Что такое организующаяся пневмония

Криптогенная организующаяся пневмония

Криптогенная организующаяся пневмония относится к категории интерстициальных заболеваний легких, одной из разновидностей идиопатических интерстициальных пневмоний. Морфологическим субстратом данной патологии является облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (ОБОП), характеризующийся организацией экссудата и фибробластической реакцией в виде врастания
грануляционной ткани в респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолы.
Если причина данного процесса неочевидна, ОБОП называют криптогенной организующейся пневмонией (КОП).

Эпидемиология:

Одинаково в процентном соотношении поражает женщин и мужчин. Средний возраст больных обычно находится в диапазоне от 50 до 60 лет, однако заболевание может встречаться во всех возрастных группах. Великобритании описано развитие сезонных форм ОП.

Патология:

Макроскопически при исследовании операционного и аутопсийного материала легких участки ОП представляют собой уплотненную ткань серокрасного цвета с желтоватым оттенком и имеют объем от 1–2 мм до нескольких сегментов и даже целых долей.
Микроскопически в этих зонах обнаруживают организующийся экссудат, включающий фибрин, лимфоциты, плазматические клетки, полиморфноядерные лейкоциты, единичные эозинофилы, макрофаги с пенистой цитоплазмой, содержащей липиды. Однако основой ОП является грануляционная (фибропластическая) ткань в виде
полипов овальной, вытянутой, серповидной формы в просветах терминальных и респираторных бронхиол, в альвеолярных ходах и мешочках, в просветах альвеол.

Клиническая картина:

Клиническая картина ОП относительно стереотипна.
Дебют заболевания напоминает гриппоподобный синдром, который включает лихорадку (примерно у 50% пациентов), непродуктивный кашель (70%), одышку (50%) и плевральные боли (30%). Заболевание может продолжаться довольно длительно (более 3 мес), и в течение этого времени развивается общая астения, снижается масса тела (у половины больных), иногда эти признаки выходят на первый план. При ОП обычно не бывает кровохарканья и изменений концевых фаланг пальцев в виде “барабанных палочек”.

Радиологические находки:

Радиологические находки:

Чаще проявляется криптогенная организующаяся пневмония консолидацией с достаточно четкими контурами (лобулярное поражение).
Распределение консолидации либо: субплевральное, базальное, реже центробронхиальное.
Реже проявляется в виде образования, узлов.
Другие изменения характерные при криптогенной организующейся пневмонии: уплотнение по типу «матового стекла», картину «дерева-в-почках», бронхоэктазы, узелковые уплотнения, утолщение стенки бронха, утолщение междольковых септ.

Необходимо отметить, что обычно при КОП отсутствуют плевральный выпот и увеличение внутригрудных лимфатических узлов.

По данным исследований, в которых больным ОП одновременно проводили КТ легких и биопсию ткани легких, признаку “матового стекла” соответствует морфологическая картина воспалительного инфильтрата в просвете альвеол и межальвеолярных перегородках, а КТ картине консолидации – собственно организующаяся пневмония.

Лечение:

Антибиотикотерапия. КОП также дает хороший ответ на лечения глюкокортикостероидами.

Дифференциальный диагноз:

• эозинофильная пневмония;
• бронхиолоальвеолярный рак;
• лимфома легких;
• множественные инфаркты легких;
• гранулематоз Вегенера;
• аллергический ангиит
гранулематоз Черджа–Стросс.
При наличии мигрирующих легочных инфильтратов перечень заболеваний для дифференциальной диагностики
ОП также очень ограничен:
• эозинофильная пневмония;
• паразитарные инвазии;
• аллергический бронхолегочный аспергиллез;
• аллергический ангиит
гранулематоз Черджа–Стросс.

Источник:

Источник

Идиопатические интерстициальные пневмонии

Рассмотрены интерстициальные заболеваний легких (ИЗЛ) с точки зрения классификации и терминологии, а также клинические формы и диагностические критерии идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП), идиопатического легочного фиброза и других ИЗЛ. Рассмо

Interstitial pulmonary diseases (IPD) were considered from the point of view of classification and terminology, and also clinical forms and diagnostic criteria of idiopathic interstitial pneumonia (IIP), idiopathic pulmonary fibrosis and other IPD. Approaches to the IIP treatment in patients were examined.

В группу интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) включают несколько десятков отдельных нозологических форм, отличающихся по этиологии, особенностям патогенеза и морфологической картине, имеющих различную клинику и прогноз. Терминологические и классификационные подходы к этим заболеваниям неоднократно менялись, дополнительно затрудняя и без того непростую диагностическую работу с данной категорией пациентов. Даже сегодня, несмотря на наличие общепринятой классификации ИЗЛ, термин «интерстициальная пневмония» ассоциируется у врача скорее с вирусной инфекцией, чем с заболеванием, требующим обязательной морфологической верификации и имеющим довольно серьезный прогноз [1].

Напомним основные определения.

Пневмония — группа острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации. Из рубрики «пневмония» исключены заболевания, вызванные физическими (лучевой пневмонит) или химическими («бензиновая» пневмония) факторами, а также имеющими аллергическое («эозинофильная пневмония») или сосудистое (инфаркт легкого вследствие ТЭЛА) происхождение. Воспалительные процессы в легких при кори, краснухе, гриппе и др. рассматриваются не в рубрике «пневмония», а в рамках соответствующих нозологических форм [2].

