Что такое мукозальный иммунитет
Мукозальный иммунитет верхних дыхательных путей и ротоглотки
Наряду с кожей и желудочно-кишечным трактом дыхательные пути представляют собой большую поверхность, которая активно взаимодействует с окружающей средой. Иммунные механизмы, защищающие слизистые оболочки от инфекционных агентов, объединены термином «мукозальный иммунитет».
Исход контакта с микробами (либо нейтрализация инфекционных агентов на самых ранних этапах их внедрения, либо инаппаратная колонизация слизистых оболочек, либо манифестное заболевание), определяется эффективностью и адекватностью противоинфекционного иммунитета.
Иммунные механизмы, защищающие слизистые оболочки от инфекционных агентов, объединены термином «мукозальный иммунитет».
Мукозальный иммунитет верхних дыхательных путей и ротоглотки включает в себя врожденные и адаптивные звенья.
Врожденный иммунитет – раньше его называли «естественной (или неспецифической) резистентностью» – это совокупность защитных механизмов, реализация которых не зависит от предшествующей встречи с чужеродным агентом и определяется только генотипом макроорганизма.
Врожденные иммунные механизмы в верхних дыхательных путях и ротоглотке включают пассивные и активные механизмы.
К ключевым пассивным врожденным механизмам относят:
К активным (т.е. индуцированным контактом с патогеном) врожденным механизмам относятся:
Часто звенья врожденного иммунитета не способны сдержать микробную атаку, и тогда на помощь приходят адаптивные иммунные механизмы.
Адаптивный (или приобретенный) иммунитет – антиген-специфические иммунные реакции, развивающиеся в ответ на появление конкретных патогенов и направленные на удаление этих патогенов и формирование иммунной памяти.
Адаптивные иммунные реакции опосредуются В- и Т-лимфоцитами.
В-лимфоциты являются клетками-эффекторами гуморального (антительного) иммунного ответа. В-лимфоциты активируются, получив антигенную информацию от антигенпрезентирующих (дендритных) клеток и дополнительные сигналы от CD4+-Т-клеток-помощников (Т-хелперов 2 типа) в лимфатических узлах, дренирующие очаг инфекции. После этого активированные антигеном В-лимфоциты покидают лимфоузлы и мигрируют либо в костный мозг, либо в слизистые оболочки респираторного тракта, где превращаются в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. В защите верхних дыхательных путей и ротоглотки принимают участие как системно циркулирующие антитела (иммуноглобулины M, G, мономерные иммуноглобулины A) костномозгового происхождения, так и локально вырабатываемые в слизистых оболочках секреторные антитела, в первую очередь секреторные (димерные) иммуноглобулины А.
CD8+-Т-лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры) являются эффекторами клеточного иммунного ответа. Антиген-зависимая активация этих клеток происходит в дренирующих лимфоузлах при участии антигенпрезентирующих клеток и CD4+-Т-клеток-помощников (Т-хелперов 1 типа). Цитотоксические Т-лимфоциты распознают пораженные вирусом клетки по наличию на их поверхности вирусных антигенов вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса, что получило название «двойного распознавания». После такого распознавания Т-клетки уничтожают инфицированные клетки.
Внесение топических бактериальных лизатов непосредственно во входные ворота инфекции – либо в носовые ходы и носоглотку (ИРС®19), либо в полость рта и ротоглотку (Имудон®) – представляет собой рациональную стратегию комплексного лечения и профилактики инфекционных заболеваний этих локализаций. Вызванная курсовым приемом топических бактериальных лизатов стимуляция иммунитета верхних дыхательных путей и ротоглотки воспроизводит и/или восстанавливает закрепленные эволюцией локальные и системные механизмы защиты организма от вторгающихся патогенов. В частности, Имудон® и ИРС®19 повышают концентрацию лизоцима и интерферонов I типа в слюне и назальном секрете соответственно. Кроме того, ИРС®19 и Имудон® способствует выработке sIgA, стимулируют систему комплемента, а также поглотительную и переваривающую активность нейтрофилов.
Компоненты бактериальных клеток, входящие в состав Имудон® и ИРС®19, являются естественными триггерами врожденных (индукция интерферонов и лизоцима, активация фагоцитоза и системы комплемента) и адаптивных (индукция антител, стимуляция Т-клеточного иммунитета) звеньев мукозального иммунного ответа в дыхательных путях.
Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В барьерных тканях (слизистые и кожа) расположена многоуровневая система защиты организма от чужеродных инфекционных и химических агентов, получившая название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ). Она включает в себя гуморальные факторы и клетки врожденного и адаптивного иммунитета, а также неиммунные механизмы защиты. Одним из важных компонентов защиты барьерных тканей является микробиота, комменсалы которой, с одной стороны, осуществляют метаболическую функцию и прямую противопатогенную активность, а с другой — постоянно стимулируют МАЛТ на разных уровнях и, таким образом, поддерживают иммунитет барьерных тканей в состоянии «тлеющей» активации и готовности к быстрому ответу на вторжение чужеродных организмов или веществ. Антибиотики, являясь одними из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов, нарушают количество, состав и активность симбиотических микроорганизмов. Как следствие, происходит ослабление иммунитета барьерных тканей, что способствует заселению слизистых и кожи патогенными микроорганизмами и, в частности, их антибиотикорезистентными штаммами. Осознание этого факта требует изменения тактики назначения антибиотиков и введения дополнительных лекарственных препаратов с целью поддержания активности МАЛТ. Препаратами — кандидатами на дополнение к этиотропной противоинфекционной терапии являются паттерны симбиотических микроорганизмов (microbial-associated molecular patterns (МАМР)) или, что более реально с точки зрения фармакологии, их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ).
Ключевые слова: мукозальный иммунитет, микробиота, антибиотики, иммуносупрессия, инфекции, антибиотикорезистентность, иммуномодуляция, заместительная терапия.
Для цитирования: Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. РМЖ. 2018;8(I):19-27.
Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction
I.G. Kozlov
D. Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow
There is a multi-level system for protecting the body from foreign infectious and chemical agents, known as «mucosa-associated lymphoid tissue» (MALT), in the barrier tissues (mucosa and skin). It includes humoral factors and cells of congenital and adaptive immunity, as well as non-immune defense mechanisms. One of the important components of protecting barrier tissues is the microbiota, whose commensals, on the one hand, carry out metabolic function and direct anti-pathogenic activity, and, on the other hand, constantly stimulate MALT at different levels and, thus, support the immunity of barrier tissues in the state of «smoldering activation” and readiness for a rapid response to the invasion of foreign organisms or substances. Antibiotics, being one of the most frequently prescribed medications, disrupt the number, composition and activity of symbiotic microorganisms. As a consequence, the immunity of barrier tissues is weakened, which contributes to the colonization of mucous and skin by pathogenic microorganisms and, in particular, their antibiotic-resistant strains. Awareness of this fact requires a change in the tactics of prescribing antibiotics and the introduction of additional medications to maintain MALT activity. Candidate drugs to supplement etiotropic anti-infective therapy are microbial-associated molecular patterns (MAMP) or, that is more real from the pharmacologycal point of view, their minimal biologically active fragments (MBAF).
Key words: mucosal immunity, microbiota, antibiotics, immunosuppression, infections, antibiotic resistance, immunomodulation, replacement therapy.
For citation: Kozlov I.G. Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction // RMJ. 2018. № 8(I). P. 19–27.
Обзорная статья посвящена тонкостям взаимодействия микробиоты, мукозального иммунитета и антибиотиков
Введение
Мукозальный иммунитет и сигнальные рецепторы врожденного иммунитета
На протяжении всего развития иммунологии мукозальный иммунитет (иммунитет слизистых и кожи, иммунитет барьерных тканей) привлекал внимание исследователей и особенно врачей. Это обусловлено тем, что подавляющее большинство иммунных ответов происходит именно в барьерных тканях, которые находятся под непрерывной антигенной нагрузкой вследствие попыток проникновения в организм патогенных микроорганизмов и ксенобиотиков (посторонних или чужеродных веществ с иммуногенными свойствами).
При этом вполне физиологические иммунные реакции, направленные на поддержание гомеостаза организма, почти всегда сопровождаются воспалительным ответом (собственно воспаление является неотъемлемой частью успешной реализации иммунитета) и другой негативной с точки зрения пациента симптоматикой, что приводит его к необходимости искать помощи у врача. Насморк, кашель, боль в горле, диарея и диспепсия, воспаление кожных покровов, с одной стороны, и аллергические реакции, с другой, – возникновение всех этих проблем не обходится без участия мукозального иммунитета, они являются наиболее частыми причинами обращения к врачам различных специальностей. Как ни странно, несмотря на разную локализацию и достаточно разные проявления, в основе патогенеза всех этих состояний (и многих других) лежат одни и те же механизмы активации мукозального иммунитета.
