Что такое плейотропный эффект

Приведенные данные доказывают, что в лабораторных условиях получены новые данные, свидетельствующие о наличии у одного из статинов достаточно выраженного влияния на барьерную функцию эндотелия, препятствующую проникновению через монослой эндотелия как модифицированных ЛПНП, так и синей краски Эванса.

Влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию

Наиболее важным является способность статинов влиять на нарушенную функцию артериального эндотелия. Следует оговориться, что эндотелиальную дисфункцию статины корригируют двояко:

– опосредованно через нормализацию липидного спектра крови;

– с помощью прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови).

Последнее и считается плеотропным эффектом. Нормализующее влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию установлено многими авторами (Huggies et al., 1998; Laufs et al., 1998, Mullen et al., 1997 и др.). Наиболее доказательными являются результаты исследований Laufs et al, (1998).

Авторы обрабатывали эндотелий вен голени человека окисленными ЛПНП в присутствии симвастатина и ловастатина. Окисленные ЛПНП при экспозиции в течение 72 часов вызывали уменьшение РНК и белка синтетазы эндотелиальной окиси азота NO (на 91±1% и 67±8% соответственно). Добавление к эндотелию симвастатина и ловастатина увеличивало экспрессию эндотелиальной NO в 3,8 и в 3,6 раза соответственно и полностью предупреждало ингибирующий эффект окисленных ЛПНП. Авторы приходят к выводу о том, что ингибирование ГМГ–КоА редуктазы статинами усиливает экспрессию эндотелиальной NO–синтетазы вне зависимости от гиполипидемической активности препарата. Вместе с тем доказан факт нормализации функции эндотелия и под влиянием улучшения липидного спектра крови.

Nakashima с соавт. (1996) лечили малой дозой симвастатина (5 мг/день) больных с гиперхолестеринемией свыше 220 мг/дл. До начала лечения, а также через 4 и 12 недель терапии в плазме крови определяли концентрацию окиси азота (NO). Через 4 недели лечения симвастатином произошло снижение уровня общего холестерина на 17%, ХС ЛПНП – на 15% при отсутствии достоверной динамики липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Концентрация NО в крови при этом достоверно не изменилась. Через 12 недель лечения уровень ЛПНП практически оставался на том же уровне, что и на 4–й неделе лечения, но при этом отмечено достаточно значимое (с 33 мг/дл до 39 мг/дл, р Сосудорасширяющее и антиишемическое действие статинов

Статины обладают явным антиишемическим влиянием на миокард. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. Антиишемическое действие установлено практически у всех статинов. При этом у больных, принимавших статины, значительно снижается величина депрессии сегмента S–T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе (De Devitiis и соавт., 1996), выявляется значительное снижение периферического сопротивления в периферических артериях.

Улучшение перфузии миокарда наблюдается при лечении статинами, не сопровождается качественными изменениями состояния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кровообращения.

Антитромбогенное действие статинов

Ferro и соавт. (1997) задались целью выяснить, влияет ли симвастатин напрямую на экспрессию тканевого фактора моноцитов, играющих определенную роль в патогенезе тромбообразования.

В результате исследования было установлено, что у леченных симвастатином больных активность тканевого фактора и антигена к нему снизилась в обоих случаях в три раза (р 400000) наблюдался в 81%, а у больных I группы – в 3% случаев. Таким образом, обнаружено новое свойство симвастатина – способность предупреждать постоперационный тромбоцитоз, являющийся предиктором тромботических осложнений. В антитромботическом влиянии симвастатина определенную роль играют и благоприятные изменения со стороны вязкости крови и микроциркуляции. Установлено, что через 6 недель лечения симвастатином у больных с гиперлипидемией происходит снижение вязкости крови, что приводит к явному улучшению микроциркуляции в легких, о чем судили по достоверному снижению объема эритроцитов в легочном капиллярном ложе (Pintaric и соавт., 2001).

Влияние статинов на пролиферацию гладкомышечных клеток

Статины обладает сложным влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток стенки артерии. Известно, что гиперхолестеринемия усиливает деление и рост гладкомышечных клеток. В опытах на крысах установлено, что в культуре гладкомышечных клеток все статины (кроме правастатина) подавляют их воспроизводство, что напрямую связано с ингибированием внутриклеточного синтеза холестерина; добавление к культуре клеток мевалоната (важной промежуточной субстанции на пути синтеза холестерина) восстанавливает прежнюю пролиферативную активность. Способность подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток, а также миоцитов имеет прямое отношение к подавлению наклонности стенки артерии к атеросклерозу, поскольку именно пролиферация клеток стенки артерий является начальным этапом заболевания.

