Что такое патогенетическое лечение
Возможности патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Цель исследования: оценить клиническую эффективность азоксимера бромида для включения в комплексную терапию госпитализированных пациентов с COVID-19.
Материал и методы: в исследование были включены 20 пациентов в возрасте от 16 до 65 лет с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции средней степени тяжести, находившиеся на стационарном лечении. Пациенты были разделены на 2 группы: основную (n=10 человек), в комплексную терапию которых был включен азоксимера бромид, и группу сравнения (n=10 человек), которые получали только стандартную терапию без применения иммунокоррекции. В качестве критериев оценки эффективности терапии оценивали динамику основных симптомов заболевания, динамику рентгенологической картины заболевания, а также динамику лабораторных показателей, характеризующих воспаление.
1 Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation
2 City Clinical Hospital No. 5 of the city of Ufa, Ufa, Russian Federation
Aim: to assess clinical efficacy of azoximer bromide in the complex inpatient treatment for COVID-19.
Patients and Methods: the study included 20 patients aged 16–65 years with verified moderate novel coronavirus infection who received inpatient care. All patients were divided into two groups. Study group patients (n=10) received complex treatment that included azoximer bromide. Control group patients (n=10) received standard therapy only. The criterion of treatment efficacy was the improvement of major disease symptoms, radiographic manifestations, and pro-inflammatory laboratory tests.
Results: azoximer bromide as a component of the treatment for novel coronavirus infection provides more rapid symptom relief (i.e., cough, sputum, fever, respiratory rate) compared to the standard therapy (p 9 /л (норма — 4–9×10 9 /л), у 3 пациентов наблюдалась лейкопения — 2,6×10 9 /л, у остальных пациентов уровень лейкоцитов составлял 5,9×10 9 /л. Повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) выше 40 мм/ч (норма — 2–15 мм/ч) отмечалось у всех пациентов.
В биохимическом анализе крови отмечалась качественная положительная реакция на С-реактивный белок (СРБ +++) у 20 (100%) больных, повышение уровня фибриногена выше 5 г/л (норма — 2–4 г/л) — у 6 (30%) больных, у остальных пациентов уровень фибриногена был повышен до 6,5 г/л.
Таким образом, у пациентов отмечались выраженный синдром интоксикации, общевоспалительные изменения, полисегментарное двустороннее поражение легочной ткани. По данным ПЦР, определена РНК коронавируса SARS-CoV-2 в мазках со слизистой оболочки носоглотки.
При госпитализации пациентам назначалась антибактериальная терапия (цефотаксим по 1 г внутримышечно 2 р./сут № 7, азитромицин по 500 мг по 1 таблетке в день № 7), лопинавир + ритонавир 400/100 мг 2 р./сут № 10, с целью дезинтоксикации проводились внутривенные инфузии 0,9% раствора NaCl, глюкозы, раствора Рингера, дозы и кратность вливания зависели от степени тяжести, возраста и показателей гемодинамики. Проводилось также патогенетическое лечение — применялись муколитики (амброксол, бромгексин, алтея лекарственного травы экстракт).
Наблюдаемые пациенты были разделены на 2 группы: основную (n=10), в комплексное лечение которой был включен азоксимера бромид, и группу сравнения (n=10), получавшую только стандартную терапию (без применения иммунокоррекции). Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту и степени тяжести течения заболевания.
В основной группе пациентам назначался азоксимера бромид в дозе 6 мг внутримышечно 1 р./сут, 3 дня подряд, затем через день. Курс лечения — 10 инъекций.
Только для зарегистрированных пользователей
Виды терапии
Поделиться:
Если вы искали симптомы или лечение некой болезни в медицинском справочнике либо просто в гугле, то наверняка знаете, что первыми пунктами обычно идут «этиология» и «патогенез» заболевания. Скорее всего, вы пропускали эту информацию, однако она имеет значение не только для врача, но и для пациента. От этиологии и патогенеза в буквальном смысле зависит, как вас будут лечить.
Три кита медицины
Любое заболевание имеет три основных звена.
Первое звено — причина, по которой возникает болезнь, или этиологический фактор. Для любого инфекционного заболевания это бактерия или вирус. Для перелома — воздействие чрезмерной силы, которую не выдерживает кость. Существуют и полиэтиологические заболевания, т. е. имеющие много причин. Например, ишемическая болезнь сердца (ИБС): тут важны одновременно наследственность, пищевые привычки, физические и эмоциональные нагрузки.
Второе звено — изменения, происходящие в организме в результате действия причины. В области отломков сломанной кости развивается воспалительный процесс. Нарушается обмен холестерина при ИБС — и в стенках сосудов формируются бляшки, мешающие току крови. Жизнедеятельность холерного вибриона в организме приводит к выраженному обезвоживанию. Всё это — патологические, т. е. не являющиеся нормой процессы.
Третье звено — это симптомы, т. е. внешние проявления патологических процессов. Местное воспаление в зоне перелома будет выражаться отеком, болью, покраснением кожи и повышением ее температуры. Типичный признак холеры — упорный жидкий стул, «почти вода». А при ИБС суженные сосуды сердца не пропускают нужное количество крови, и симптомом будет боль в сердце при физической нагрузке.