Иммунитет слизистых реализуется через единую структурированную систему, получившую название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ) (mucosa-associated lymphoid tissue — MALT). Структуризация МАЛТ идет по этажам в зависимости от того, где анатомически размещается та или иная барьерная ткань:
TALT — носоглотка, евстахиева труба, ухо.
NALT — носовая полость, рот и ротоглотка, конъюнктива.
BALT — трахея, бронхи, легкие, грудные железы (у женщин).
GALT — 1) пищевод, желудок, тонкий кишечник;
2) толстый кишечник и проксимальные отделы урогенитального тракта; дистальные отделы урогенитального тракта.
SALT — кожа (дерма).
МАЛТ — это самая большая часть иммунной системы, где на общей площади 400 м 2 располагаются около 50% иммунокомпетентных клеток. Здесь представлены клетки как врожденного иммунитета, так и приобретенного. Кроме клеток в МАЛТ сконцентрированы и другие механизмы защиты [1].
В любой части МАЛТ механизмы защиты имеют сходную организацию (хотя есть и различия между этажа-
ми) [2–6]:
Верхний «инертный» барьер представляет собой слой слизи или, в случае кожи, «сухой» слой, состоящий из кератина. Основные защитные факторы, представленные на этом уровне, — это физический барьер, противомикробные пептиды, секреторный IgA, компоненты системы комплемента и микробиота. Очевидно, что инертность этой структуры весьма условна, т. к. здесь постоянно протекают активные реакции киллинга микроорганизмов и множество биохимических процессов метаболической направленности.
Эпителиальный пласт долгое время рассматривался только как физический барьер. Сегодня подобное представление существенно изменилось. Во-первых, было установлено, что эпителиальные клетки экспрессируют отвечающие за взаимодействие с микроорганизмами рецепторы, которые способны запускать активацию этих клеток с последующей продукцией противомикробных пептидов, а также каскадом регуляторных молекул (цитокинов) и экспрессией на эпителиоцитах корецепторов для клеток иммунной системы. Во-вторых, в составе «непроницаемого» эпителиального пласта были обнаружены дендритные клетки (преимущественно ротовая полость, дыхательная система, урогенитальный тракт, кожа) и multifold, или М-клетки (тонкий кишечник, миндалины, аденоиды), осуществляющие контролируемый перенос через барьер внутрь организма чужеродного материала. Этот контролируемый «трафик» необходим для поддержания в «тонусе» барьерного иммунитета и оповещения иммунной системы об изменяющемся окружении (например, о дисбалансе микробиоты или о попадании на слизистые и кожу патогенных микроорганизмов). Иначе говоря, иммунная система барьерных тканей находится все время в состоянии «тлеющей» активации, что позволяет ей быстро и эффективно реагировать на агрессию [7].
Микробиота: иммунологические механизмы симбиоза
Состав
Функции
Взаимодействие микробиоты и МАЛТ
Антибиотики и иммуносупрессия
Варианты преодоления иммуносупрессии, вызванной антибиотиками
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)
Использование пробиотиков
МАМР и их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ)
Заключение
Только для зарегистрированных пользователей
Секреторные иммуноглобулины А – «главная скрипка» мукозального иммунитета
В полости рта и ротоглотке наибольшее протективное значение имеют sIgA слюны, а в носовых ходах и носоглотке – sIgA назального секрета.
Доминирование секреторного иммуноглобулина А среди других антител в слизистой оболочке дыхательных путей и ротоглотки
В полости рта и ротоглотке наибольшее протективное значение имеют sIgA слюны, а в носовых ходах и носоглотке – sIgA назального секрета. Помогают этим антителам в нейтрализации вирусов и бактерий секреторные IgM (sIgM), но их защитное значение существенно ниже.
Помимо sIgA и sIgM, в верхних отделах дыхательных путей и ротоглотке обнаруживаются в небольших количествах и все другие известные изотипы Ig. Появление IgG и мономерного («сывороточного») IgA в слюне и назальном секрете обусловлено транссудацией этих молекул из плазмы крови. При патологических (например, воспалительных) процессах увеличивается транссудация IgG, мономерного IgA и более крупных полимерных молекул IgM. В секретах слизистых оболочек дыхательных путей выявляют еще и IgD, который тоже участвует в противоинфекционном ответе.
