безопасности с акцентом на иммуногенность.
Почему «Герофарм» не публикует отчеты о результатах исследований?
В общем доступе фармацевтические компании не публикуют отчеты о результатах клинических исследований (КИ). В исходном виде они содержат большое количество технических аналитических данных, интерпретировать которые могут только эксперты в области клинических исследований. Некоторые регуляторные агентства публикуют отчеты об оценке досье: например, European public assessment reports – EPAR. В них есть определенное количество информации, которое агентство раскрывает для общественности, но нельзя сказать, что это полный отчет о КИ. И, опять же, его публикует не фармацевтическая компания, а регуляторное агентство.
Сами данные мы регулярно представляем на международных и отечественных отраслевых конференциях, а также публикуем в рецензируемых журналах. Это общепринятая практика. Сразу по завершении исследований лекарственных препаратов аналогов инсулина ГЕРОФАРМ РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® (перед регистрацией) был инициирован процесс подготовки публикаций, который занимает в среднем от полугода до года месяцев. В данный момент часть статей уже опубликована, остальные либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.
Почему вы утверждаете, что препараты «Герофарм» обладают идентичной оригинальным эффективностью и безопасностью? Ведь это не дженерики, а биосимиляры? Все знают, что биотехнологические разработки и производство очень сложны, невозможно создать точно такую же молекулу.
Суждение о том, что из-за сложности биотехнологических разработок и производства невозможно создать точно такую же молекулу (белок), действительно широко распространено. Но оно было оправданным 10-15 лет назад.
В современном мире некорректно говорить, что «невозможно создать точно такую же молекулу» по отношению к инсулину. Появились новые технологии, новые биореакторы, питательные среды, сорбенты для создания лучших условий — культивирования и очистки. Появились новые биоаналитические методы. Биотехнологии шагнули достаточно далеко, чтобы производить точно такой же белок и доказывать с помощью биоаналитики его идентичность.
Кроме того, инсулин имеет несложное строение: 51 аминокислота, молекулярная масса около 6 кД, всего 3 дисульфидные связи, нет посттрансляционных модификаций. Также на текущий момент существуют и биоаналитические методики, комбинация которых позволяет убедиться в том, что молекула идентична.
Перед регистрацией компания провела комплекс доклинических и клинических исследований, в ходе которых были доказаны идентичность молекулы, готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата.
Чем отличаются дженерики от биосимиляров?
Дженерики и биоаналоги (биосимиляры) — это копии оригинальных препаратов. Они различаются процессом разработки и проводимыми исследованиями. Дженерики получают с помощью химического синтеза, а биосимиляры с использованием биотехнологий.
Процесс создания дженерика более простой. Эти препараты должны иметь такую же лекарственную форму и путь введения, что и оригинальные. Технология химического синтеза не очень сложна по сравнению с биотехнологией и хорошо воспроизводится. Именно поэтому достаточно доказать идентичность структуры физико-химическими методами и провести исследование эквивалентной биодоступности — попадания лекарственного средства в центральный кровоток.
Для производства биосимиляров, которые представляют собой белки, используют методы генной инженерии – технологию рекомбинантной ДНК. В продуцирующий белок клетки вставляют кольцевую ДНК – она содержит искусственный ген, необходимый для синтеза требуемого белка. Крайне важно убедиться, что штамм-продуцент будет правильно синтезировать целевой продукт на протяжении всего производственного процесса. Поэтому последовательность ДНК неоднократно проверятся после встраивания в клетку.
Идентичность структуры молекулы у биосимиляров проверяют при помощи гораздо большего, чем для дженериков, перечня физико-химических исследований и in vitro фармакологических исследований. Препарат проверяется на рецепторном и клеточном уровне. После этого проводятся исследования эквивалентной биодоступности, в которых в сравнительном с оригинальным препаратом аспекте оценивают не только фармакокинетические, но и фармакодинамические показатели. Таким образом изучается, как препарат поступает и выводится из центрального кровотока и как именно он действует на организм. Этого не проводится для дженериков. В некоторых случаях для биосимиляров необходимо также проведение исследования безопасности — иммуногенности.