Лечение этиологическое, патогенетическое, симптоматическое
Соответственно этим трем звеньям существуют и применяются три типа лечения.
Этиологическая терапия направлена на устранение причины. Патогенетическое лечение — это коррекция аномальных, «неправильных» процессов, начавшихся в организме из-за воздействия этиологического фактора.
Симптоматическая терапия — наверное, самая известная и широко доступная: просто устранение симптомов. Каждый раз, когда вы пьете таблетку от головной боли, вы применяете именно этот вид терапии — поскольку не пытались разобраться, от чего именно в данный момент заболела голова.
А вот если вы сообразите, что в комнате очень душно, и откроете форточку, это уже будет патогенетическая терапия: вы устраните кислородное голодание в своем организме.
«Беспричинное» лечение
Казалось бы, зачем вообще нужна патогенетическая и симптоматическая терапия? Надо сосредоточить все усилия на том, чтобы убрать причину, и человек выздоровеет. Однако это возможно не всегда.
Например, возьмем заболевания, связанные с генетическими «поломками». Устранить причину просто нереально, она «прописана» в каждой клеточке больного и может исчезнуть только вместе с ним. Однако грамотная терапия, направленная на коррекцию аномальных процессов, убирает симптомы и позволяет человеку жить полной жизнью.
Читайте также:
Психосоматика в терапии
Читайте также: То же самое касается заболеваний, точная причина которых пока неизвестна, но уже понятны нарушения, к которым эта неведомая причина приводит. Например, отчего при болезни Паркинсона гибнут клетки, вырабатывающие допамин, пока неясно. Но прием пациентами леводопы, повышающей уровень допамина в мозге, дает хороший результат.
Еще одна ситуация, когда с поисками причины приходится обождать, — это реанимационные мероприятия. Если пациент попадает в реанимацию, то первая задача врачей — «выправить» процессы его жизнедеятельности: «поднять» упавшее давление, помочь сокращаться сердцу, «долить» в организм жидкости (или, наоборот, вывести ее избыток). Причину, которая привела к критическому состоянию, выясняют одновременно с лечением, а иногда даже спустя какое-то время.
Помощь организму
Симптоматическую терапию применяют в двух случаях: когда всё, в общем-то, хорошо и когда всё совсем плохо. Первый пример — всем известные ОРВИ. Молодому человеку без сопутствующих заболеваний никакого специального лечения не нужно, организм сам справится с болезнью. Чтобы ему помочь, достаточно только обильного питья и покоя. Но если температура выше 38,5 или голова болит очень сильно, то можно пить парацетамол — убирать неприятные симптомы.
Вторая ситуация — это последние стадии неизлечимых заболеваний (например, онкологических), когда ни этиологическая, ни патогенетическая терапия не помогли. В таких случаях симптоматическая терапия обезболивающими препаратами используется лишь для того, чтобы избавить больного от мучительных ощущений. Впрочем, исследователи всего мира не перестают искать способы борьбы с причинами таких болезней.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРОТИВ ПАНДЕМИИ
В рамках сессии эксперты представили последние достижения отечественной и мировой практики, а также обнародовали данные исследований, демонстрирующие опыт успешного применения оригинальных отечественных разработок в терапии COVID-19.
Ситуация с заболеваемостью COVID-19 остается тяжелой во всем мире. По статистике количество населения планеты, заболевших COVID-19, приблизилось к 250 млн человек, а летальность превысила 2%. В России зарегистрировано более 8 млн инфицированных коронавирусом, и количество больных продолжает увеличиваться.
«Коронавирус – это не вирус гриппа, он намного опаснее, – подчеркнул в своем выступлении Михаил Костинов, заведующий кафедрой эпидемиологии и современных технологий вакцинации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. – Примерно у 15-20 % людей, переболевших COVID-19 в среднетяжелой или тяжелой форме, здоровье уже не вернется к своему нормальному состоянию. С ними надо будет работать психологам, врачам общей практики, узким специалистам».
С учетом вышесказанного лечение больных COVID-19 должно быть направлено на повышение противовирусного иммунитета и ослабление системного воспаления, причем патогенетическую терапию следует применять на всех стадиях заболевания.
В качестве примера Михаил Костинов привел азоксимера бромид (российская торговая марка «Полиоксидоний»), подчеркнув, что этот препарат может активировать клеточный иммунитет и нормализовать уровень провоспалительных цитокинов. Действие азоксимера бромид направлено на активацию противовирусных иммунных механизмов, к которым относятся гуморальные факторы, как, например, интерферон и клеточные, натуральные киллеры, макрофаги и цитотоксические клетки. Одновременно для азоксимера бромида была показана способность подавлять нетоз – один из факторов,ответственный за гипервоспаление и нарушение гемореологии. «Согласно исследованию in vitro, препарат Полиоксидоний, подавляет формирование НВЛ с одновременным повышением активности фагоцитоза», – констатировал Михаил Костинов. Он также сообщил, что в России широко изучалось применение Полиоксидония у иммунокомпрометированных пациентов с инфекционными заболеваниями, в т.ч. у пациентов с пневмонией (3-я стадия развития COVID-19). Исследования показали, что данный препарат может уменьшать длительность и тяжесть течения заболевания, в том числе за счет снижения уровня ИЛ-6 у пациентов с пневмонией, а также кратного повышения уровня гуморального иммунного ответа.