Пневмонит (альвеолит) — воспалительный процесс, часто иммунного, неинфекционного характера, затрагивающий преимущественно паренхиматозный интерстиций (альвеолярные стенки) и экстраальвеолярную соединительную ткань легких без обязательной внутриальвеолярной экссудации. Ряд авторов разграничивает понятия «пневмонит» и «альвеолит», предполагая, что при альвеолите воспалительный процесс локализуется преимущественно в альвеолах, а при пневмоните воспаление затрагивает и другие структуры паренхимы легких, однако практического значения такое разделение не имеет, и термины часто используются как синонимы [3].

Термин «пневмонит» отражает не конкретную нозологическую форму, а особенности патологического процесса. Поражение легких по типу пневмонита (альвеолита) может развиваться при самых разных заболеваниях: идиопатических интерстициальных пневмониях, лекарственных поражениях легких, системных заболеваниях соединительной ткани, гиперчувствительном пневмоните, саркоидозе и др. Следует учесть, что при каждом из этих заболеваний пневмонит является обязательным, но далеко не единственным проявлением поражения легких. Причины, клинические проявления, направления лечения и прогноз при этих заболеваниях различны, по­этому при выявлении признаков пневмонита такое большое значение имеют морфологическая верификация и дальнейшая нозологическая диагностика.

С современных позиций ИЗЛ представляют собой гетерогенную группу заболеваний, общими чертами которых являются поражение интерстициальной ткани легких по типу продуктивного пневмонита с последующим формированием фиброза, прогрессирующая одышка при нагрузке, непродуктивный кашель, крепитация, диффузные изменения при рентгенографии и компьютерной томографии легких, рестриктивные вентиляционные нарушения, снижение диффузионной способности легких и нарастающая дыхательная недостаточность [4].

В настоящее время в большинстве стран, в том числе и в России, используется классификация ИЗЛ, принятая Согласительной комиссии Американского торакального общества и Европейского респираторного общества (ATS/ERS, 2002 г.) [5]. Согласно этой классификации выделяют четыре группы ИЗЛ: ИЗЛ известной этиологии, гранулематозы, идиопатические интерстициальные пневмонии, другие ИЗЛ (рис.).

Идиопатические интерстициальные пневмонии (ИИП) — типичные представители группы ИЗЛ неизвестной этиологии, имеющие много сходных клинических, рентгенологических и функциональных признаков, но принципиально разную морфологическую картину, обусловливающую особенности клиники, ответ на терапию и прогноз. Принципом построения клинико-патологической классификации ATS/ERS является соответствие каждой клинической форме ИИП определенного гистологического варианта ИИП (табл. 1).

Клинические особенности больных с различными видами ИИП приведены в табл. 2.

Идиопатический легочный фиброз

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний из группы ИИП. Синонимом ИЛФ являются «идиопатический фиброзирующий альвеолит» — термин, традиционно используемый в нашей стране.

Заболевание чаще всего встречается у пациентов в возрасте старше 50 лет. Основными жалобами больных являются нарастающая одышка и непродуктивный кашель. Начало болезни, как правило, незаметное, болезнь прогрессирует довольно медленно, пациенты успевают адаптироваться к своей одышке и на момент обращения имеют анамнез заболевания длительностью до 1–3 лет. Лихорадка и кровохарканье для больных ИФЛ не характерны. Другими симптомами могут быть общая слабость, артралгии, миалгии, изменение ногтевых фаланг в виде «барабанных палочек». Типичным аускультативным феноменом при ИЛФ является инспираторная крепитация, которую сравнивают с «треском целлофана». По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца, снижение массы тела вплоть до кахексии. Данные лабораторного обследования неспецифичны. ИЛФ относится к рестриктивным легочным заболеваниям, поэтому характерными функциональными особенностями заболевания является снижение статических легочных объемов, выявляемое при бодиплетизмографии. Одним из ранних признаков заболевания является снижение DL_CO. Спирометрический показатель FEV₁/FVC находится в пределах нормы или повышен.

Наиболее частыми рентгенографическими признаками ИЛФ являются двусторонние изменения ретикулярного характера, более выраженные в нижних отделах легких. На ранних этапах развития заболевания может наблюдаться лишь некоторое уменьшение объема легочных полей и понижение прозрачности легких по типу «матового стекла». При прогрессировании заболевания ретикулярный паттерн становится более грубым, тяжистым, появляются округлые кистозные просветления, отражающие формирование «сотового легкого». Для уточнения рентгенологической картины целесо­образно проведение мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки.

Поскольку возможности диагностики ИИП ограничены, а данные обследования не всегда специфичны, «золотым» диагностическим стандартом всех ИИП является биопсия легких: открытая либо торакоскопическая. Особая необходимость в выполнении биопсии возникает в случаях наличия не вполне типичной клинической и/или рентгенологической картины, возрасте пациента менее 50 лет, наличии системных признаков заболевании, быстром прогрессировании заболевания. Необходимым условием является преобладание пользы от постановки правильного диагноза над риском хирургической манипуляции.

Существует диагностический подход, позволяющий с большой вероятностью установить диагноз ИЛФ в тех случаях, когда проведении биопсии невозможно. Для этого необходимо, чтобы у пациента имелись четыре из четырех больших критериев и хотя бы три из четырех малых критериев.

Большие критерии

Малые критерии

Современная терапия ИЛФ построена, в основном, на противовоспалительной терапии (кортикостероиды и цитостатики (ЦС)), т. е. препаратах, способных воздействовать на воспалительные и иммунологические звенья развития заболевания. Базой такого подхода служит положение, что хроническое воспаление предшествует и неизбежно ведет к фиброзу и что агрессивное подавление воспаления может блокировать последующее формирование фиброзных изменений.