Особенности выработки sIgA и sIgM
Вначале плазматические клетки слизистых оболочек синтезируют димерный IgA, в котором два мономера IgA соединены между собой J-цепью. После этого димерный IgA захватывается рецептором к полимерным иммуноглобулинам на базальной поверхности эпителиальных клеток и подвергаются транспорту к апикальной поверхности эпителиоцитов. Здесь происходит распад транспортирующего рецептора, в результате которого внеклеточная часть этого рецептора (так называемый «секреторный компонент») остается связанной с димерным IgA, который высвобождается в окружающую среду (слюну, слизь, другие биологические жидкости). Именно такой димерный IgA, связанный с секреторным компонентом, называют sIgA.
Как уже упоминалось, существуют еще и секреторный IgM (sIgM). Выработка sIgM напоминает таковую sIgA. Все начинается с синтеза плазматическими клетками в слизистой оболочке пентамерного IgM, который захватывается рецептором к полимерным иммуноглобулинам на базальной поверхности эпителиальных клеток и подвергаются трансэпителиальному транспорту. На апикальной поверхности эпителиоцитов пентамерный IgM вместе с секреторным компонентом высвобождается во внешнюю среду, превращаясь в sIgM.
Секреторные компоненты в составе sIgA и sIgM стабилизируют соответственно димерную или пентамерную структуру этих Ig и обеспечивают их длительное функционирование в биологических жидкостях.
Где происходит индукция выработки sIgA в слюне и назальном секрете?
Появление sIgA в слюне и назальном секрете происходит как следствие первичного контакта с антигенами патогенов в разных индуктивных зонах в верхних отделах респираторного и пищеварительного трактов. Главными индуктивными зонами при этом являются небные и носоглоточные миндалины, а также протоки слюнных (особенно малых, поднижечелюстных и подъязычных) желез, открытые для прямого воздействия антигенов. К индуктивным зонам относятся и другие участки слизистой оболочки полости рта, глотки, верхних и нижних дыхательных путей.
Все перечисленные индуктивные зоны доступны для стимулирующего действия топических бактериальных лизатов ИРС®19 и Имудон®.
Еще одной индуктивной зоной, антигенная стимуляция которой может привести к выработке антител в слюне и дыхательных путях, является лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (Gut-Associated Lymphoid Tissue – GALT). Эта зона также доступна для действия топических бактериальных лизатов, компоненты которых неминуемо попадают в желудочно-кишечный тракт в результате проглатывания.
При раннем назначении топических бактериальных лизатов адаптивные антибактериальные механизмы (локальная продукция sIgA) включаются как раз тогда (4–5-е сутки), когда наиболее высок риск развития вторичной бактериальной инфекции.
Таким образом, ИРС®19 и Имудон® не только предотвращают развитие вторичных бактериальных осложнений вирусной инфекции, но и неспецифически усиливают противовирусную и антибактериальную защиту уже в первые часы терапевтического применения. Препараты обладают целым рядом фармакологических свойств, которые принципиально отличают их от иммуностимуляторов с системным действием, связанных со сложными маршрутами миграции иммунокомпетентных клеток. ИРС®19 и Имудон® действуют нацелено на стимуляцию противоинфекционной защиты в месте их первичного введения в организм т.е. во входных воротах для болезнетворных вирусов и бактерий и арене ключевых патогенетических событий.
Материал разработан при поддержке компании abbott в целях повышения осведомлённости пациентов о состоянии здоровья. информация в материале не заменяет консультацию специалиста здравоохранения.обратитесь к лечащему врачу.
Важность иммунитета полости рта для здоровья зубов и десен
Мы не часто задумываемся о состоянии нашего иммунитета, когда речь заходит о стоматологических заболеваниях. Хотя на самом деле это один из важнейших факторов, влияющих на здоровье зубов и полости рта. Cнижение естественного иммунитета полости рта – одна из причин быстрого развития кариеса, проблем десен и обострения уже имеющихся проблем с зубами и деснами.