Эксперт подробно остановился на многоцентровом открытом наблюдательном исследовании по оценке эффективности и безопасности применения препарата Полиоксидоний. В этом исследовании принял участие 81 пациент, треть из которых были старше 60 лет. Порядка 72,8% из общего количества нуждались в кислородной поддержке, а 13,6% находились в крайне тяжелом состоянии, на инвазивной вентиляции легких. Всем пациентам назначался азоксимера бромид и проводилась базовая терапия в соответствии с актуальными на тот момент временными методическими рекомендациями по лечению COVID-19.
Результаты исследования показали, что к 15-му дню лечения 63% пациентов все еще находились в стационаре, а 37% больных уже были выписаны. В то же время количество больных, нуждающихся в респираторной поддержке, резко снизилось по сравнению с исходным уровнем. На инвазивной вентиляции легких из 11 пациентов оставалось только 2 человека. К концу исследования все за исключением одного тяжелого пациента были выписаны.
Между тем, как отметил Михаил Костинов, больные COVID-19 нуждаются в медицинской помощи не только в острый период инфекции, но и на этапе реабилитации для восстановления функций различных органов и систем. Практика показала, что этот процесс довольно длителен и требует применения оптимальных тактик. Согласно данным международных исследований, из числа пациентов, которые тяжело переболели и наблюдались в стационаре, только 13% спустя 2 месяца после выписки чувствуют себя хорошо и могут заниматься привычными делами и работой. Остальные же ощущают влияние постковидного синдрома, который может длиться до 1 года и более.
NAME] => URL исходной статьи [
Ссылка на публикацию: remedium.ru
Код вставки на сайт
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРОТИВ ПАНДЕМИИ
В рамках сессии эксперты представили последние достижения отечественной и мировой практики, а также обнародовали данные исследований, демонстрирующие опыт успешного применения оригинальных отечественных разработок в терапии COVID-19.
Ситуация с заболеваемостью COVID-19 остается тяжелой во всем мире. По статистике количество населения планеты, заболевших COVID-19, приблизилось к 250 млн человек, а летальность превысила 2%. В России зарегистрировано более 8 млн инфицированных коронавирусом, и количество больных продолжает увеличиваться.
«Коронавирус – это не вирус гриппа, он намного опаснее, – подчеркнул в своем выступлении Михаил Костинов, заведующий кафедрой эпидемиологии и современных технологий вакцинации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. – Примерно у 15-20 % людей, переболевших COVID-19 в среднетяжелой или тяжелой форме, здоровье уже не вернется к своему нормальному состоянию. С ними надо будет работать психологам, врачам общей практики, узким специалистам».
С учетом вышесказанного лечение больных COVID-19 должно быть направлено на повышение противовирусного иммунитета и ослабление системного воспаления, причем патогенетическую терапию следует применять на всех стадиях заболевания.
В качестве примера Михаил Костинов привел азоксимера бромид (российская торговая марка «Полиоксидоний»), подчеркнув, что этот препарат может активировать клеточный иммунитет и нормализовать уровень провоспалительных цитокинов. Действие азоксимера бромид направлено на активацию противовирусных иммунных механизмов, к которым относятся гуморальные факторы, как, например, интерферон и клеточные, натуральные киллеры, макрофаги и цитотоксические клетки. Одновременно для азоксимера бромида была показана способность подавлять нетоз – один из факторов,ответственный за гипервоспаление и нарушение гемореологии. «Согласно исследованию in vitro, препарат Полиоксидоний, подавляет формирование НВЛ с одновременным повышением активности фагоцитоза», – констатировал Михаил Костинов. Он также сообщил, что в России широко изучалось применение Полиоксидония у иммунокомпрометированных пациентов с инфекционными заболеваниями, в т.ч. у пациентов с пневмонией (3-я стадия развития COVID-19). Исследования показали, что данный препарат может уменьшать длительность и тяжесть течения заболевания, в том числе за счет снижения уровня ИЛ-6 у пациентов с пневмонией, а также кратного повышения уровня гуморального иммунного ответа.
Эксперт подробно остановился на многоцентровом открытом наблюдательном исследовании по оценке эффективности и безопасности применения препарата Полиоксидоний. В этом исследовании принял участие 81 пациент, треть из которых были старше 60 лет. Порядка 72,8% из общего количества нуждались в кислородной поддержке, а 13,6% находились в крайне тяжелом состоянии, на инвазивной вентиляции легких. Всем пациентам назначался азоксимера бромид и проводилась базовая терапия в соответствии с актуальными на тот момент временными методическими рекомендациями по лечению COVID-19.
Результаты исследования показали, что к 15-му дню лечения 63% пациентов все еще находились в стационаре, а 37% больных уже были выписаны. В то же время количество больных, нуждающихся в респираторной поддержке, резко снизилось по сравнению с исходным уровнем. На инвазивной вентиляции легких из 11 пациентов оставалось только 2 человека. К концу исследования все за исключением одного тяжелого пациента были выписаны.