Если все это доказано, прочие характеристики не требуют отдельного изучения: они будут такими же, как у оригинального препарата.
Отличается ли состав примесей биосимиляров аналогов инсулина «Герофарм» от оригинальных препаратов?
Примеси в составе биосимиляров аналогов инсулина «Герофарм» не отличаются от таковых в оригинальных препаратах. Информацию о них можно найти в инструкции по медицинскому применению.
Почему не проводились исследования на детях?
Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в России, ни в странах с высоким уровнем регулирования. Например в Евросоюзе и США. Из-за того, что препараты сопоставимы, а их биодоступность эквивалентна, все показания и противопоказания для применения оригинального препарата распространяются и на инструкцию биоаналогов компании «Герофарм». Это следует из того, что одинаковые молекулы, попадая к месту своего действия, будут обладать одинаковыми эффектами и нежелательными реакциями. Поэтому проведение исследований на отдельных популяциях, в том числе на детях и беременных женщинах, избыточно. Кроме того, это неэтично: эффект препарата заранее известен, а любое клиническое исследование сопряжено с неудобствами для его участников.
Почему нет исследований иммуногенности инсулина лизпро на пациентах с СД 1 типа?
Исследования иммуногенности на пациентах с сахарным диабетом 2 типа проводились для инсулина лизпро двухфазный 25. Чтобы понять, почему это было сделано, необходимо обратиться к принципу биосимилярности и логике исследования биосимиляров. Как мы уже отмечали ранее, цель исследования биосимиляров аналогов инсулина – доказать идентичность молекулы, состава готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата.
Иммуногенность – потенциальная способность антигена (например лекарственного препарата) вызывать иммунный ответ. Цель исследования имунногенности оригинального инсулина — показать, что количество антител, вырабатываемых в ответ на введение данной молекулы инсулина, не способно снизить его терапевтический эффект. А биосимилярного инсулина – показать, что количество антител, которые вырабатываются при введении биосимиляра, не отличаются от количества при введении оригинальной молекулы.
«Герофарм» разрабатывала два инсулина (лизпро и лизпро микс 25) из одной фармацевтической субстанции — инсулин лизпро. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями, «если производитель биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата разрабатывает другие препараты, например, короткого, среднего действия и двухфазные препараты, содержащие одинаковый активный ингредиент, в исследование безопасности необходимо включить препарат с наибольшим ожидаемым иммуногенным потенциалом». То есть, если более иммуногенная форма инсулина в линейке разрабатываемых препаратов безопасна, то остальные препараты инсулина в данной линейке также безопасны, так как априори имеют меньший потенциал иммуногенности.
Инсулин лизпро микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом. Из-за наличия протамина в составе риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата инсулин лизпро. Поэтому сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для инсулина лизпро микс 25.
Двухфазные инсулины, в том числе инсулин лизпро микс 25, не рекомендуется применять для терапии пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Потому что лучшая компенсация при 1 типе достигается на базис-болюсном режиме. Именно поэтому, в интересах участников исследования и с сохранением научной ценности полученных доказательств биосмилярности, исследование было проведено на пациентах с СД 2 типа. В результате которого было доказано, что иммуногенность и безопасность биосимиляров не отличается от показателей оригинальных препаратов. Результаты проведенного исследования актуальны и для пациентов с СД 1 типа, поскольку принцип действия препаратов инсулина универсален и не зависит от типа СД.
Как «Герофарм» может гарантировать, что исследования действительно были проведены, а результаты не фальсифицированы?
Первая фаза исследований инсулина лизпро проводились на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и «БиоЭк». Третья — в семнадцати клиниках. В исследованиях участвовали в общей сложности 286 человек.
Первая фаза клинических исследований инсулина гларгин проводились на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» и «НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России, третья — в 14 клиниках в регионах России. В двух стадиях клинических исследований инсулина гларгин участвовали 222 человека.