Широко используются три режима противовоспалительной терапии: монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), комбинация ГКС с азатиоприном и комбинация ГКС с Циклофосфаном. ATS/ERS рекомендует комбинированные режимы как более предпочтительные [6]. Терапия проводится, как минимум, в течение 6 месяцев. Обязательно тщательное мониторирование побочных эффектов терапии. При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем один раз каждые 2–4 недели; при терапии Циклофосфаном требуется еженедельный анализ мочи на гематурию.

В случае выбора монотерапии ГКС начальная суточная доза преднизолона составляет 1 мг/кг идеального веса в сутки (максимум до 80 мг/сут). Через 4 недели проводится оценка переносимости такой терапии. Если произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих 3 месяцев суточную дозу преднизолона уменьшают. При отсутствии ответа на стероиды добавляют азатиоприн [7].

Альтернативным подходом, сфокусированным на снижении избыточной депозиции матрикса в легких или ускорении распада коллагена, является антифибротическая терапия. К числу антифиброзных препаратов относятся D-пеницилламин, колхицин, интерферон гамма-1 b, пирфенидон.

Доказано повышение эффективности терапии при добавлении к противовоспалительным препаратам N-ацетилцистеина в дозе 600 мг 3 раза в сутки. В настоящее время ведущие эксперты при лечении ИЛФ отдают предпочтение схеме, включающей преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин [8].

Кроме медикаментозной терапии, как и при других заболеваниях легких, при развитии гипоксемии используется терапия кислородом. При развитии легочной гипертензии, кроме кислородотерапии, возможно использование вазодилататоров. Развитие инфекций трахеобронхиального дерева требуют использования антибактериальных и противогрибковых препаратов. Всем больным ИЛФ рекомендована регулярная вакцинация противогриппозными и антипневмококковыми вакцинами.

Другие идиопатические интерстициальные пневмонии (не-ИЛФ)

Неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП) наряду с ИЛФ является одной из наиболее часто встречаемых форм ИИП. НИП может быть идиопатической, именно эта форма входит в группу ИИП. Однако морфологическая картина, соответствующая паттерну НИП, бывает и при поражении легких у больных с СЗСТ, гиперчувствительном пневмоните, радиационном пневмоните и т. д.

Клинические, лабораторные и функциональные показатели при НИП неспецифичны. Рентгенография грудной клетки чаще всего выявляет двусторонние изменения по типу «матового стекла» и ретикулярные изменения в нижних отделах легких.

Прогноз больных НИП более благоприятный, чем при ИЛФ. Клиническое течение и выживаемость больных зависят от выраженности легочного фиброза. Десятилетняя выживаемость при НИП составляет около 35%. Спонтанные случаи выздоровления без лечения при НИП неизвестны, терапия ГКС без или с добавлением цитостатиков приводит к улучшению или стабилизации приблизительно у 75% больных [9].

Криптогенная организующаяся пневмония

Синонимами криптогенной организующейся пневмонии (КОП) являются термины «облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией» и «пролиферативный бронхиолит». КОП имеет четкие клинико-морфологические отличия от «изолированного» облитерирующего бронхиолита: наряду с поражением бронхиол наблюдается вовлечение в воспалительный процесс альвеол с наличием в их просвете организованного экссудата. КОП в большинстве случаев является идиопатическим, т. е. причина остается неустановленной. Среди установленных причин наибольше значение имеют СЗСТ (ревматоидный артрит и др.), осложнения лекарственной терапии (амиодарон, препараты золота и др.).

Заболевание чаще всего развивается у людей в возрасте 50–60 лет, мужчины и женщины болеют одинаково часто. КОП характеризуется острым или подострым течением, клиническая картина часто напоминает бактериальную пневмонию. Средняя продолжительность симптомов до момента постановки диагноза составляет 2–6 мес. Рутинные лабораторные тесты выявляют лейкоцитоз периферической крови (50%), повышение СОЭ и C-реактивного белка (70–80%).

Типичным рентгенологическим признаком КОП является наличие пятнистых, двусторонних (реже односторонних) плотных очагов консолидации субплевральной локализации. При КОП описана миграция легочных инфильтратов, чаще всего от нижних к верхним отделам. Дифференциальный диагноз КОП, кроме бактериальной пневмонии, проводят с хронической эозинофильной пневмонией, бронхоальвеолярным раком и лимфомой легких.

Спонтанное улучшение при КОП описано, но бывает редко. Терапия выбора при КОП — пероральные ГКС. Клиническое улучшение наступает уже через 1–3 суток от начала приема первой дозы, рентгенологические изменения обычно исчезают через несколько недель, общая длительность терапии ГКС составляет от 6 до 12 мес. При снижении дозы ГКС рецидивы заболевания возникают довольно часто, в такой ситуации вновь увеличивают дозу стероидов. Прогноз при КОП обычно благоприятный, большинство больных полностью излечивается при приеме ГКС. Однако в редких случаях наблюдается плохой ответ на стероиды и неуклонно прогрессирующее течение КОП. У таких больных рекомендовано использование цитостатиков [10].

Десквамативная интерстициальная пневмония

Десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП) является довольно редким заболеванием из группы ИИП. Среди всех больных ДИП более 90% являлись курильщиками. Кроме того, описаны редкие случаи ДИП, ассоциированной с другими состояниями — СЗСТ, реакциями на лекарственные препараты, экспозицией к факторам внешней среды.