Между тем, как отметил Михаил Костинов, больные COVID-19 нуждаются в медицинской помощи не только в острый период инфекции, но и на этапе реабилитации для восстановления функций различных органов и систем. Практика показала, что этот процесс довольно длителен и требует применения оптимальных тактик. Согласно данным международных исследований, из числа пациентов, которые тяжело переболели и наблюдались в стационаре, только 13% спустя 2 месяца после выписки чувствуют себя хорошо и могут заниматься привычными делами и работой. Остальные же ощущают влияние постковидного синдрома, который может длиться до 1 года и более.
Патогенетическая терапия тревожных расстройств
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами.
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами. Они проявляются жалобами на головокружения, неприятные ощущения в различных частях тела, сердцебиение, боли в груди, одышку, удушье, нехватку воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, дрожь, мышечное напряжение, тремор рук, потливость, приливы, покраснение лица, тошноту, дискомфорт в эпигастральной области, частые позывы к мочеиспусканию или дефекации. Эти симптомы сопровождаются страхом (фобиями) и тревогой (беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание).
Иногда рассмотренные жалобы носят стойкий (генерализованный) характер и не связаны с какими-либо определенными обстоятельствами — «генерализованное тревожное расстройство» [17]. В других случаях они возникают пароксизмально в виде эпизодов (приступов) — т. н. панических атак («паническое расстройство»). Нередко эти приступы носят столь тягостный характер, что заставляют больных избегать ситуации, в которых они преимущественно возникают («избегающее поведение»). В частности, пациенты избегают приема пищи на людях, публичных выступлений, встреч с противоположным полом. Такое состояние определяется как «социофобия» (социальная фобия). Некоторые больные избегают открытых пространств, а также широкого круга близких к ним ситуаций (например, поездки на лифте, использование различных видов транспорта — метро, самолеты и т. д.), когда невозможно быстро вернуться в безопасное место (чаще — домой). Это расстройство называется «агорафобия».
Все описанные состояния в настоящее время объединяются в пределах т. н. тревожных расстройств [17]. Однако в нашей стране они нередко квалифицируются как «надсегментарные вегетативные расстройства», «вегетативная дистония», «вегетативные расстройства», «вегетозы», «нейроциркуляторная дистония», «гипервентиляционный синдром», «функциональные психосоматические расстройства» [1, 4, 6, 15, 20]. Считается, что возникновение таких состояний связано с нарушением обмена серотонина, норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [31, 34]. В частности, снижение активности ГАМК-эргической системы, обеспечивающей процессы торможения в самых разных нейронах центральной нервной системы (в миндалевидном теле, проводящих путях, связывающих кору, стриатум, таламус — т. н. кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) сопровождается манифестацией любых проявлений тревоги. В отличие от ГАМК-эргической системы активность серотониновых и норадреналиновых нейронов (в миндалевидном теле, кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) при одних тревожных расстройствах явно повышена, при других — снижена. Так, с избытком норадреналина ассоциируются кардиальные (приступы страха с сердцебиением, болями в груди, иногда увеличением числа сокращений сердца и артериального давления) и гипервентиляционные (приступы страха с ощущением одышки, удушья, нехватка воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, иногда с ростом числа дыхательных движений) панические атаки. Повышенная серотониновая активность связана с развитием гастроинтестинальных панических атак (страх с тошнотой, дискомфортом в эпигастрии, утратой аппетита, иногда позывами на дефекацию). Симптомы, обусловленные дефицитом серотонина и норадреналина, характерны для агорафобии, социофобии и генерализованного тревожного расстройства (стойкие фобии, постоянное беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание, избегающее поведение).
В повседневной практике интернистов для лечения тревожных расстройств используются различные лекарственные средства растительного происхождения, транквилизаторы, барбитураты, антидепрессанты, некоторые антипсихотики [6, 9, 19, 24]. Очевидно, что все они должны быть адекватны патогенезу тревожных расстройств, а также соответствовать критериям переносимости и безопасности. Но всегда ли выполняются указанные требования? Для ответа на этот вопрос подробно рассмотрим свойства перечисленных лекарственных средств.
При этом выясняется, что у лекарств растительного происхождении отсутствуют фармакологические свойства, обуславливающие их воздействие на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина [25]. Соответственно, эти препараты не могут рассматриваться в контексте патогенетической терапии тревожных расстройств. Что же касается переносимости и безопасности этих препаратов, то этот вопрос в каждом случае нужно решать индивидуально. Ведь в состав рассматриваемых лекарств входят многочисленные вещества, спектр активности которых варьирует от растворителей, дубителей и красителей до кардиотонических и отхаркивающих средств. Так, терапевтическая активность валерианы обусловлена содержанием сложного эфира борнеола и изовалериановой кислоты [25]. О борнеоле известно, что это основной полупродукт для получения камфоры, а также компонент парфюмерных композиций и, особенно, отдушек для мыла и других товаров бытовой химии [5]. Изовалериановая кислота используется в составе ароматизатора при производстве фруктовых эссенций, а также некоторых медикаментозных средств (Корвалола, Валокордина и т. д.), которые рассматриваются ниже [12].