Клинические исследования проводились в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP). В исследовательские центры поставлялись оба препарата: тестируемый препарат «Герофарм» и соответствующий оригинальный.
На первом этапе, в клэмп-исследованиях (исследования фармакокинетики и фармакодинамики), применялся двойной слепой перекрестный дизайн. Каждый участник клэмп-исследования получил оба препарата. Однако ни исследователь, ни сам участник исследования не знали, какой именно препарат получали в каждый конкретный период клэмпа (двойной слепой дизайн).
На втором этапе в исследованиях иммуногенности каждый получал только один тип инсулина в соответствии с рандомизационным кодом. Картриджи и шприц-ручки препаратов инсулина «Герофарм» имеют уникальный дизайн, выдержанный в соответствии с корпоративным стилем компании. У оригинальных препаратов также уникальный дизайн картриджей и шприц-ручек. Поэтому внешне спутать препараты довольно сложно. Препарат выдавался врачом-исследоватем, факт введения и дозу инсулина каждый пациент регистрировал в дневнике самоконтроля. Количество фактически израсходованного препарата сопоставлялось с расходом, указанном в дневнике.
Каждое исследование компании «Герофарм» проходило независимый аудит, некоторые попали под инспекцию Росздравнадзора. Все это дает основание быть уверенным, что подложных данных в исследованиях нет.
Новые виды инсулинов разрабатываются с целью улучшения качества компенсации диабета и именно с этой целью идет периодическая смена старых препаратов на новые. Однако биосимиляр создан с иной целью. Может ли произойти срыв компенсации, подобранный врачом пациенту с инсулинозависимым СД при переводе его на биосимиляр? И разве это не влечет за собой риск и угрозу здоровью больного?
Биосимиляры аналогов инсулина и соответствующие им оригинальные препараты взаимозаменяемы по МНН (Международное непатентованное наименование — Прим. АСИ), поскольку имеют одинаковое действующее вещество. Их схожая эффективность и безопасность были доказаны в доклинических и клинических исследованиях. Например, Лантус® Солостар® и РинГлар® – это инсулин гларгин, Хумалог® и РинЛиз® – это инсулин лизпро. Смена торгового наименования не влияет на самочувствие или показатели гликемии. Это было изучено на доклиническом и клиническом этапах разработки биосимиляров инсулинов компании «Герофарм».
При этом, если у пациента есть вопросы, связанные с подбором и корректировкой терапии, необходимой для качественной компенсации, он может обсудить их с лечащим врачом, который хорошо осведомлен обо всех особенностях течения заболевания.
Какими исследованиями подтверждается и гарантируется корректное использование инсулинов «Герофарм» в помповой инсулинотерапии?
Комплекса проведенных компанией доклинических и клинических исследований достаточно, чтобы применять инсулин лизпро производства «Герофарм» в инсулиновых помпах.
Основной риск, с которым пациент может столкнуться, применяя как оригинальный препарат, так и биосимиляр, – это окклюзия инфузионной системы. К окклюзии инфузионной системы может приводить кристаллизация инсулина, вероятность которой определяется физико-химическими показателями инсулинов.
В соответствии с результатами проведенных исследований, инсулин РинЛиз® по своим физико-химическим свойствам полностью соответствует оригинальному препарату Хумалог® (лизпро). Таким образом, его использование не ведет к повышенному риску кристаллизации по сравнению с референтным препаратом.
Другими параметрами, определяющими эффективность инсулина, являются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики. В сравнительных регистрационных клинических исследованиях инсулинов РинЛиз® и Хумалог® была доказана идентичность параметров фармакокинетики, фармакодинамики.
Как использовать препарат в терапии конкретного пациента, необходимо обсуждать с лечащим врачом, который на основании собственного медицинского опыта и имеющихся у него данных, в том числе инструкции по медицинскому применению, сможет дать на них обоснованный ответ.
Проводились ли исследования инсулинов ультракороткого действия (в частности, РинЛиз) у пациентов, находящихся на помповой инсулинотерапии?