Что такое местный иммунитет полости рта
Местный иммунитет, или мукозальный иммунитет – это иммунитет слизистых оболочек организма человека, который образует местную защиту от патогенных бактерий. В слизистых оболочках находится 80% всех иммунокомпетентных клеток организма. Основной задачей слизистых является создание непреодолимой преграды на пути вирусов, паразитов и других опасных микробов.
В отличие от кожи, вероятность контакта организма с той или иной инфекцией через слизистые гораздо выше. Соответственно, чем крепче иммунитет клеток слизистой оболочки полости рта, тем выше инфекционная защита десен и зубов от негативного воздействия бактерий зубного налета.
Иммунный статус ротовой полости как наиболее важный защитный механизм отвечает за несколько процессов в полости рта:
Зачастую при отсутствии профилактики заболеваний полости рта, а также должного лечения уже имеющихся проблем гингивит и пародонтит приобретают хронический характер. Таким образом, под ударом оказывается здоровье всего организма.
Причины ослабления иммунитета полости рта
Причинами ослабления местного иммунитета полости рта могут стать: постоянный стресс, неблагоприятная экологическая обстановка, аномалии прикуса, привычки питания, использование антибиотиков и агрессивных антибактериальных препаратов.
Несбалансированное питание способствует быстрому образованию налета на зубах и приводит к повышению бактериальной нагрузки в полости рта.
Вредные привычки. Сигаретный дым и алкоголь оставляют на деснах раздражающие токсины, которые негативно влияют на эмаль зубов, нарушают кровообращение в мягких тканях полости рта.
Прием лекарств и снижение общего иммунитета могут привести к ослаблению защитных механизмов полости рта, к интенсивному развитию воспалений десен и снижению защитной функции слюны.
Беременность. Гормональный дисбаланс и недостаток питательных веществ в организме в период беременности могут привести к вымыванию кальция из эмали зубов и нарушению эластичности десен.
Активизация иммунитета полости рта
Первым шагом на пути к крепкому иммунитету полости рта является правильная чистка зубов и регулярное посещение стоматолога. Но если иммунитет полости рта уже ослаблен в силу развития, например, заболеваний десен или по причине повышенной бактериальной нагрузки в полости рта, то необходимо задуматься об интенсификации ухода за зубами и деснами.
Для активации иммунитета полости рта рекомендуем использовать ополаскиватель «Лесной бальзам Форте Актив», который сохраняет полезную микрофлору полости рта, способствует очищению и защите зубов и десен от бактерий, так как содержит масло чайного дерева и отвар целебных трав высокой концентрации.
Особенности мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений
Целью работы было определение параметров и особенностей мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений. В ходе исследования у спортсменов выявлены нарушения мукозального иммунитета – повышение уровней иммуноглобулина класса G и лактоферрина в слюне, а также снижение активности лизоцима.
Параметры мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений могут иметь значение для оценки состояния иммунной защиты организма и мотивации к назначению и коррекции проводимой терапии. Изменения показателей мукозального иммунитета при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей, имевшие место у участников исследования, указывают на необходимость применения у них препаратов с иммуномодулирующим эффектом.
Целью работы было определение параметров и особенностей мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений. В ходе исследования у спортсменов выявлены нарушения мукозального иммунитета – повышение уровней иммуноглобулина класса G и лактоферрина в слюне, а также снижение активности лизоцима.
Параметры мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений могут иметь значение для оценки состояния иммунной защиты организма и мотивации к назначению и коррекции проводимой терапии. Изменения показателей мукозального иммунитета при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей, имевшие место у участников исследования, указывают на необходимость применения у них препаратов с иммуномодулирующим эффектом.
За последние 20–30 лет физические нагрузки в спорте возросли в четыре-пять раз и стали предельными для человека. Увеличение физической нагрузки у спортсменов все чаще сопровождается нарушениями иммунной системы, выраженность которых зависит от интенсивности и продолжительности физических упражнений.
Длительные и интенсивные физические нагрузки провоцируют множественные изменения иммунной системы, или физиологический стресс. Спортсмены, которые напряженно тренируются в течение двух недель и впоследствии участвуют в соревнованиях, имеют повышенный риск развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (ИЗВДП) [1].
Следствием интенсивной физической нагрузки могут быть изменения врожденного, мукозального, адаптивного иммунитета и цитокиновой сети иммунной системы.