Активность пустырника обусловлена стероидными и флавоновыми (флавоноиды) гликозидами, сапонинами, стахидрином [30]. Указывается, что стероидные гликозиды обладают «кардиотоническим действием», флавоноиды — являются природными красителями, пищевыми антиоксидантами и дубителями, а некоторые из них обладают антибактериальным/антимикробным действием [32]. Сапонины — это «отхаркивающие, тонизирующие, гипотензивные, мочегонные» средства, а стахидрин в эксперименте даже вызывает ускорение свертывания крови.
Во многом аналогичная ситуация складывается с пионом уклоняющимся [22]. Корни этого растения, из которых делают настойку, содержат около 10%, а по некоторым данным, и до 30% сахаров (в основном глюкоза), 78,5% крахмала и 1,5% эфирного масла. В состав этого масла, наряду с уже упоминавшимися флавоноидами, входят цинеол и метилсалицилат, органические кислоты (например, бензойная кислота), ситостерин. Цинеол применяют в медицине как антисептическое и отхаркивающее средство. Метилсалицилат используют наружно в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства per se и в смеси с хлороформом, маслом терпентинным, жирными маслами для втирания при суставном и мышечном ревматизме, артритах, экссудативном плеврите. Бензойную кислоту применяют при кожных заболеваниях как наружное антисептическое (противомикробное) и фунгицидное (противогрибковое) средство. Кроме того, это химическое вещество используется при консервировании пищевых продуктов (в составе пищевых добавок E210, E211, E212, E213). Наконец, ситостерин является исходным веществом для получения стероидных гормонов [3].
Согласно описанию, Персен состоит из сухих экстрактов валерианы, мяты перечной и мелиссы [25]. Поскольку состав экстракта валерианы уже рассматривался ранее, перейдем сразу к мяте перечной. Это растение применялось для ароматизации воздуха еще в Древней Греции и Риме и в настоящее время используется как освежающее и антисептическое средство при производстве полосканий, зубных паст, порошков [18]. Мелисса содержит столь большое количество составляющих, что перечисление их всех в пределах статьи становится просто невозможным [16]. Важно, что некоторые составляющие этого растения (цитраль, гераниол, линалоол, нераль, кариофиллен, терпеноиды, глюкозиды эвгенола, бензиловый спирт и фенолкарбоновые кислоты) обеспечивают противомикробную, противовирусную и противовоспалительную активность. Некоторые используются в качестве душистых веществ в парфюмерии [28], растворителей для лаков, пищевых добавок [2], применяются для производства уже описанных отдушек для мыла, большого числа косметических изделий [13] и т. д.
В состав Ново?Пассита входит достаточно много растительных средств (экстракты из валерианы лекарственной, травы мелиссы лекарственной, травы зверобоя продырявленного, листьев и цветков боярышника однопестичного или колючего, страстоцвета, соплодий хмеля обыкновенного, цветков бузины черной), некоторые из которых уже рассмотрены выше. Однако наиболее значительную роль в реализации анксиолитических свойств препарата приписывается гвайфенезину [25]. Последний в то же время является отхаркивающим средством, он уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей [8].
Наряду с препаратами преимущественно растительного происхождения, которые не обладают возможностью воздействовать на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина, для лечения тревожных расстройств интернистами широко используются средства, имеющие «на вооружении» необходимые механизмы действия. При этом наиболее широко применяются средства, восстанавливающие активность ГАМК-эргической системы, а соответственно, по крайней мере, потенциально способные повлиять на любые проявления тревоги [29, 34].
Все эти препараты, так или иначе, влияют на функции ГАМКА-рецепторов. Они состоят из пяти белковых молекул, которые называют субъединицами и обозначают буквами греческого алфавита (альфа, бета, гамма) [34]. Эти субъединицы образуют цилиндрическую структуру, насквозь пронизывающую мембрану нейрона. Иными словами, ГАМКА-рецептор можно уподобить трубе (каналу). Такой канал постоянно пульсирует, то открывается, то закрывается. В открытом состоянии через канал внутрь нейрона поступают ионы хлора (Cl-), меняющие электрический заряд мембраны так, что она начинает «сопротивляться» проведению возбуждающего импульса. В результате наступает торможение. Напротив, если канал закрыт и ионы Cl- не могут проникнуть внутрь нейрона, то поддерживается электрический заряд мембраны, способствующий восприятию импульса. При этом торможения не возникает.
Для более длительного открытия канала и усиления процессов торможения необходимо «активизировать» ГАМКА-рецепторы. Существует несколько способов такой активизации. В частности, нужное воздействие на ГАМКА-рецептор оказывает его естественный нейротрансмиттер [7, 34]. ГАМК прикрепляется к определенному участку на субъединицах (месту связывания). При этом пульсация рецептора-канала усиливается. В результате количество ионов Cl-, проникающих внутрь нейрона, увеличивается и развивается торможение. Проблема, однако, состоит в том, что ГАМК лишь в очень слабой степени повышает проницаемость рецептора-канала. В результате торможение будет слабым, а выраженный противотревожный эффект не может быть достигнут.