Нет необходимости отдельно включать в программу исследований пациентов, находящихся на помповой инсулинотерапии.
РинЛиз – биосимиляр оригинального препарата Хумалог. Термин «биоаналог» подразумевает, что разрабатываемый препарат схож с препаратом-оригинатором и обладает аналогичными показаниями к применению.
Основная задача проведения доклинических и клинических исследований в данном случае – доказать идентичность молекулы, состава готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата. Одинаковые молекулы демонстрируют схожую эффективность и безопасность у всех групп пациентов.
Известно, что для компенсации диабета требуется точно подобранная доза инсулина, не всегда кратная шагу 1 (особенно это важно для детей, имеющих высокую чувствительность к инсулину). Как «Герофарм» решает вопрос с дозировкой инсулина менее 1 единицы?
Картриджи, в которых выпускаются инсулины «Герофарм», универсальны и подходят к многим ручкам: Ринсапен® II, Биоматик Пен, Автопен Классик, Хумапен Саввио, Хумапен Люксура, Хумапен Эрго 2. Таким образом, пациенты, которым необходима доза, кратная 0,5 Ед, могут использовать картридж и многоразовую шприц-ручку с соответствующим шагом.
Возможно ли приравнять понятия «дженерик» и «биосимиляр», и если нет, то почему при введении их в широкую практику у пациентов эти препараты идут на равных? Не требует ли это, по вашему мнению, дополнительных изменений по их применению в законодательной документации?
Исходя из особенностей разработки и производства «дженерик» и «биосимиляр» не являются равнозначными понятиями. Однако действующего законодательства и международных руководств по разработке и исследованиям как дженериков, так и биосимиляров достаточно, чтобы обеспечить идентичность молекулы, готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность.
В СМИ появляются сообщения о тяжелых осложнениях после перевода на отечественный инсулин, в том числе симптомах инсульта (пример с 22:59 мин). Насколько вероятны тяжелые побочные действия отечественных инсулинов? Требуются ли дополнительные обследования детей перед переводом на лекарства «Герофарма», существуют ли группы, которым отечественный инсулин противопоказан?
Несмотря на то, что «Герофарм» — единственный российский производитель инсулина по принципу полного цикла, есть и другие отечественные компании, в портфель которых входит инсулин. Мы можем комментировать исключительно информацию, связанную с собственной продукцией.
Наши биосимиляры аналогов инсулина только недавно начали применяться в терапии пациентов. Но у компании уже есть успешный восьмилетний опыт применения биоаналогов генно-инженерных инсулинов человека. Все это время проводится тщательный мониторинг соотношения «польза-риск». Отдел фармаконадзора компании, регуляторные органы РФ и стран экспорта подтверждают, что польза генно-инженерных инсулинов человека «Герофарм» достоверно превышает риск их применения, а число обращений не превышает таковое для оригинальных препаратов.
Препараты инсулина (как оригинальные, так и биосимиляры) могут вызывать нежелательные реакции, связанные с механизмом действия. Все эти реакции с частотой их возникновения приведены в инструкции по медицинскому применению препаратов и доступны как для врача, так и для пациента. По частоте нежелательных реакций препараты «Герофарм» не отличаются от оригинальных препаратов.
Мы уделяем большое внимание контролю безопасности лекарственных средств. В компании отлажена работа системы фармаконадзора, которая функционирует в соответствии с требованиями российских и международных регуляторных органов.
Случай с заявленными симптомами инсульта был обработан в соответствии с международными принципами ведения фармаконадзора, а также нормативными требованиями законодательства РФ. В ходе расследования была проанализирована информация об анамнезе пациента. Данные были получены от врача-эндокринолога, лечащего врача стационара и матери пациента. Было установлено: ввиду специфичности фармакологического действия инсулина и наличия дополнительных факторов в анамнезе прямой связи между состоянием пациента и препаратом нет.