В США и Европе с участием спортсменов проведено немало исследований, посвященных изучению особенностей мукозального иммунитета. Например, в ходе французского исследования при повторных соревнованиях в команде триатлонистов ежедневные интенсивные упражнения приводили к снижению уровня иммуноглобулина (Ig) класса A слюны [2]. Аналогичные исследования проводились в Бразилии [3], Великобритании и США. Вместе с тем следует отметить, что снижение IgA слюны не является надежным маркером определения восприимчивости к инфекциям [4].
Местный иммунитет играет важную роль в защите слизистых оболочек респираторного, кишечного и урогенитального трактов, конъюнктивы глаза, ротовой полости. Защитные свойства слизистых оболочек (предотвращение проникновения антигенов во внутреннюю среду организма) обусловлены комплексом факторов (перистальтические движения, движение ресничек эпителия, отделение слизи, выделение ферментов), а также выработкой иммуноглобулинов и продукцией лизоцима, лактоферрина, интерферона и др. [5].
Гуморальный иммунитет слизистых оболочек предполагает продукцию IgA, IgM, IgG, а также секреторного IgА (sIgA). Иммуноглобулины попадают в ротовую полость с током крови, но их могут вырабатывать и плазмоциты. Затем иммуноглобулины проникают в место иммунного конфликта – в подслизистый или слизистый слой. IgM быстрее появляются на месте иммунного конфликта. Они менее эффективны, чем IgG, но оказывают иммуностимулирующее действие на местную лимфатическую систему.
К основным маркерам мукозального иммунитета относят sIgA. Слюна – основной материал для исследования мукозального иммунитета ротовой полости и верхних дыхательных путей. Плазматические клетки синтезируют sIgA, который в свою очередь играет первостепенную роль в защите слизистых оболочек от бактерий, грибов и вирусов. Он препятствует взаимодействию микробов со слизистой оболочкой, а также тормозит адгезию микроорганизмов, их токсинов и аллергенов на поверхности эпителия слизистых оболочек, предотвращая их проникновение во внутреннюю среду организма [5]. Антиадгезивные свойства sIgA лежат в основе его антибактериальных, антивирусных и антиаллергенных эффектов.
Продукция sIgA – основная эффекторная функция иммунной системы слизистых оболочек, обеспечивающая первую линию защиты от патогенов.
В недавних исследованиях доказана значимость антимикробных протеинов слюны – лактоферрина, лизоцима и др.
Действуя совместно с другими факторами защиты, такими как бета-лизин, дефензины, комплемент, лизоцим обеспечивает бактерицидность слюны. Расщепляя пептидогликан бактерий, он вызывает осмотический лизис и гибель микробов [6]. Однако лизоцим не активен в отношении вирусов.
Лизоцим проявляет синергизм с дефензинами – положительно заряженными аминокислотами. Дефензины связываются с цитоплазматическими мембранами бактерий, образуют поры, что также вызывает утечку клеточного содержимого и гибель клетки по механизму, аналогичному действию лизоцима [7].
В ротовой жидкости в достаточном количестве содержится лактоферрин. Захватывая ионы железа у бактерий, он парализует дыхание микробов. Лактоферрин служит важным маркером воспалительного процесса, показателем острой фазы воспаления [8].
Гистатины – семейство 12 гистидин-богатых пептидов, обнаруженных только в слюне человека и некоторых высших приматов. Гистатины обладают бактерицидной и фунгицидной активностью, что обеспечивает врожденную защиту ротовой полости [5].
Показано, что длительная и интенсивная тренировка способна индуцировать снижение sIgA в слюне. Результаты ряда исследований демонстрируют изменения показателей антимикробных пептидов в слюне у спортсменов после длительных нагрузок. Уменьшение секреции sIgA в слюне во время интенсивных тренировок и хронического стресса, вероятно, связано с изменением активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси при ингибиторных воздействиях на синтез sIgA и трансцитоз [10].
Учитывая противоречивость некоторых зарубежных исследований в отношении данных мукозального иммунитета у спортсменов, мы изучили показатели местного иммунитета у российских спортсменов высших достижений в различных видах спорта.
Исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии ФМБА России.
При исследовании мукозального иммунитета оценивали следующие показатели:
уровни IgA и IgG, а также sIgA в слюне;
активность лизоцима в слюне;
количественное содержание лактоферрина в слюне.