Другим, вполне естественным способом повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов является использование т. н. позитивных аллостерических модуляторов (ПАМ) [34]. Эти вещества, содержащиеся в центральной нервной системе, являются «природными» катализаторами, усиливающими действие ГАМК. ПАМ прикрепляются вместе с этим нейротрансмиттером к рецептору, хотя и в другой его части (отсюда аллостерический; от алло — вне или далеко и греч. stereos — пространственный). При этом проникновение внутрь нейрона ионов Cl- значительно усиливается (отсюда положительный модулятор). В результате возникает «пулеметная очередь» мощных импульсов торможения, способствующих быстрой редукции самых разных тревожных состояний. При этом следует иметь в виду, что сами по себе (в отсутствие ГАМК) ПАМ не могут оказать никакого воздействия на ГАМКА-рецепторы.
Пожалуй, еще более действенный способ повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов — воздействовать на них т. н. прямыми агонистами (от греч. agon, борьба). Эти, обычно вводимые извне организма, вещества способны сами по себе активизировать работу рецептора. При этом они действуют не только вместо ГАМК, но и значительно сильнее этого нейротрансмиттера. В результате индуцируемое этими препаратами торможение является наиболее мощным, а редукция любого проявления тревоги наиболее быстрой.
Активизация ГАМКА-рецепторов сопряжена не только с противотревожным эффектом. Дело в том, что различные рецепторы, как правило, активизируются одновременно [34]. Между тем, если в их структуру входит альфа-субъединица первого типа, то возникает мышечное расслабление, седация и сонливость, второго и третьего — противотревожный эффект. В результате подавляющее большинство препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, сочетают в себе противотревожные и седативные свойства. Между тем чрезмерная седация может быть нежелательна, особенно в дневное время у работающих пациентов.
Быстрая активизация ГАМКА-рецепторов может быть сопряжена не только с редукцией тревоги, но и с риском возникновения зависимости. Действительно, для пациента с тревожными расстройствами могут быть крайне желательны ощущение мышечного расслабления, стимуляция засыпания, повышенная продолжительность сна и т. д. В результате больные будут стремиться использовать любую возможность «повысить эффективность работы ГАМКА-рецепторов», прибегая к приему противотревожных препаратов.
Переходя теперь непосредственно к их характеристике, укажем, что в настоящее время существует несколько лекарств, которые, по сути, являются ГАМК [7, 23]. В частности, это Аминалон, который из-за низкой растворимости в жирах почти не поступает из крови в ткань мозга. Соответственно, лечебные эффекты Аминалона остаются малопонятными. Кроме того, используются его различные аналоги, модифицированные для лучшего проникновения через гематоэнцефалический барьер, добавлением фенильного радикала (Фенибут), никотиновой кислоты или витамина PP (Пикамилон). Очень близка к указанным препаратам группа лекарственных средств (Мексидол, Афобазол, Ладастен), которые хотя и не являются ГАМК, но повышают количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшают его связывание с ГАМКА-рецепторами [7, 25].
Очевидно, что в силу упоминавшихся выше особенностей механизма действия эти медикаменты не могут обеспечить сколь-нибудь выраженного противотревожного эффекта. С другой стороны, они не способны вызвать и седацию. В ситуации, когда эффективность препаратов не очень высока, риск возникновения зависимости должен быть минимален. Следует, однако, учитывать, что некоторые из рассматриваемых лекарственных средств (Мексидол и Ладастен), обнаруживают потенциальный механизм возникновения зависимости, не связанный с воздействием на ГАМКА-рецепторы [25]. Дело в том, что эти лекарства способны повысить активность дофаминовых нейронов в центральной нервной системе. Между тем уровень дофамина важен для таких эмоций, как удовлетворение, радость и т. д. [34]. Соответственно, возникает возможность для злоупотребления рассматриваемыми препаратами, особенно у лиц, предрасположенных к формированию зависимости. Заметим также, что для Афобазола, сходного с Мексидолом и Ладастеном по механизму воздействия на ГАМКА-рецепторы, характерен стимулирующий эффект [25]. Между тем в наркологии широко представлены указания на то, что некоторые категории пациентов (например, мужчины) склонны злоупотреблять субстанциями, обладающими психостимулирующими свойствами [27].
Переходя теперь к другой группе препаратов, повышающих активность ГАМКА-рецепторов, укажем, что в настоящее время в организме животных и человека выявлено несколько ПАМ, однако все они не используются в качестве лекарств [31]. Возможно, это связано с тем, что в начале 60?х годов прошлого века были случайно обнаружены бензодиазепины. Исследования показали, что эти препараты действуют как настоящие ПАМ, естественным образом повышая активность ГАМКА-рецепторов. Причем «природному» характеру бензодиазепинов вовсе не противоречит тот факт, что они обнаружены в лаборатории. Считается, что они сходны с внутренними (эндогенными) ПАМ. Причем их сходство настолько велико, что эндогенные ПАМ обозначаются как «эндозепины».