Противовоспалительные свойства статинов

В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений (Shеonfeld et al., 2001). С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Установлено, что симвастатин уменьшает на 48% выраженность асептического воспаления, вызванного инъекцией сarriginen (экстракт из ирландского мха) в кожу экспериментальных мышей, получавших симвастатин. Поскольку у мышей не было гиперхолестеринемии, и уровень липидов не менялся, Sparrow и соавт. (2000) считают, что противовоспалительный эффект симвастатина не зависит от липидного фактора. В исследовании Kothe и соавт. (2000) было установлено, что церивастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги, инфицированные Chlаmydiа pneumonia. Таким образом, статины обладают противовоспалительным действием как при асептическом, так и при инфекционном характере воспаления. Установлено, что чем выше уровень С–реактивного белка (СРБ) (наиболее важного маркера воспаления) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Статины, успешно подавляя воспалительный процесс в сосудах (о чем можно судить по нормализации уровня С–реактивности белка), значительно и быстро улучшают течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий. Это особенно ярко видно на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ОИМ) статинами. В рандомизированных исследованиях больные с указанными заболеваниями, получавшие статины (симвастатин, правастатин и др.), погибали достоверно реже, чем больные, не получавшие их (рис. 1 и 2).

Рис. 1. Риск смерти у больных, перенесших ОИМ, в зависимости от лечения статинами
JAMA, 2001, 285, 431-435

Рис. 2. Выживаемость больных ОИМ, в зависимости от уровня СРБ и лечения статинами
Horne et al; Am.J.Cardiol., 2000, 36, 6

Роль симвастатина как иммунодепрессанта

В связи с быстро возрастающим числом больных КБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает актуальность свойство симвастатина предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца (Wenke и соавт., 1997; Valantine и соавт., 1997). Установлено также необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам. В связи с этим представляют существенный интерес результаты рандомизированного проспективного исследования, в котором 2 группы больных, которым была произведена трансплантация донорского сердца, наблюдались в течение 4 лет. Группы реципиентов были одинаковы по возрасту, половому составу, весу, наличию сопутствующего сахарного диабета, степени гиперхолестеринемии до операции; одинаковы были возраст доноров, отношение: цитомегаловирус – позитивные доноры/цитомегаловирус – отрицательные рецепиенты. Одна группа больных после операции получала антиатеросклеротическую диету и симвастатин, начиная с первого послеоперационного дня в начальной дозе 5 мг с увеличением дозы, необходимой для достижения целевого уровня ЛПНП в пределах 110–120 мг/дл. Другая группа находилась только на гиперхолестеринемической диете. Четырехлетние наблюдения установили достоверно лучший липидный профиль у получавших симвастатин, достоверно большую их выживаемость за срок наблюдения, существенную разницу в атеросклеротическом заболевании венечных артерий (соотношение 1:2 в пользу больных группы симвастатина). В основной группе наблюдался 1 случай отторжения донорского сердца, в контрольной группе – 5 случаев. Хотя разница не была статистически значимой (вероятнее всего, из–за малого числа больных в сравниваемых группах), сама тенденция представляется весьма обнадеживающей.

В связи с быстро возрастающим числом больных КБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает актуальность свойство симвастатина предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца (Wenke и соавт., 1997; Valantine и соавт., 1997). Установлено также необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам. В связи с этим представляют существенный интерес результаты рандомизированного проспективного исследования, в котором 2 группы больных, которым была произведена трансплантация донорского сердца, наблюдались в течение 4 лет. Группы реципиентов были одинаковы по возрасту, половому составу, весу, наличию сопутствующего сахарного диабета, степени гиперхолестеринемии до операции; одинаковы были возраст доноров, отношение: цитомегаловирус – позитивные доноры/цитомегаловирус – отрицательные рецепиенты. Одна группа больных после операции получала антиатеросклеротическую диету и симвастатин, начиная с первого послеоперационного дня в начальной дозе 5 мг с увеличением дозы, необходимой для достижения целевого уровня ЛПНП в пределах 110–120 мг/дл. Другая группа находилась только на гиперхолестеринемической диете. Четырехлетние наблюдения установили достоверно лучший липидный профиль у получавших симвастатин, достоверно большую их выживаемость за срок наблюдения, существенную разницу в атеросклеротическом заболевании венечных артерий (соотношение 1:2 в пользу больных группы симвастатина). В основной группе наблюдался 1 случай отторжения донорского сердца, в контрольной группе – 5 случаев. Хотя разница не была статистически значимой (вероятнее всего, из–за малого числа больных в сравниваемых группах), сама тенденция представляется весьма обнадеживающей.