Каждый случай подозреваемой нежелательной реакции, случаи неэффективности (недостаточной эффективности), а также иные подозрения в безопасности лекарственного препарата должны рассматриваться комплексно лечащим врачом и фиксироваться в системе фармаконадзора. Каждый пациент может оставить сообщение о нежелательной реакции. О том, как это сделать, можно узнать в разделе «Фармаконадзор» на нашем корпоративном сайте.
Мнения экспертов
«Опасения родителей объясняются предвзятым отношением к отечественным производителям. Так же, как, например, к китайским и индийским. Инсулины «Герофарма» такие же качественные, как импортные. Никаких дополнительных обследований детей перед переводом с импортных инсулинов на отечественные не нужно», — пояснила АСИ Валентина Петеркова, академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, главный внештатный детский специалист-эндокринолог Минздрава России.
Она отметила, что насколько ей известно, на 2020 год практически все регионы закупили для детей импортные препараты.
«Я советую делать переход более мягким. То есть не категорично начать выдавать исключительно отечественный препарат, а делать это постепенно. Например только новым больным, и давать право выбора тем, кто много лет получал импортные лекарства», — сказала Петеркова.
«Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД», в которой я работаю, была одним из исследовательских центров для инсулинов компании – мы проверяли безопасность с отдельным вниманием к иммуногенности. Проведены все необходимые исследования, эффективность и безопасность препаратов доказана», — сообщила АСИ Наталья Краснопеева, врач-эндокринолог первой квалификационной категории НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО РЖД».
Он отметила, что в процессе испытаний, врачи не заметили каких-либо существенных и принципиально отличных от импортных инсулинов нежелательных реакций. И противопоказания у инсулинов «Герофарма» точно такие же, как у оригинальных, поскольку они являются биосимилярами.
«Повсеместной необходимости в обследовании детей перед переводом нет, поскольку биосимиляры «Герофарма» и оригинальные препараты взаимозаменяемы по МНН. Это означает, что действующее вещество в препаратах одинаковое», — подчеркнула Краснопеевая.
АСИ также обратилось за комментарием в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России». Когда получим ответ, опубликуем его также.
Подписывайтесь на телеграм-канал АСИ.
Клинические исследования
Инсулины ГЕРОФАРМ успешно прошли все необходимые клинические исследования в соответствии с международными требованиями
Клинические исследования
Перед выводом на рынок биосимиляров аналогов инсулина ГЕРОФАРМ провел комплекс доклинических и клинических испытаний в соответствии с международными стандартами. В этом разделе описаны подходы компании к исследованиям, их основные принципы, цели и последовательность проведения.
Какова основная цель исследования биосимиляров аналогов инсулина?
При исследовании биосимиляров необходимо в первую очередь доказать высокую степень схожести молекул референтного и разрабатываемого препаратов. После этого – идентичность попадания молекулы в центральный кровоток (эквивалентную биодоступность).
В том случае, если идентичные молекулы попадают к месту своего действия одинаково, то и действовать они будут одинаково.
При успешном доказательстве идентичности молекулы и эквивалентной биодоступности, а также проведенном исследовании безопасности, все характеристики референтного препарата применимы к разрабатываемому препарату. Показания, противопоказания, нежелательные реакции, поведение препарата на разных группах пациентов (пожилых, детях, беременных, с недостаточностью почек, печени и т.д.) в данном случае экстраполируются с инструкции по медицинскому применению референтного (эталонного) препарата на разрабатываемый.
Поэтому в отношении разрабатываемого биосимилярного препарата не нужно проводить всех тех исследований, которые были проведены для референтного препарата.
Такой подход к исследованиям биосимиляров инсулина закреплен в международных гайдлайнах (например, Европейского медицинского агентства). На территории России и ЕАЭС такие исследования регламентируются рядом руководств – ознакомиться
Какие исследования проводил ГЕРОФАРМ?