Клиническая картина заболевания типична для ИИП. Лабораторные, функциональные и рентгенологические показатели при ДИП не дают дополнительной информации.

При наличии сомнительной картины для исключения более агрессивных форм ИЗЛ рекомендовано проведение биопсии легких.

Отказ от курения является первым шагом лечения ДИП, так как показано, что данное мероприятие часто приводит к обратному развитию заболевания. Для большинства больных ДИП основным лечением является терапия преднизолоном в дозе 40–60 мг/сут. Начальная доза преднизолона обычно назначается на период 1–2 месяца, а затем дозу препарата постепенно снижают на протяжении 6–9 мес. На фоне терапии ГКС клиническое улучшение или стабилизация течения заболевания наблюдается приблизительно у двух третей больных ДИП. Значение цитостатиков при данной форме ИИП пока не ясно. 5- и 10-летняя выживаемость при ДИП составляет 95,2 и 69,6% соответственно [9].

Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких

Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких (РБ-ИЗЛ), — заболевание из группы ИИП, при котором респираторный бронхиолит сочетается с поражением альвеол и легочного интерстиция.

Данное заболевание встречается у курильщиков со стажем курения более 30 пачек/лет. Средний возраст больных колеблется от 30 до 40 лет. Клиническая картина и данные лабораторно-инструментального обследования типичны для ИИЛ.

Часто прекращение курения приводит к полному разрешению заболевания, в ряде случаев могут потребоваться небольшие дозы ГКС. Прогноз при РБ-ИЗЛ более благоприятный, чем при ИЛФ, но все-таки данное заболевание в ряде случаев может иметь неуклонно прогрессирующее течение и стать причиной смерти больных [11].

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония (ЛИП) является одним из наиболее редко встречающихся заболеваний из группы ИИП. Как следует из названия, в основе заболевания лежит распространенная гомогенная лимфоцитарная инфильтрация легочного интерстиция. Морфологический диагноз ЛИП очень сложен, так как сходную гистологическую картину имеют некоторые заболевания, ассоциированные с массивной лимфоцитарной инфильтрацией ткани легких: псевдолимфома, первичная лимфома, лимфоматозный гранулематоз и др.

ЛИП встречается чаще всего у женщин, обычно в возрасте 40–60 лет. Большинство больных ЛИП — некурящие. Начало заболевания чаще всего незаметное, постепенное. Рентгенологическая картина ЛИП неспецифична.

Для постановки диагноза ЛИП во всех случаях требуется проведение открытой биопсии легких. Основу терапии ЛИП составляют ГКС. Дозы и длительность терапии приблизительно такие же, как и при других клеточных формах ИИП, например ДИП. На фоне противовоспалительной терапии улучшение или стабилизация заболевания отмечается у большинства больных (около 80%), хотя у небольшой группы их наблюдается медленное, но неуклонное прогрессирование заболевания. Кроме ГКС, у больных ЛИП применялись попытки терапии азатиоприном, циклофосфамидом, метотрексатом и циклоспорином [12].

Острая интерстициальная пневмония

Первые упоминания ОИП относятся к 1935 г., когда Hamman и Rich описали четырех больных с быстропрогрессирующей дыхательной недостаточностью, приведшей к смерти пациентов в течение 6 месяцев от начала болезни. На аутопсии был обнаружен выраженный распространенный фиброз легких [13]. Длительное время синдромом Хаммена–Рича назывались и заболевания с хроническим течением (в первую очередь ИЛФ), однако в настоящее время к синдрому Хаммена–Рича можно отнести только ОИП [14].

В современных руководствах ОИП рассматривается как заболевание, характеризующееся прогрессирующей дыхательной недостаточностью, приводящей в большинстве случаев к летальному исходу. Клиническая картина напоминает острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), однако при ОИП неизвестна причина заболевания и отсутствует вовлечение в процесс других систем организма (полиорганная недостаточность). В настоящее время в мировой литературе описано около 150 случаев ОИП, что связано не столько с редкостью заболевания, сколько со сложностью его диагностики [15].

Для ОИП характерно очень быстрое нарастание симптомов заболевания. Период от появления первых симптомов до обращения за медицинской помощью у большинства больных составляет не более 3 недель и очень редко превышает 2 месяца. Заболевание может развиться в любом возрасте и встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Наиболее частыми симптомами ОИП являются непродуктивный кашель и диспноэ, лихорадка, миалгии, головная боль, слабость. При осмотре обращает на себя внимание тахипноэ, тахикардия, цианоз. При аускультации выслушивают крепитацию, реже — сухие свистящие хрипы.

Функциональные тесты неспецифичны и выявляют картину, характерную для других ИИП, однако полноценное функциональное исследование удается провести далеко не всегда. Характерным признаком ОИП является выраженная гипоксемия, часто рефрактерная к кислородотерапии, поэтому большинство больных, описанных в литературе, требовали проведения механической вентиляции легких.

Рентгенологическая картина при ОИП выявляет двусторонние пятнистые ретикулонодулярные тени, распространяющиеся практически на все легочные поля, за исключением реберно-диафрагмальных синусов, и плотные инфильтраты (консолидация). Типичными находками компьютерной томографии легких являются участки пониженной прозрачности паренхимы по типу «матового стекла», дилатация бронхов и нарушение легочной архитектоники. Изменения по типу «матового стекла» чаще всего имеют пятнистое распространение («географическая карта»).

