Что такое пептиды хавинсона и для чего
Клиническая фармакология Тимогена®. Глава 2
Долгов Г.В., Куликов С.В., Легеза В.И., Малинин В.В., Морозов В.Г., Смирнов В.С., Сосюкин А.Е.
Под редакцией проф. В.С. Смирнова.
Авторский коллектив:
Опубликовано в СПб, 2003. — 103 с.
Скачать PDF
Введение
Глава 1. Механизмы пептидной регуляции гомеостаза (В.В. Малинин, В.Г. Морозов)
Глава 2. Регуляторные пептиды тимуса (В.С. Смирнов)
Глава 3. Тимоген®: структура, химический синтез, свойства (С.В. Куликов, В.С. Смирнов)
Глава 4. Тимоген® в профилактике и комплексной терапии инфекционных заболеваний (В.С. Смирнов)
Глава 5. Тимоген® в терапии бронхолегочных заболеваний (В.С. Смирнов)
Глава 6. Применение тимогена в комплексной терапии внутренних болезней (В.С. Смирнов, А.Е. Сосюкин)
Глава 7. Тимоген® в дерматологии (В.С. Смирнов)
Глава 8. Применение Тимогена® для профилактики и лечения радиационных поражений (В.И.Легеза, В.С. Смирнов)
Глава 9. Применение Тимоген® в комплексном лечении механических и термических травм (В.С. Смирнов)
Глава 10. Тимоген® в акушерско-гинекологической практике (Г.В. Долгов, В.С. Смирнов)
Глава 11. Особенности применения Тимогена® в педиатрии (В.С. Смирнов)
Заключение
Глава 2. Пептиды тимуса и пептидные тимомиметики
В.С. Смирнов
Среди различных регуляторных структур организма иммунная система по своей сложности и многофункциональности занимает особое место. Значительная дифференциация функций иммунокомпетентных клеток, большое число их субпопуляций, клонов и способов взаимодействия требуют высокоразвитых селективных и неселективных механизмов передачи информации, обеспечивающих скоординированную работу системы в целом. Большинство эффекторных и вспомогательных функций клеток иммунной системы осуществляются при участии особых эндогенных структур внутрисистемных гормонов и медиаторов. Именно эти молекулы обеспечивают созревание и дифференцировку разных типов клеток, служат передатчиками межклеточных регуляторных сигналов, образуя уже упоминавшуюся APUD-систему, осуществляют контроль над интенсивностью и длительностью иммунного ответа.
Экстракты ткани тимуса
Уникальные свойства эндогенных медиаторов давно уже привлекали к себе пристальное внимание в плане разработки средств коррекции тех или иных изменений в работе системы иммунитета. Наибольшие успехи в этом направлении стали возможны после открытия регуляторных пептидов центральных органов иммунитета: тимуса и костного мозга. В 60-70 гг. прошлого столетия в различных лабораториях мира из центральных органов иммунитета было получено около десятка различных пептидов. Использовались различные технологии выделения: экстрагирование изотоническим раствором хлорида натрия, автолиз и последующая экстракция, экструзионная деструкция, кислотный гидролиз, ультрафильтрация, препаративный электрофорез и др. (Никольский, Гриневич, 1989). Одним из самых первых был препарат гомеостатического тимусного гормона, выделенный еще в 1938 году (Coomsa, 1971). В 70-х годах прошлого столетия были получены тимозины, тимический гуморальный фактор, тимопоэтин, тимостерин, тимический полипептидный препарат, растворимый фактор тимуса, тимостимулин, вилозен, тактивин, тималин и др. Дальнейшая судьба этих соединений различна: одни экстракты так и остались объектом экспериментальных исследований, другие были внедрены в медицинскую практику. Некоторые экстракты подвергли аналитическому и препаративному фракционированию, в результате которого были выделены регуляторные пептиды различной длины. Часть этих пептидов обладала иммуномодулирующими и биорегулирующими активностями, присущими нативным экстрактам тимуса. Для российского читателя наибольший интерес представляют три из них: тимозин, тактивин, тималин; два их которых: тактивин и тималин являются официально зарегистрированными в Российской Федерации лекарственными средствами.