Комплекс сравнительных исследований биосимиляров аналогов инсулина ГЕРОФАРМ с референтным препаратом включал три этапа:
1) Исследование физико-химических свойств – для доказательства идентичности состава референтного инсулина и инсулина ГЕРОФАРМ;
2) In vitro фармакодинамические исследования – для доказательства идентичности механизма действия на клеточных линиях;
3) Клинические исследования – для доказательства идентичности действия на людях.
При этом, в соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза (приняты на основании документов Европейского Медицинского Агентства) проведение клинических исследований включало 2 этапа.
1 этап – исследование фармакокинетики и фармакодинамики – идентичности всасывания инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и выведение его оттуда
В качестве «золотого стандарта» на данном этапе ГЕРОФАРМ использовал гиперинсулинемический эугликемический клэмп, который выполнялся по стандартной международной методике.
Его дизайн представляет собой двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и фармакодинамики на здоровых добровольцах или пациентах с сахарным диабетом 1 типа. Клиническая фаза такого исследования состоит, как правило, из этапа скрининга, 2 этапов введения препарата (клэмпов), этапа «отмывки» и заключительного визита. Во время процедуры клэмпов осуществляется отбор образцов крови для фармакокинетического исследования и оценка фармакодинамики.
2 этап – исследования безопасности с акцентом на иммуногенность
Исследования безопасности представляют собой стандартные многоцентровые исследования с параллельным дизайном, которые максимально приближены к реальной клинической практике и включают пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа.
С сутью исследований безопасности и эффективности биосимиляров аналогов инсулина и подходом ГЕРОФАРМ к ним можно ознакомиться в материале по ссылке.
Все проведенные исследования выявили высокую степень схожести разрабатываемых компанией ГЕРОФАРМ референтным инсулинам: были получены высокой степени схожести данные в in-vitro фармакодинамических исследованиях, были доказаны эквивалентная биодоступность в гиперинсулинемических эугликемических клэмпах и сопоставимая иммуногенность. Доказаны схожая эффективность и безопасность препаратов: гликированный гемоглобин, концентрация глюкозы натощак, суточные профили гликемии препаратов совпадают. Количество гипогликемий и реакций в местах инъекций при использовании биосимиляров ГЕРОФАРМ не превышает таковое для оригинальных препаратов.
Все данные были представлены для экспертизы в Министерство здравоохранения Российской Федерации, по результатам которой были выданы соответствующие регистрационные удостоверения.
Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах с высоким уровнем регулирования – например, на территории Евросоюза и США.
Так, например, в Европейском Союзе биосимиляры (биоаналоги) инсулина регистрируются в соответствии с директивой EMA «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues», 26 February 2015, EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.
В соответствии с главой 7 настоящей директивы все зарегистрированные для референтного (оригинального) препарата показания и популяции могут быть экстраполированы на биосимиляр. К термину «популяция» относятся дети, беременные женщины, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, пожилые пациенты. Если для данных популяций разрешено применение референтного препарата, то применение биосимиляров референтного препарата также разрешено для данных популяций.
А в Российской Федерации биосимиляры инсулина регистрируются в соответствии с главой 15.7. Решения N 89 от 3 ноября 2016 г. «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА».
Настоящая глава является практически подстрочным переводом директивы EMA «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues», 26 February 2015, EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.
Таким образом, в России, как и в Европейском Союзе, все показания и популяции, зарегистрированные для референтного препарата, могут быть также экстраполированы (перенесены) на биосимиляр.
В качестве примера вышесказанного, ниже представлена информация о препаратах-биосимилярах, которая указана на сайте Европейского Медицинского Агентства European Medicines Agency https://www.ema.europa.eu/en
Инсулин лизпро
Хумалог® (Humalog) – оригинальный (референтный) препарат лизпро производства Eli Lilly. С его подробным описанием можно ознакомиться по ссылке.
В 4 главе данного описания указано, что препарат Хумалог® может применяться у взрослых и детей с сахарным диабетом, которым показана инсулинотерапия для достижения нормальных показателей гликемии. В качестве особых популяций выделены пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и педиатрическая популяция. Таким образом, Хумалог® может применяться у детей и подростков.