В настоящее время имеется много бензодиазепинов, которые в силу различий в строении молекулы сильно варьируют по своей возможности воздействовать на ГАМКА-рецепторы, а следовательно, по противотревожной активности. Поэтому для прямого сопоставления этих транквилизаторов предложен специальный показатель — диазепамовый эквивалент. Он выражается дозой препарата, эквивалентной 10 мг диазепама. Чем этот показатель меньше, тем более активен бензодиазепин. Например, среди наиболее эффективных препаратов — Феназепам (таблица).
Один мг этого отечественного транквилизатора соответствует: 10 мг диазепама, или 20 мг темазепама, или 30 мг оксазепама. Т. е. противотревожная активность Феназепама в 10, 20 и 30 раз больше, чем у перечисленных выше препаратов.
Поскольку бензодиазепины, даже с высоким диазепамовым эквивалентом, обладают более мощным (в сравнении с Аминалоном, Фенибутом, Пикамилоном, Мексидолом, Афобазолом, Ладастеном) механизмом действия, то у них будут выражены не только терапевтические, но и побочные эффекты. В частности, у некоторых больных при применении бензодиазепинов возникает излишняя седация. Поэтому, чтобы избежать этого нежелательного явления, видные отечественные клиницисты предлагают снижать (адаптировать) суточную дозу или перераспределить ее преимущественно на вечернее время [24].
При использовании бензодиазепинов существует опасность возникновения зависимости [27, 33]. Причем частота неблагоприятного явления выше при использовании более активных препаратов со сравнительно коротким периодом полувыведения, из-за чего приходится чаще повторять прием препарата (таблица). Однако риск возникновения зависимости можно серьезно минимизировать. Для этого целесообразно учитывать даже небольшие отличия в периоде полувыведения активных бензодиазепинов. Например, в таблице приведены три таких препарата: Феназепам, Алпразолам, Лоразепам. Видно, что они отличаются по периоду полувыведения. Он несколько продолжительнее у Феназепама. Соответственно, использование этого отечественного бензодиазепина может быть более предпочтительно в плане минимизации риска возникновения зависимости. Возможно, что именно это обстоятельство учитывалось, когда решался вопрос о включении этого препарата в перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету в аптечных учреждениях (организациях), организациях оптовой торговли лекарственными средствами, лечебно-профилактических учреждениях и частнопрактикующими врачами [21]. В результате Феназепам не вошел в указанный список и по-прежнему может выписываться на обычном рецепте (рецептурный бланк форма 107/у).
Для минимизации риска возникновения зависимости предлагается руководствоваться и другими достаточно простыми рекомендациями [27]:
Считается, что при соблюдении представленных рекомендаций полезные свойства бензодиазепинов существенно превышают сравнительно невысокий риск развития рассмотренных побочных эффектов. А потому их широкое использование в клинической практике интерниста является весьма желательным явлением [24].
Переходя теперь к барбитуратам, укажем, что в настоящее время известно много препаратов из рассматриваемой группы. Однако в практике интернистов чаще всего используется фенобарбитал, который является основным активным веществом таких распространенных препаратов, как Корвалол, Валосердин, Валокордин [25]. Фармакологическая активность этих (равно как и других) барбитуратов обусловлена, по всей видимости, всеми тремя упоминавшимися выше механизмами воздействия на ГАМКА-рецепторы. Во?первых, эти препараты улучшают связывание ГАМК с соответствующими рецепторами. Во?вторых, обладая собственным местом связывания, в несколько больших концентрациях они действуют как ПАМ. В?третьих, в еще больших концентрациях они выступают в качестве агонистов ГАМКА-рецепторов, активируя их напрямую. В результате у барбитуратов потенциально самый выраженный противотревожный эффект.
Однако мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что при их применении возникает не только седация, но угнетение различных отделов центральной нервной системы, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций. Например, при использовании доз, всего в три раза превышающих терапевтические (15–30 капель корвалола 2–3 раза в сутки, что соответствует 18,26–54,78 мг фенобарбитала), наблюдается депрессия продолговатого мозга и снижение нейрогенной стимуляции дыхания [27]. При больших дозировках нарушается хеморецепторная стимуляция дыхания, а в дальнейшем и гипоксическая. Кома и летальный исход наступают уже при однократном приеме 6–10 флаконов Валокордина по 50 мл (примерно соответствует 6–10 г фенобарбитала).
Аналогичным образом у барбитуратов очень высокий потенциал формирования зависимости [27]. Так, бензодиазепины, даже при их использовании в дозах, превышающих терапевтические, оказывают только минимальное воздействие на мозг, ведущее к созданию функциональной системы подкрепления, требующей приема все новых количеств препарата. Барбитураты же вызывают перестройку центральной нервной системы уже в обычных рекомендованных дозировках [27]. Кроме того, у рассматриваемых препаратов есть еще и собственный механизм формирования зависимости. Высокая мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что барбитураты способствуют снижению активности серотониновой и норадреналиновой систем. Можно предположить, что при длительном приеме барбитуратов создаются условия для обострения симптомов генерализованного тревожного расстройства, социо- и агорафобии, патогенез которых связан с дефицитом серотонина и норадреналина. В результате рассматриваемые препараты будут купировать проявления тревоги, одновременно создавая условия для их рецидивирования, а следовательно, приема все новых доз этих психоактивных веществ.