Уровни IgA, IgG и sIgA в слюне определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле Манчини. Активность лизоцима измеряли с помощью спектрофотометра. Количественное содержание лактоферрина оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа [11].
Исследование проводилось в тренировочный период с нагрузками средней интенсивности.
Всего было обследовано 213 спортсменов. В результате исследования мукозального иммунитета были получены данные, свидетельствовавшие о наличии дисфункции местного иммунитета у спортсменов высших достижений (см. таблицу).
У 61% участников исследования отмечалось снижение уровня sIgA в слюне.
Как известно, дефицит sIgA лежит в основе многих хронических воспалительных заболеваний слизистых оболочек и способствует развитию аллергических реакций [12].
Установлена прямая корреляция между уровнем снижения sIgA в слюне и наличием часто рецидивирующих вирусных инфекций у спортсменов (герпесвирусные, острые респираторные, рецидивирующие риносинуситы и т.д.).
Чаще снижение уровня sIgA отмечалось у спортсменов с выявленной аллергией.
У 64,3% обследованных отмечалось уменьшение активности лизоцима в слюне, что свидетельствовало о снижении местного иммунитета.
Лизоцим разрушает бета-1–4-гликозидную связь между N-ацетилглюкозамином и N-ацетилмурамовой кислотой пептидогликана, что приводит к изменению проницаемости клеточных стенок бактерий, лизису и гибели бактериальной клетки. Этот пептид высвобождает из клеточной стенки бактерии мурамилдипептид, что обеспечивает его защитные свойства.
У 96% спортсменов имело место повышение содержания лактоферрина в слюне. Повреждая внешнюю мембрану бактерий, лактоферрин дает возможность лизоциму воздействовать на пептидогликан бактерий. Лактоферрин также обладает фунгицидными свойствами, активен в отношении многих вирусов. Повышение содержания лактоферрина в слюне может свидетельствовать о наличии ИЗВДП.
У 69,1% спортсменов высших достижений выявлено снижение уровня IgА в слюне.
Специфические защитные механизмы слизистых оболочек обеспечивают защиту макроорганизма от воздействия внешней (инфекции) и внутренней агрессии за счет активации иммунокомпетентных и вспомогательных клеток, а также продукции иммуноглобулинов разных классов (G, M, A), в том числе секреторных (sIgA) [12]. Снижение содержания IgA в слюне обследованных спортсменов может говорить о снижении барьерной функции слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Как следствие – повышенная заболеваемость ИЗВДП.
Нормальный уровень IgG в слюне отмечался у 95,6% обследованных, повышенный – у 4,6%. Это соответствует данным литературы: в нормальной слизистой оболочке верхних дыхательных путей значимых нарушений IgG иммунного ответа не выявляется [13].
Таким образом, на основании полученных данных установлено снижение показателей мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений.
Многие патологические процессы, в том числе инфекционные, протекают на фоне сниженного местного иммунитета либо приводят к вторичной иммунной недостаточности. При хронической воспалительной реакции любой этиологии (инфекция, аллергия и др.) создаются условия для нарушения функционирования мукозального иммунитета, что подтверждено результатами данного исследования.
Выявленное нами уменьшение активности лизоцима в слюне может приводить к снижению фагоцитоза и литической активности комплекса sIgA с С3-компонентом комплемента в отношении грамотрицательных бактерий и повышенной инфекционной заболеваемости у спортсменов [14]. Такие изменения могут способствовать формированию и частым рецидивам ИЗВДП. Результаты клинико-лабораторных данных, полученных нами при обследовании спортсменов высших достижений, подтвердили это.
Как уже отмечалось, более трети обследованных нами спортсменов страдали рецидивирующими вирусными и бактериальными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП). Необходимо учитывать, что в развитии любого местного клинического проявления со стороны слизистой оболочки носа и ВДП участвуют все интегральные системы организма (иммунная, нервная, эндокринная и др.). Местный иммунитет ЛОР-органов и ВДП – это барьерная функция слизистой оболочки, включающая две линии защиты:
механизм иммунного исключения или охраны; обеспечивается мукоцилиарным клиренсом;
механизм иммунной элиминации, или иммунное устранение; обеспечивается иммунным ответом слизистого и подслизистого слоя [15].