Для морфологической верификации диагноза возможно проведение открытой или торакоскопической биопсии легких. Однако, к сожалению, из-за крайней тяжести больных с ОИП проведение данной диагностической процедуры чаще всего бывает невозможно. Все описанные в литературе морфологические изменения ОИП основаны на данных аутопсии или открытой биопсии легких, выполненной во время проведения больным ИВЛ.

Заболевание характеризуется фульминантным течением, прогноз плохой, летальность больных ОИП крайне высока и составляет, в среднем, 70% [16]. Дифференциальный диагноз ОИП чаще всего проводится с двусторонней бактериальной пневмонией или ОРДС. При ОРДС, как правило, известна причина (сепсис, травма, шок и т. д.); кроме того, ОРДС чаще всего бывает одной из составных частей полиорганной недостаточности.

Эффективной терапии ОИП в настоящее время не существует. Обязательными компонентами терапии ОИП являются кислородотерапия и респираторная поддержка.

Литература

М. В. Вершинина, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО ОмГМА Минздравсоцразвития России, Омск

Источник

Лекарственно-индуцированная организующаяся пневмония – редкое нежелательное явление при противовирусной терапии цирроза печени HCV-этиологии

Несмотря на активное внедрение в клиническую практику малодоступных безинтерфероновых комбинаций противовирусной терапии (ПВТ) по поводу HCV-инфекции, препаратами выбора у пациентов остаются схемы ПВТ, содержащие пегилированный интерферон (ПЭГ-ИФН-альфа) и рибавирин. Именно эти препараты требуют тщательного мониторинга и коррекции доз при проведении ПВТ у пациентов с циррозом печени (ЦП). В настоящее время в России стандартом лечения пациентов с генотипом 1 считается тройная терапия с применением ингибиторов протеазы (ИП) телапревира, боцепревира, симепревира. Имеются данные об эффективности тройной терапии в российской популяции с применением телапревира у пациентов с фиброзом и циррозом, включенных в программу раннего доступа. Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) составила у пациентов, ранее не получавших лечения, 82%, у пациентов с рецидивом – 96% и пациентов с «нулевым» ответом – 67%. Такие результаты скорее всего обусловлены преобладанием в России пациентов с генотипом 1b, при котором применение ИП эффективнее, чем при генотипе 1а [1].

По данным Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Московского клинического научно-практического центра (ЦНИИГ МКНЦ), за три квартала 2014 г. на стационарном лечении находилось 94 пациента с ЦП HCV-этиологии, 14 из них получали ПВТ. При этом стандартную терапию (ПЭГ-ИФН-альфа-2а и рибавирин) получали восемь пациентов, тройную ПВТ с ИП – шесть. Отметим, что из шести пациентов у двоих терапия была прервана досрочно: у одного пациента отмечалась декомпенсация основного заболевания с развитием асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, впоследствии зафиксирован рецидив виремии, у другого – развитие лекарственно-индуцированной организующейся пневмонии. У пяти пациентов констатирован непосредственный вирусологический ответ.

У всех пациентов отмечались гематологические нежелательные явления (НЯ) различной степени. Кроме того, зафиксированы такие НЯ, как телапревир-индуцированный дерматит и организующаяся пневмония.

Как известно, общая частота побочных эффектов, вследствие которых ПВТ может быть прекращена, составляет в среднем около 10–14%. Помимо распространенных и хорошо изученных гриппоподобных симптомов, психиатрических нарушений, гематологических, кожных НЯ встречаются более редкие: лекарственно-индуцированные аутоиммунные и пневмотоксические (интерстициальный фиброз легких, облитерирующий бронхиолит, легочный гранулематоз).

Организующаяся пневмония: современное представление об этиопатогенезе, диагностике, лечении

В настоящее время клиницисты и морфологи особое внимание уделяют организующейся пневмонии (ОП) (синонимы: облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, пролиферативный бронхиолит). В большинстве случаев причина развития заболевания остается неясной [2]. Однако в ряде случаев развитие ОП связывают с системными заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный артрит) и триггерными агентами различной природы, в том числе лекарственными средствами (амиодарон, препараты золота и др.) [3].

Поражение легких лекарственной этиологии возникает из-за токсического или аллергического воздействия на паренхиму легких и приводит к повреждению легочных сосудов, агрегации воспалительных клеток. В 1994 г. японские исследователи отметили связь между развитием ОП и терапией интерферонами [4]. Как известно, интерфероны – многофункциональные белки, не только обладающие противовирусной активностью, но и влияющие на клеточную дифференцировку, выработку антигенов, регулирующих активность естественных киллеров и цитотоксичных Т-лимфоцитов, приводящих к ингибированию ангиогенеза. Таким образом, ОП дополняет спектр пневмотоксических НЯ, возникающих на фоне ПВТ с использованием интерферонов в 0,4% случаев [5].

Распространенность заболевания ОП – шесть-семь случаев на 100 000 населения [6]. Заболевание встречается в основном у пациентов в возрасте 50–60 лет независимо от пола. Типичные жалобы при ОП: непродуктивный кашель, одышка и лихорадка на протяжении нескольких месяцев. Часто (до 41% случаев) лихорадка носит интермиттирующий характер. В 23% случаев лихорадка острая, требует дифференциального диагноза с бактериальной пневмонией. В 30–50% случаев ОП манифестирует гриппоподобным состоянием [7].