В главе 5.1 указано, что для препарата Хумалог® было проведено несколько клинических исследований с участием детей: 61 пациент в возрасте 2-11 лет и 481 пациент в возрасте 9-19 лет. В двух исследованиях инсулин лизпро сравнивали с генно-инженерным инсулином человека (при разработке оригинального препарата его сравнивают с текущим стандартом терапии). В результате был сделан вывод: профиль инсулина лизпро у детей напоминает таковой у взрослых.
Инсулин Лизпро Санофи® (Insulin lispro Sanofi®) – биосимиляр инсулина лизпро производства Sanofi.
Информация о препарате опубликована на сайте EMA:
Согласно информации в разделах 2.4, 2.5, 2.6 отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом, для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным препаратом. В зависимости от вида целей исследования в них принимали участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и 2 типов в возрасте старше 18 лет.
Дополнительные исследования на детях для биосимиляра Инсулин Лизпро Санофи® не проводились.
В то же время в главе 4 подробного описания препарата Инсулин лизпро Санофи® приведено то же показание, что и для препарата Хумалог®. Кроме того, в качестве особых популяций указаны те же популяции, что и для Хумалог®.
В разделе 5.1, в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях на детях, указано, что Инсулин Лизпро Санофи® – биосимиляр и далее дословно дублируется вся информация по рефератному препарату (Хумалог®).
Таким образом, с учетом доказанных идентичности молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и безопасности биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был применен принцип экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.
Инсулин гларгин
Лантус® (Lantus®) – оригинальный (референтный) препарат инсулин гларгин производства Sanofi. С его подробным описанием можно ознакомиться по ссылке.
В 4 главе данного описания указано, что препарат может применяться у взрослых, подростков и детей в возрасте двух лет и старше. В качестве особых популяций указаны пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и педиатрическая популяция.
Для педиатрической популяции указано, что для подростков и детей в возрасте двух лет и старше эффективность и безопасность были подтверждены; для детей младше двух лет безопасность и эффективность не подтверждены, информация не доступна (подробная информация в главе 5.1).
В главе 5.1 указаны следующие исследования:
Абасаглар® (Abasaglar®) – инсулин гларгин производства Eli Lilly, биосимиляр препарата Лантус®.
Информация о препарате опубликована на сайте EMA:
Согласно разделам 2.4, 2.5, 2.6 отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом, для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным препаратом. В зависимости от вида и целей исследования в них принимали участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и 2 типов в возрасте старше 18 лет.
Дополнительные исследования препарата Абасаглар® на детях не проводились.
Вместе с тем, в главе 4 подробного описания препарата Абасаглар® указано то же показание, что и у оригинального Лантуса. Особые популяции также не отличаются между препаратами.
В разделе 5.1, в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях на детях, указано, что Абасаглар® – биосимиляр и далее дословно дублируется вся информация по рефератному препарату (Лантус®).
С учетом доказанных идентичности молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и безопасности биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был применен принцип экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.
Таким образом, дополнительные исследования для регистрации особых популяций и показаний у биосимиляра при наличии таковых у референтного препарата не требуются. Данное положение основано на научном принципе биосимилярности и принято при регистрации биоподобных препаратов.
Отчеты о результатах клинических исследований в исходном виде содержат аналитические данные, интерпретировать которые могут только эксперты в области клинических исследований. Перед публикацией их необходимо обработать так, чтобы они были понятны врачебному сообществу. Именно поэтому широко распространённой во всем мире практикой является подготовка научных статей по результатам клинических исследований.
Как найти все доступные на данный момент публикации по биосимилярам аналогов инсулина?