Одним из первых полипептидных экстрактов тимуса был тимозин, выделенный А. Гольдстайном и соавторами (Goldstein) в 1966 году. Гомогенная фракция 8 тимозина, представлявшая собой, агрегат полипептидных цепей, включавших 108 аминокислотных остатков, стимулировала образование антител и способствовала дифференцировке клеток костного мозга в антителообразующие клетки. Было высказано предположение о том, что тимозин активирует хелперную функцию Т-лимфоцитов в кооперативном иммунном ответе на тимуснезависимые антигены. Наименее очищенная фракция 3 тимозина уменьшала проявления вастинг-синдрома, увеличивала выживаемость животных, частично восстанавливала структуру лимфоидных тканей и количество циркулирующих лимфоцитов, а также способность к отторжению кожных трансплантатов (Goldstein et al., 1966; Bach et al., 1971).
Фракция 5 тимозина (тимозин Ф5) – гликопептид, состоящий примерно из 30-ти полипептидов с молекулярной массой от 1 до 15 кД. Препарат усиливал реакцию тимоцитов в смешанной культуре и активность в тесте розеткообразования, а также индуцировал цитотоксичность лимфоцитов и их чувствительность к анти-TL и анти-Thy-1 сывороткам (Pahwa et al., 1979). Эта фракция тимозина стимулировала активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и продукцию ИЛ-6 глиальными клетками (Tijerina et al., 1997). Добавление тимозина Ф5 к культуре спленоцитов, сопровождалось активной выработкой ИЛ-6 (Attia, et al. 1993).
Наиболее широко тимозин применяли при бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях (Mutchnic, 1991; Serrate et al., 1987; Reddy, Grieco, 1987; Spangelo et al., 1987). М. Мучник и соавторы (Mutchnick et al., 1991) в двойном слепом плацебоконтролируемом опыте показали, что у больных хроническим вирусным гепатитом В курсовое применение тимозина Ф5 или тимозинаα1 дважды в неделю на протяжении 6 месяцев сопровождалось достоверным увеличением содержания CD3 и CD4 лимфоцитов в периферической крови и активацией выработки интерферонаγ. На фоне применения иммуномодулятора достоверно уменьшалась активность аминотрансфераз. Авторы считают, что терапия тимозином Ф5 способствует наступлению ремиссии или даже выздоровлению больных хроническим вирусным гепатитом В.
Неоднократно предпринимались попытки применения Ф5 в терапии злокачественных опухолей (Wada et al., 1996; Ikemoto et al., 1999; Scher et al., 1988 и др.). Однако однозначных выводов о его эффективности не получено. Так, применение тимозина Ф5 у больных с мелкоклеточным раком легкого на фоне радио- и/или химиотерапии не выявило достоверного влияния иммуномодулятора на течение заболевания и эффективность базисного лечения (Scher et al., 1988).
Применение тимозина у крыс и мышей с раком мочевого пузыря, индуцированным бутил-N-(4-гидроксибутил)-нитрозамином, сопровождалось замедлением скорости развития опухоли на фоне сохранения нормальной активности естественных киллеров (Wada, 1966). В другом исследовании на аналогичной опухолевой модели было показано, что тимозин Ф5 потенцирует действие противораковых химиопрепаратов, в частности деокси-5-флюороуридина (Ikemoto et al., 1999). Применение тимозина после лучевой терапии способствовало более быстрому восстановлению иммунологической реактивности (Wara et al., 1978). Таким образом, в онкологической практике тимозин Ф5 показан в качестве иммунокорректора, применяемого в составе комплексной противоопухолевой терапии с целью восстановления подавленной иммунореактивности. На основе полипептидного экстракта тимуса, аналогичного тимозину Ф5, был получен препарат ТР-1, зарегистрированный в качестве лекарственного средства фирмой «Сероно» (Falchetti et al., 1977).
В 1981 году В.Я. Арионом и соавторами из аутолизата тимуса был получен тактивин – комплексный препарат, содержащий пептиды с молекулярной массой от 1,5 до 6 кДа. В экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях тактивин эффективно восстанавливал сниженную или подавленную иммунологическую реактивность. Введение препарата мышам СВА с индуцированной бензолом депрессией иммунитета, восстанавливало количество ЕК-клеток и Т-киллеров до исходного уровня. Под влиянием тактивина повышалось содержание тимического сывороточного фактора, повышалась активность экспрессии дифференцировочных рецепторов лимфоцитов.
За время, прошедшее с момента создания препарата его использовали для лечения широкого круга заболеваний, сопровождавшихся формированием вторичного иммунодефицитного состояния. Наилучшие результаты были получения при применении тактивина в составе комплексной терапии при радиационной иммунодепрессии кроветворения, при первичных иммунодефицитных состояниях (атаксия-телеангиэктазия, врожденные нарушения тимической регуляции), при лечении генерализованных форм герпеса (Арион, 1989). Клинико-иммунологического эффекта удавалось достичь при рассеянном склерозе, острой септической и гнойно-воспалительной патологии, при острых и хронических инфекционных процессах. Во всех этих случаях после курса тактивина отмечена нормализация состояния иммунной системы, сокращение продолжительности заболевания и повышение эффективности специфической терапии.