Отличительными признаками патологического процесса при компьютерной томографии (КТ) и высокоразрешающей КТ являются двухсторонние участки уплотнения легочной ткани, расположенные преимущественно в нижних долях легких, кортикальных отделах или перибронхиально. Типичный признак – утолщение стенок бронхов и расширение их просвета в зонах уплотнения. Иногда в прилежащей легочной ткани обнаруживают очаговые образования разного размера. Подобные изменения обычно выявляют у больных с так называемой затяжной пневмонией. Основным, но необязательным отличием ОП от затяжной пневмонии является двухсторонний характер изменений в легких и длительное сохранение таких изменений несмотря на проводимую антибактериальную терапию. Зоны уплотнения легочной ткани по типу матового стекла выявляются у большинства больных с нормальным иммунным статусом и почти у всех пациентов с иммунодефицитом. В последнем случае изменения могут быть единственным проявлением патологического процесса. Описаны также атипичные проявления ОП в виде очаговой диссеминации или одиночных патологических образований, напоминающих злокачественную опухоль. Часто встречается двухсторонняя криптогенная (идиопатическая) пневмония – 60–70%. На долю ОП в прикорневой зоне приходится 25–30% случаев, в верхушке – 20–30% [7].

Рутинные лабораторные исследования неспецифичны. Обычно выявляются лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [8]. Ауто­антитела всегда отрицательны или присутствуют в очень низком титре [9]. Отмечается увеличение титра интерлейкинов [9, 10, 11]. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) проводится для исключения других заболеваний, способных имитировать ОП, прежде всего эозинофильной пневмонии и интерстициального легочного фиброза. При ОП данные БАЛ представляют микст белых клеток крови: как правило, превалируют лимфоциты – 65%, нейтрофилы – до 10%, эозинофилы – около 5%. Остальные клетки представлены макрофагами, плазматическими клетками, редко эпителиальными клетками [9]. Дифференциальный диагноз ОП проводят с бактериальной пневмонией, хронической эозинофильной пневмонией, бронхоальвеолярным раком и лимфомой легких.

Единственный метод лечения ОП – терапия глюкокортикостероидами (ГКС). Авторы многочисленных исследований рекомендуют применять преднизолон в дозе 1–1,5 мг/кг в течение 2–4 недель. Если состояние пациента стабильное, впоследствии дозу можно снизить до 0,5 мг/кг и поддерживать ее в течение 3–6 месяцев [12, 13]. В большинстве случаев клиническое улучшение наступает на второй-третий день. Через месяц рентгенологические изменения полностью регрессируют. Мониторирование состояния рекомендовано проводить каждые 4–6 недель. Общая длительность терапии ГКС может составлять 6–12 месяцев, поскольку не исключен рецидив заболевания. При тяжелом течении к терапии добавляют циклофосфамид в дозе 1–2 мг/кг с постепенным увеличением дозы до 150 мг/сут [14, 15]. При использовании ГКС прогноз заболевания обычно благоприятный [7, 11].

Больной М., 49 лет (1967 г.р.), в ноябре 2013 г. обратился в отделение хронических заболеваний печени ЦНИИГ МКНЦ для дообследования и решения вопроса о ПВТ.

Из анамнеза: ранее длительно занимался убоем крупного и мелкого рогатого скота, злоупотреблял алкоголем, с 2010 г. не работает. В 2010 г. впервые выявлены маркеры HCV-инфекции, установлен хронический гепатит С (ХГС). В августе 2013 г. находился на стационарном лечении по поводу острого кровотечения из варикозно расширенных вен прямой кишки. При обследовании установлен цирроз печени HCV-этиологии, осложненный асцитом.

После дообследования больному установлен диагноз цирроза печени HCV-этиологии, класс А (5 баллов) по шкале Чайлда – Пью, MELD – 7, умеренной степени активности, в стадии репликации (генотип 1b, высокая виремия), ИЛ-28В-СТ-генотип, степень фиброза F4 (по данным фиброэластометрии). Портальная гипертензия: варикозное расширение вен пищевода 1-й степени, расширение воротной вены. Спленомегалия. Гиперспленизм: тромбоцитопения и анемия легкой степени. Хронический комбинированный геморрой, вне обострения. Артериальная гипертензия 2-й степени. Острые эрозии желудка. Эрозивный бульбит. Хронический дуоденит.

Рекомендована ПВТ: ПЭГ-ИФН-альфа-2а (в дозе 180 мкг в неделю) и рибавирин (1200 мг/сут).

Исходные лабораторные показатели перед ПВТ представлены в таблице. Обращало на себя внимание наличие латентной тромбоцитопении (101 тыс/мкл), отсутствие признаков гепатодепрессии (альбумин – 45,5 г/л), минимальные проявления цитолитического синдрома (аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 43/45 Е/л).

Через две недели ПВТ в клиническом анализе крови отмечено снижение всех показателей: гемоглобин – 120 г/л, тромбоциты – 60 тыс/мкл, лейкоциты – 4,5 тыс/мкл. С целью коррекции тромбоцитопении был назначен элтромбопаг 25 мг/сут.

Через четыре недели ПВТ было констатировано снижение виремии – уровень HCV РНК уменьшился на 3log10 (до 4,4 × 10 3 МЕ/мл). Однако, учитывая отсутствие быстрого вирусологического ответа, а также наличие неблагоприятных предикторов УВО (генотип 1, ИЛ-28В-СТ-генотип, высокая вирусная нагрузка, мужской пол, возраст старше 40 лет, вес более 75 кг, цирроз печени), пациенту рекомендовали перейти на тройную ПВТ с добавлением к стандартному лечению телапревира (ингибитор протеазы NS3A) в дозе 2250 мг/сут (рис. 1).