Марина Владимировна Шестакова, академик РАН, профессор, д.м.н, директор Института диабета «Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии» МЗРФ: «В России около девяти фирм-производителей инсулина. Среди них первые три топовых – это, конечно, западные компании, такие как Novo Nordisk, Eli Lilli и Sanofi. Все они производят инсулины человека и аналоги инсулина человека. Самые передовые инсулины – это аналоги человеческих инсулинов. В нашей стране также еще есть пять отечественных производителей инсулина. Некоторые из них производят собственную субстанцию, а другие пользуются субстанцией, привезенной из-за рубежа. Эти компании тоже производят инсулин на территории Российской Федерации. Одна из этих компаний полностью прошла весь цикл исследований по биосимилярности своих инсулинов западным. Это компания «Герофарм». Они прошли все испытания, и в нашем центре, в том числе. Мы подписали вердикт – да, биосимилярность есть. Более того, эта компания также подтвердила соответствие своих аналогов инсулина международным стандартам. И наш центр также участвовал в этих исследованиях. Все исследования проводились на взрослых людях от 19 до 63 лет».
В портфеле компании два препарата в рамках МНН «лизпро» – РинЛиз® (инсулин лизпро) и РинЛиз® Микс 25 (инсулин лизпро двухфазный 25).
Программа клинических испытаний этих препаратов включала 2 этапа в соответствии с международными регуляторными требованиям – клэмп-исследования и многоцентровые исследования иммуногенности.
1 этап – клэмп-исследование
Клэмп-исследования препаратов РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25 проводился на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и «БиоЭк».
В клэмп-исследовании РинЛиз® принял участие 31 доброволец, РинЛиз® Микс 25 – 48 добровольцев.
В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинЛиз® и Хумалог®, а также РинЛиз® Микс 25 и Хумалог® Микс 25, что доказывает биосимилярность исследуемых препаратов инсулина референтным.
2 этап – многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности
Во втором этапе – многоцентровом сравнительном клиническом исследовании иммуногенности РинЛиз® Микс 25 с Хумалог® Микс 25 – были задействованы 17 клиник, расположенных в Самаре, Санкт-Петербурге, Москве, Ярославле, Челябинске, Нижнем Новгороде, Томске, Саратове, Ростове-на-Дону и Петрозаводске. С полным списком клиник можно ознакомится в Разрешении на проведении клинического исследования, опубликованного на сайте ГРЛС.
В исследовании приняли участие 257 добровольцев с диагнозом сахарный диабет 2 типа.
Было доказано, что безопасность и иммуногенность биоаналога РинЛиз® Микс 25 сопоставима с показателями инсулина Хумалог® Микс 25. В связи с тем, что РинЛиз® Микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом (то есть риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата РинЛиз® ввиду наличия протаминовой фракции в составе препарата), в программе клинической разработки РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25 сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для РинЛиз® Микс 25.
Информация об исследованиях опубликована на сайте clinicaltrials.gov под номерами NCT03604575 и NCT03606018 для исследований фармакокинетики и фармакодинамики РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25, соответственно, а также под номером NCT04023344 для исследования иммуногенности.
Программа клинических испытаний включала два этапа – клэмп-исследования и многоцентровые клинические исследования иммуногенности.
1 этап – клэмп-исследование
Клэмп-исследование препарата РинГлар® проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России. В нем приняли участие 49 добровольцев с сахарным диабетом 1 типа.
В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинГлар® и Лантус®. Таким образом, была подтверждена биосимилярность этих препаратов и эффективность исследуемого инсулина гларгин ГЕРОФАРМ.
2 этап – многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности
Многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности РинГлар® и Лантус® проводилось в 14 клиниках Санкт-Петербурга, Казани, Ростова-на-Дону, Архангельска, Красноярска, Москвы, Саратова и Петрозаводска. Полный список клиник приведен в разрешении на проведение клинического исследования, опубликованном на сайте ГРЛС.
Число добровольцев с сахарным диабетом 1 типа, принявших участие в исследовании – 194.
В результате была доказана сопоставимая безопасность и иммуногенность препаратов РинГлар® с оригинальным препаратом Лантус® СолоСтар®.
Информация об исследованиях РинГлар® опубликована на сайте clinicaltrials.gov под номером NCT04101383 (исследование фармакокинетики и фармакодинамики) под номером NCT04022993 (исследование иммуногенности).