Близкий по иммунологическим свойствам пептидный препарат тималин получен путем кислотного гидролиза тимуса крупного рогатого скота (Морозов, Хавинсон, 1978). При экспериментальном изучении тималина показана его способность модулировать процессы репопуляции дифференцировочных рецепторов лимфоцитов (Смирнов и др., 1992). В клинических целях тималин применяли при широком круге заболеваний. Так, парентеральные инъекции препарата в дозе 10-20 мг ежедневно в течение 5-20 сут. у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких способствовали нормализации большинства показателей клеточного иммунитета и неспецифической защиты организма (Яковлев и др., 1992). Одновременно наблюдалось уменьшение или исчезновение воспалительных явлений в легких. Срок лечения больных сокращался в среднем на 21%. Среди других клинических аспектов иммунотерапии тималином заслуживает внимания его эффективность при лечении различных воспалительных заболеваний, сопровождающихся формированием вторичных иммунодефицитных состояний. Чаще всего при этом наблюдается снижение количества лимфоцитов, экспрессирующих CD2+DR+, CD3+, CD4+, CD8+ рецепторы, на фоне достоверного возрастания индекса миграции лейкоцитов периферической крови. Со стороны системы неспецифической защиты отмечается угнетение экспрессии ОКМ1+ рецепторов на макрофагах, снижение содержания катионных белков, фагоцитарного индекса и активности пероксидазы. Применение тималина в составе комплексной терапии по 10 мг ежедневно на протяжении 5-10 сут. сопровождалось восстановлением сниженных показателей иммунной системы, уменьшением интенсивности внутрисосудистого свертывания и сокращением продолжительности воспаления (Морозов, Хавинсон, 1989; Яковлев и др., 1992). Улучшение клинического состояния наблюдалось в 80-93% случаев. Показатель летальности при таком тяжелом состоянии как перитонит на фоне иммуномодулирующей терапии тималином составил 0,08, в то время как у лиц, получавших стандартную терапию, он был почти в 4 раза выше.
Применение тималина при бронхиальной астме, тимомегалии, системной красной волчанке, саркоидозе, острой пневмонии, псориазе, ревматоидном артрите сопровождалось восстановлением содержания основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, улучшением клинического течения заболевания, сокращением периода реабилитации. При хронических процессах отмечено увеличение продолжительности периодов ремиссии, а в некоторых случаях и полное выздоровление (Яковлев и др., 1992). Профилактическое назначение тималина ликвидаторам аварии на Чернобыльской АЭС позволяло уменьшить риск формирования вторичного иммунодефицитного состояния (Смирнов и др., 1992).
Тималин применяли при лечении инфекционных заболеваний, в частности, вирусных гепатитов. Показано, что у 50% больных вирусным гепатитом В после 2-х курсов тималина исчезали маркеры возбудителя и наступала стойкая ремиссия, продолжавшаяся 3 и более мес. (Векслер и др., 1987).
Сравнительное исследование влияния экстрактов тимуса показало, что независимо от методики их получения все они обладают близкими иммунобиологическими свойствами. Так, например, в тесте репопуляции мембранных рецепторов у Т-лимфоцитов, обработанных трипсином, все исследованные препараты тимуса оказывали идентичное действие на скорость экспрессии рецепторов, определявшуюся по приросту количества «активных» розеткообразующих клеток (табл. 2.1).
Пептиды – маленькие молекулы для борьбы с алопецией
Авторы: Николаев Т.М., к.б.н., Нестерович Д.С.
Введение
Одним из наиболее распространенных видов алопеции, как среди мужчин, так и среди женщин, является андрогенная алопеция.
Известно, что свыше 95 % всех случаев облысения происходит по причине андрогенной алопеции. Благодаря усиленному изучению причин возникновения и развития этого заболевания стало возможным добиться значительных успехов в лечении андрогенной алопеции.