Через восемь недель тройной ПВТ больной отметил першение в горле, повышение общей слабости, учащение носовых кровотечений, в связи с чем пациенту была предложена госпитализация в ЦНИИГ для коррекции терапии. При поступлении состояние удовлетворительное. Кожа смуглой окраски, кожа тыльной стороны обеих кистей сухая, шелушится. На коже плеч, груди – множественные телеангио­эктазии, в области плеч следы от инъекции ПЭГ-ИФН. Гиперемия передних дужек, пальпируется нижнеподчелюстной лимфатический узел слева, размер 1,5 см, безболезненный. Печень: нижний край левой доли выступает из-под края реберной дуги на 9–10 см, плотный, бугристый, селезенка +4 см из-под края левой реберной дуги. Размеры по Курлову 17 × 15 × 9 см. Со стороны других органов и систем без особенностей.

Клинический анализ крови: анемия средней степени (гемоглобин – 81 г/л), тромбоцитопения средней степени (67 тыс/мкл), легкая лейкопения (2,01 тыс/мкл), СОЭ – 29 мм/ч.

Биохимический анализ: проявления умеренного цитолиза (АЛТ/АСТ – 181/155 Е/л), гипоальбуминемия легкой степени (33,3 г/л). С учетом развития тяжелой анемии дозу рибавирина снизили до 200 мг (ранее ввиду развития рибавирин-индуцированной анемии проводилось пошаговое снижение).

Консультация ЛОР-врача: субатрофический фарингит, хронический ларингит; назначена небулайзерная терапия Флуимуцилом № 10.

Через десять недель тройной ПВТ у больного отмечалось повышение температуры до фебрильных цифр, появление на коже рук, туловища, задней поверхности бедра розеолезных высыпаний (рис. 1), склонных к слиянию, шелушащихся, сопровождающихся зудом.

Консультация дерматовенеролога: лекарственная сыпь – телапревир-индуцированный дерматит средней степени тяжести (диффузная сыпь с поражением менее 50% площади поверхности тела).

Несмотря на комплексную терапию (Эриус 5 мг/сут, Атаракс 50 мг/сут, мазь Тридерм два раза в сутки), в течение нескольких последующих дней отмечалось прогрессирование кожных проявлений. Это расценивалось как тяжелая кожная нежелательная реакция и потребовало отмены телапревира при сохранении стандартной терапии ПЭГ-ИФН-альфа-2а (в дозе 180 мкг/нед) + рибавирин (200 мг/сут).

В течение последующих шести недель у больного сохранялась лихорадка фебрильного характера, периодически с ознобами, что потребовало активного дифференциально-диагностического поиска и исключения инфекционной причины лихорадки. Для уточнения генеза лихорадки было проведено комплексное обследование: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эхокардиография, рентгенография легких, общий анализ крови, прокальцитониновый тест, бактериальный посев мочи и крови, аутоантигенный статус. В результате тщательного обследования в динамике каких-либо данных об инфекционном процессе, а также аутоиммунной природе лихорадки не выявлено.

Консультация инфекциониста: исключены заболевания дизентерийной и тифо-паратифозной групп, антропозоонозные заболевания, риккетсиоз, бруцеллез, малярия.

Наличие отрицательного диаскинтеста позволило фтизиатру исключить туберкулез.

Больному провели эмпирическую антибактериальную (рифаксимин 800 мг/сут в течение недели) и противогрибковую (флуконазол 200 мг/сут пять дней) терапию, что не привело к отчетливому регрессу лихорадки.

Все это время пациент получал двойную ПВТ: доза рибавирина составляла 200 мг/сут, за исключением двухнедельного периода, когда пациент не получал препарат из-за прогрессирования анемии. Необходимо также отметить, что за время госпитализации дважды были пропущены инъекции ПЭГ-ИФН-альфа-2а из-за повышения температуры до 39–40 0 С. Из-за отсутствия достоверных данных об инфекционных осложнениях, а также вследствие полного купирования кожных НЯ было решено возобновить двойную ПВТ на 17-й неделе.

Кроме того, в период госпитализации имело место учащение носовых кровотечений, неоднократно отмечалось наличие крови в стуле.

Консультация проктолога: по поводу обострения хронического геморроя рекомендованы диета, микроклизмы с ромашкой, применение Дюфалака, Венаруса, мази Постеризан форте.

Несмотря на проводимую терапию, у больного развилось кровотечение из геморроидальных узлов, что привело к нарастанию анемии (гемоглобин – 58 г/л), по поводу чего проведено однократное переливание эритроцитарной массы, терапия препаратом железа (Тардиферон 80 мг/сут). Рибавирин временно отменили. Генез анемии расценивался как смешанный: постгеморрагический, гемолитический (рибавирин-индуцированный). При этом тяжелая степень анемии не снижала качество жизни.

Частое использование нестероидных противовоспалительных препаратов требовало проведения эзофагогастродуоденоскопии. Выявлено прогрессирование портальной гипертензии – варикозное расширение вен пищевода 2-й степени, хронический гастродуоденит с наличием эрозий. Были назначены ингибиторы протонной помпы в стандартной дозе.

Через 20 недель тройной ПВТ у больного внезапно появились сухой непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, отмечался гектический характер температуры. Объективно: в правом легком по передней поверхности крепитация в верхних отделах.

Клинический анализ: лейкоциты – 4,3 тыс/мкл, палочкоядерный сдвиг – 31%, СОЭ – 21 мм/ч.