Профилактика и лечение
В связи с тем что одной из основных причин частого возникновения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и более тяжелого течения инфекционно-воспалительных заболеваний является несостоятельность системы местной защиты, особую роль в лечении и профилактике ИЗВДП играют иммуномодуляторы местного действия. Они не запрещены антидопинговым контролем, в силу чего могут занять свою нишу в лечении и профилактике ИЗВДП у спортсменов высших достижений.
В настоящее время применяется несколько типов иммуномодуляторов местного действия:
препараты на основе компонентов клеточной стенки бактерий;
бактериальные лизаты: лизаты бактерий Candida albicans, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Enterococcus faecalis, E. faecium, Fusobacterium nucleatum subsp., Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae, Lactobacillus acidophilus, L. fermentum, L. helveticus, L. delbrueckii subsp. lactis, Streptococcus pyogenes groupe A, S. sanguis, Staphylococcus aureus subsp. aureus (ИРС 19, Имудон);
препараты на основе нуклеиновых кислот (натрия нуклеинат, деринат и др.);
Эффективность иммуномодуляторов системного и местного действия доказана в многочисленных клинических исследованиях. На фоне их применения удается добиться увеличения длительности ремиссии, снижения частоты обострений и госпитализаций. Кроме того, использование иммуномодуляторов способствует профилактике развития инфекционных осложнений. Многие иммуномодуляторы, в частности Полиоксидоний и Виферон, включены в медицинские стандарты по комплексному лечению рецидивирующих вирусных инфекций, рецидивирующих хронических неспецифических заболеваний легких, ЛОР-патологии, туберкулеза.
Так, в открытом рандомизированном исследовании с участием 77 пациентов с острыми и хроническими синуситами показано, что ИРС 19 снижает количество пункций и рецидивов риносинуситов у взрослых [16].
Препарат Имудон способствует устранению очагов инфекции в ротоглотке за счет увеличения фагоцитарной активности нейтрофилов, завершенности фагоцитоза и уменьшения внутриклеточной персистенции возбудителей, способствует нормализации микрофлоры полости рта и глотки и снижает риск рецидивов [17].
Профилактическое использование сублингвальной формы Полиоксидония усиливает иммунный ответ на широкий круг патогенов, ускоряя их уничтожение, а также обезвреживание возможных эндотоксинов микрофлоры респираторного тракта. Клинически это проявляется прекращением избыточного выделения экссудата, разжижением мокроты, улучшением оттока секрета из полостей верхних дыхательных путей.
Снижение показателей мукозального иммунитета отмечается у спортсменов высших достижений, страдающих аллергическими заболеваниями. В том случае, когда аллергические заболевания у спортсменов протекают в сочетании с рецидивирующими очагами бактериальной, вирусно-грибковой инфекции (хронический гнойно-обструктивный бронхит, хронический гнойный гайморит, слизисто-кожный кандидоз, рецидивирующая герпетическая инфекция и т.д.), патогенетически обоснованным считается назначение Полиоксидония. Препарат не усиливает синтез IgE и не вызывает обострение аллергических заболеваний [18, 19].
Особого подхода требует и назначение лечебно-профилактических мероприятий при аллергических заболеваниях у спортсменов высших достижений, что определяется требованиями антидопингового комитета и запретом на применение спортсменами многих противоаллергических средств. Если же использование запрещенных препаратов жизненно необходимо, следует соблюдать регламент оформления соответствующих документов. У спортсменов, страдающих аллергическими заболеваниями, разрешены к использованию так называемые барьерные методы терапии (например, Превалин), препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток, в частности препараты кромоглициевой кислоты (Интал, КромоГЕКСАЛ). Впервые в клинике Института иммунологии у спортсменов высших достижений показан высокий клинический эффект основного, патогенетически обоснованного метода лечения – аллергенспецифической иммунотерапии.
Раннее выявление патогенеза иммуноопосредованных воспалительных состояний на фоне аллергических заболеваний и иммунной недостаточности позволяет своевременно и эффективно решать проблемы оказания спортсменам высших достижений первичной и специализированной аллергологической и иммунологической помощи. Эта помощь направлена на профилактику и раннюю диагностику иммунозависимых заболеваний, среди которых особое место занимают аллергические заболевания (бронхиальная астма, аллергический ринит, поллиноз, атопический дерматит), иммунодефицитные состояния и аутоиммунные заболевания.