На сегодня не вызывает сомнений тот факт, что существует генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Этот тип алопеции развивается из-за повышенной чувствительности клеток волосяных фолликулов к андрогенным гормонам.
| Мужской половой гормон – тестостерон, под влиянием фермента 5-альфа-редуктазы, находящегося в клетках волосяных фолликул и сосочков, превращается в более активную форму андрогенного гормона – 5-альфа-дигидротестостерон. Дигидротестостерон проникает в клетки и в результате биохимических реакций нарушает синтез белка, что неизбежно приводит к прекращению процессов цитокинеза в волосяных фолликулах и, соответственно, остановке роста волос. |
Кроме того, ненормальное клеточное взаимодействие как следствие нарушенного синтеза белка и пониженный синтез монооксида азота – естественного регулятора микроциркуляции, расширяющего микрокапилляры – в свою очередь, приводят к ухудшению питания и оксигенации волосяных луковиц или волосяных фолликулов, поскольку обогащение луковиц питательными веществами и кислородом зависит от кровотока.
Действия пептидов на волосяные фолликулы
До недавнего времени не существовало надежных методов лечения алопеции. Использование препаратов на основе миноксидила (сосудорасширяющее средство) или финастерида в некоторых случаях эффективно, но не дает стабильного эффекта, а после прекращения лечения проблема возвращается.
Две основные причины развития алопеции (смотри выше):
Сочетание этих пептидов позволяет воздействовать на все патогенетические механизмы развития алопеции.
Интерлейкин-1 β
Интерлейкин-1 β способствует восстановлению цитокинеза.
Он способствует увеличению дифференцировки лимфоидных клеток за счет дифференциальной экспрессии антигена на лимфоцитах. Пептид обладает высоким сродством по отношению к мембранным рецепторам и вызывает экспрессию СD+ DR+ молекул на лимфоцитах мембран.
Человеческая кожа представляет собой не только защитный покров, но и активный орган иммунной системы, имеющий с ней обратную связь. С одной стороны, состояние кожных покровов регулируется иммунной системой, а с другой – работа иммунной системы зависит от функциональной активности кожных покровов.
Состояние быстро регенерируемых систем организма, таких как кровь и кожа, напрямую зависят от состояния иммунной системы, а их пролиферативные процессы должны быть эффективно регулируемы. Особые клетки кожи в процессе своего взаимодействия способствуют выработке информационных молекул, запуску цитокиновых каскадов, а также принимают участие в реакциях иммунного ответа.
| Иммунная система человека выполняет множество функций, основными из которых являются: сохранение невосприимчивости к микробным и инфекционным агентам, регенерация органов и тканей, восстановление их функционирования. Именно иммунная система отвечает за генерацию цитокиновых каскадов, факторов роста, информационных молекул, которые, в свою очередь, отвечают за протекание процессов регенерации, нормального цитокинеза и восстановления кожных покровов. |
Коме того ИЛ-1 бета стимулирует продукцию фактора роста кератиноцитов и ИЛ-8 (одного из важнейших хемокинов) фибробластами.
| Все эти цитокины и ростовые факторы усиливают пролиферацию эпителия волосяных фолликулов, увеличивают их выживаемость и стимулируют функциональную активность и дифференцировку с формированием зрелого волосяного фолликула и образованием структуры волоса. |
Все эти характеристики позволяют эффективному иммуномодулятору Интерлейкину-1β обеспечить нормализацию и восстановление цитокинеза в волосяных луковицах.
Гексапептид 18
Гексапептид 18 нормализует микроциркуляцию в области волосяных луковиц.
Этот пептид способен восстанавливать нарушенную микроциркуляцию на любой стадии : будь то сужение кровеносных сосудов (спазмы), приводящие к склеротическим изменениям микрососудов, или же патологическое расширение кровеносных сосудов и застой кровотока в кровеносных сосудах.
Гексапептид 18 обеспечивает стабилизацию тучных клеток (мастоцитов): блокирует их дегрануляцию и высвобождение биологически активных элементов.
Исследование эффективности пептидного комплекса
REFOLIN
спрей для восстановления силы волос
Совместное действие активных пептидов, входящих в состав препарата, не только восстанавливает работу волосяных фолликулов, функционирование которых было нарушено стрессом, но и активизирует работу «спящих» волосяных фолликулов. Следствием этого является значительное увеличение густоты волос.
Разработанный учеными пептидный комплекс обладает превосходным результирующим эффектом. Небольшая антиандрогенная активность, демонстрируемая пептидным комплексом, затрагивает фолликулы, которые находятся в зачаточном состоянии без андроген-чувствительных рецепторов. Активизация их роста дает длительный эффект на долгие годы.
Другой особенностью пептидного комплекса является действие на поврежденные фолликулы.
Он способствует восстановлению роста нормальных волос в этих фолликулах, уменьшает фиброз луковицы волоса и зарастание устьев фолликул соединительной тканью.