Рентгенография органов грудной клетки: правосторонняя верхнедолевая плевропневмония. Назначены антибактериальная терапия цефалоспоринами третьего поколения (Цефабол 2 г/сут внутривенно), Флуимуцил (300 мг/сут).

Бронхоскопия выявила хронический бронхит 1-й степени интенсивности воспаления.

Посев БАЛ отрицательный.

КТ органов грудной клетки: легочная ткань третьего сегмента верхней доли правого легкого уплотнена за счет выраженной инфильтрации различной степени, имеется тенденция к формированию множественных сливных участков уплотнения альвеолярной ткани. Воздушная бронхо­грамма в пораженных участках сохранена. Уплотненная легочная ткань резко ограничена междолевой щелью и широким основанием прилежит к реберной плевре. Плевральный выпот не выявляется. Сосудистый рисунок обоих легких усилен.

Заключение: КТ-картина верхнедолевой пневмонии правого легкого, легочной гипертензии, лимфоаденопатии средостения (рис. 2).

Положительная динамика в клинико-лабораторных данных отсутствовала, и пациента направили на консультацию к пульмонологу. Изменена схема антибактериальной терапии: назначен препарат из группы карбапенемов (Меронем 3 г/сут внутривенно), продолжено лечение Флуимуцилом (600 мг/сут внутривенно).

Несмотря на проводимую терапию, в клинической картине в течение последующих трех суток положительной динамики не наблюдалось: сохранялась фебрильная лихорадка, сопровождавшаяся ознобами, нарастание анемии (гемоглобин – 78 г/л) и тромбоцитопении (53 тыс/мкл).

С учетом клинической картины, прогрессирования заболевания на фоне антибактериальной терапии, высокой плотности инфильтратов в легком (по данным КТ) было высказано сомнение в отношении бактериального генеза пневмонии. К терапии добавили коротким курсом преднизолон (60 мг/сут внутривенно капельно № 5), эуфиллин (2,4% 10,0 в течение десяти суток), ванкомицин (1 г/сут семь дней), что способствовало нормализации температуры тела.

Повторная консультация пульмонолога: высказано предположение о наличии организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированном генезе пневмонии (наиболее вероятно, интерферон-индуцированный генез). Продолжение антибактериальной терапии представлялось нецелесообразным, дозу ГКС увеличили до 120 мг/сут в течение трех дней с последующим переходом на 90 мг/сут в течение двух недель.

На 24-й неделе тройной ПВТ с учетом результатов клинико-лабораторных и инструментальных данных (наличие НЯ) было решено отменить ПВТ. Вместе с тем на фоне терапии ГКС в указанной дозе отмечалось улучшение состояния, температура нормализовалась. Пациент выписан с рекомендациями по применению ГКС (Метипред 20 мг/сут), препаратов железа (Тардиферон 80 мг/сут), ингибиторов протонной помпы (Нольпаза 20 мг/сут). В плане обследования рекомендовано проведение КТ органов грудной клетки с консультацией пульмонолога, эзофагогастродуо­деноскопии, ультразвукового исследования органов брюшной полости, контрольного биохимического исследования крови, общего анализа крови, HCV РНК коагулограммы (каждые три месяца), исследование на альфа-фетопротеин (два раза в год).

Через четыре недели наблюдения (после отмены ПВТ) согласно схеме мониторинга отмечена отчетливая положительная динамика: при контрольной КТ органов грудной клетки инфильтративных изменений в легких не выявлено (рис. 3), показатели клинического и биохимического анализов крови в норме, анализ крови на HCV РНК отрицательный.

Через шесть месяцев наблюдения (после отмены ПВТ) при контрольной КТ органов грудной клетки инфильтративных изменений в легких не выявлено (рис. 4), в связи с чем пациенту рекомендовано пошаговое снижение дозы Метипреда по 4 мг/нед до полной его отмены.

Клинический анализ крови: тромбоцитопения легкой степени (93 тыс/мкл).

Биохимический анализ крови: проявления минимального цитолиза (АЛТ – 87,8 Е/л). Согласно клинико-лабораторным данным степень тяжести осталась прежней: по шкале Чайлда – Пью – 5 баллов (до лечения 5 баллов), MELD – 7 баллов (до лечения 7 баллов). Наконец, вероятно, самый важный момент, прежде всего, с точки зрения прогноза и дальнейших рекомендаций для пациента: получен отрицательный анализ крови на HCV РНК, что указывает на достижение у пациента УВО.

Лекарственно-индуцированные НЯ, наблюдаемые на фоне применения различных лекарственных средств (амиодарон, препараты золота, моноклональные антитела, ИФН, сульфасалазин, месалазин), нередко требуют отмены жизненно важных фармакоагентов и приводят к осложнениям или новому заболеванию. При подозрении на лекарственно-индуцированные НЯ в большинстве случаев требуется дифференциально-диагностический поиск, позволяющий исключить иные причины развившегося состояния.

Возникновение в представленном клиническом случае ИФН-индуцированных НЯ в виде организующейся пневмонии расширяет наши представления о возможных побочных эффектах и позволяет оценить не только спектр НЯ, но и трудности, с которыми может столкнуться практический врач при проведении ПВТ у пациентов с ЦП.

Важно помнить о таких известных гематологических НЯ, как анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения [16–18], которые у больных ЦП при проведении ПВТ отмечаются достоверно чаще. Кроме того, необходимо прогнозировать риски в зависимости от исходных характеристик пациентов, способные привести не только к декомпенсации основного заболевания и отмене препарата, но и к развитию инфекционных и лекарственно-индуцированных осложнений.

Источник