Риск развития зависимости от барбитуратов увеличивается в связи с тем, что упомянутые выше Корвалол, Валосердин, Валокордин не только находятся вне перечня лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21], но и отпускаются из аптек без рецепта [25]. Между тем их основное активное вещество — фенобарбитал давно внесен в указанный перечень [21]. Причем Корвалол, Валосердин, Валокордин содержат значительные количества этого барбитурата. В частности, в одном флаконе Корвалола объемом 15 мл и 25 мл присутствуют 273,9 мг и 456,5 мг фенобарбитала соответственно. Аналогичные показатели для флаконов Валокордина по 20 и 50 мл составляют 368 и 920 мг. Наконец, в 25 мл Валосердина содержится 500 мг фенобарбитала. Для сравнения: обычная таблетка этого барбитурата содержит всего 100 мг активного вещества, а ежедневная доза наркомана, злоупотребляющего этим психоактивным веществом, по некоторым данным, составляет 600–2000 мг [26].
Завершая обсуждение противотревожных препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, следует указать, что из их числа в настоящее время чаще всего используются лекарства, чьи механизмы действия не позволяют развить нужную терапевтическую активность (препараты ГАМК, повышающие количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшающие его связывание с ГАМКА-рецепторами) или сопряжены со значительной опасностью развития осложнений (барбитураты). Очевидно, что такое положение сложилось не случайно. Оно связано с предпринимаемыми в последние годы мерами по ограничению назначения бензодиазепинов. В частности, подавляющее большинство из этих препаратов включены в уже упомянутый выше перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21]. В свою очередь, это связано с необходимостью использования специальных номерных бланков (рецептурный бланк форма 148–1/у-88). В этой ситуации, по сути, единственным доступным для интернистов противотревожным препаратом, воздействующим на ГАМКА-рецепторы и сочетающим в себе эффективность и переносимость, является Феназепам.
Исходя из патогенеза тревожных расстройств, этот бензодиазепин может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с лекарственными средствами, воздействующими на обмен серотонина и норадреналина. Как правило, такие препараты редко используются в практике интернистов [9]. Между тем при купировании симптомов панического расстройства, сопряженных с избытком серотонина и норадреналина, можно использовать лекарства, снижающие активность этих нейротрансмиттеров. В частности, при гастроинтестинальных панических атаках целесообразно применять буспирон. Этот препарат является частичным агонистом 5?HТ1А-рецепторов, посредством которых серотониновый нейрон тормозит собственную работу [34]. Соответственно, активизируя эти рецепторы, буспирон снижает количество серотонина в межсинаптической щели и, исходя из механизма действия, будет способствовать редукции гастроинтестинальных панических атак.
При лечении кардиальных и гипервентиляционных панических атак, наряду с Феназепамом, могут назначаться различные бета-блокаторы, применяющиеся в соматической медицине. Показаны также некоторые антипсихотики, обладающие слабой антипсихотической активностью, но зато блокирующие альфа1?адренорецепторы (алимемазин, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, тиоридазин, хлорпротиксен, зипрасидон, клозапин, кветиапин) [11]. Роль всех этих медикаментозных средства сводится к тому, чтобы «закрыть собой чувствительные образования» и не дать избыточному количеству норадреналина вызвать проявления тревоги.
При лечении симптомов агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, связанных с дефицитом серотонина и норадреналина, наряду с бензодиазепинами целесообразно назначение антидепрессантов [14]. Действие этих препаратов обусловлено либо угнетением обратного захвата этих нейротрансмиттеров из межсинаптической щели обратно в нейрон, либо воздействием на упоминавшиеся выше регуляторные рецепторы. Причем среди антидепрессантов наиболее предпочтительны те, которые увеличивают содержание в центральной нервной системе сразу двух указанных нейротрансмиттеров. Это — пароксетин, дулоксетин, венлафаксин, а также традиционные трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) [10].
При использовании некоторых медикаментозных средств, воздействующих на обмен серотонина и норадереналина, целесообразно учитывать индивидуальные особенности механизма действия, которые отличают их от бензодиазепинов и в ряде случаев препятствуют достижению целей лечения. В частности, терапевтические эффекты буспирона и антидепрессантов развиваются постепенно, в течение нескольких недель [34]. Кроме того, реализуя свою терапевтическую активность, связанную с увеличением концентрации серотонина и норадреналина, антидепрессанты способны (особенно в начале лечения) провоцировать симптомы острой тревоги, вплоть до развития панических атак. Следует также учитывать сравнительно широкий спектр побочных эффектов, изложение которых выходит за рамки задач настоящей статьи.
Таким образом, современные подходы к лечению тревожных расстройств, наблюдающихся в практике интерниста, предусматривают осуществление терапии, включающей Феназепам, частичные агонисты 5?HТ1А-рецепторов, бета-блокаторы, некоторые антипсихотики, антидепрессанты.
Литература
* Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ФПК и ППВ НГМА, Новосибирск