С одной стороны такой блестящий результат, несомненно, является следствием липидснижающей терапии с помощью статинов, с другой стороны – значительное уменьшение степени и случаев отторжения вживленного сердца донора заставляет думать о собственно иммунодепрессантной активности статинов. Вспомним данные о способности статинов регулировать ДНК в клетках, ингибировать хемотаксис моноцитов. регулировать цитотоксичность Т–лимфоцигов и ингибировать клеточную цитоксичность, связанную с клеточными антителами. В опытах с культурой клеток установлено, что подобно циклоспорину, ловастатин оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования синтеза интерлейкина–2 в активированных Т–лимфоцитах. Этот эффект был заблокирован, когда к культуре клеток был добавлен интерлейкин–2. Таким образом, циклоспорин и ловастатин (а возможно, и все статины – речь идет о групповом свойстве статинов) действуют синергично; вдобавок через механизм нормализации липидного спектра крови они еще обладают антиатеросклеротическнм эффектом. Не является ли такое сочетание свойств статинов идеальным для сохранения пересаженного сердца?! Вполне обоснованно Valantine и Schroeder (1997) предлагают всем больным с пересаженным сердцем сразу после операции назначать лечение статинами.

Гипертрофия левого желудочка и симвастатин

Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца ассоциируется с плохим прогнозом КБС и других заболеваний сердечно–сосудистой системы. Достижение регресса ГЛЖ различными антигипертензивными средствами (b–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики и др.) считается одним из важных достижений терапии. Lorenzo и соавт. (2000) представили экспериментальные данные по влиянию симвастатина на ГЛЖ, вызванную у крыс, у которых был моделирован стеноз аорты с помощью танталового кольца, помещенного на аорту. Крысы со стенозом аорты и без него были рандомизированы на группы получающих 40 мг/кг симвастатина и неполучающих его. Под воздействием симвастатина у крыс со стенозом аорты наблюдалось уменьшение Сd к4, ответственного за синтез белка и увеличение Р–27 КipI (ответственного за торможение продукции белка миоцита). Это сопровождалось у крыс со стенозом аорты снижением энддиастолического давления левого желудочка. Таким образом впервые показано, что представитель статинов (симвастатин), влияя на регуляцию экспрессии митохондриального РНК и синтез белка митохондриальных клеток, предотвращает развитие гипертрофии левого желудочка, непосредственной предпосылкой которого является снижение давления в левом желудочке сердца, во время диастолы. Неясно, является ли эта способность индивидуальной особенностью симвастатина или же это присуще и другим статинам.

Статины и деменция

Деменция вследствие болезни Альцгеймера и церебро–сосудистых заболеваний у лиц старшего возраста представляет собой серьезную медико–социальную проблему. Более 10% лиц старше 65 лет страдают этими заболеваниями. Известно, что в развитие деменции вовлечены, в том числе, сосудистые и липидные факторы. В частности, болезнь Альцгеймера развивается преимущественно у лиц с аллелем апо Ее4. Эти и другие соображения явились основанием для изучения возможной протективной роли липидкорригирующих средств по отношению к деменции у пожилых людей. Jick и соавт. (2000) из базы данных Великобритании выбрали 1136 чел в возрасте 50–85 лет для составления основной (лица с гиперлипидемией и деменцией) и контрольной (лица без деменции) групп.

Определяли риск развития деменции у групп больных с гиперлипидемией, получавших статины (преимущественно симвастатин), получавших фибраты или никотиновую кислоту и лиц с гиперлипидемией, никогда не применявших липидкорригирующей терапии. Были обнаружены впечатляющие различия по риску развития деменции в группах. У больных, получавших по поводу гиперлипидемии статины, риск развития деменции был самым низким (0,29) и достоверно (р 0,05; разница недостоверна). Аналогичные данные о роли статинов получены Wolozin и соавт. (2000) в отношении болезни Альцгеймера.

Поскольку больные с гиперлипидемией, леченные фибратами и никотиновой кислотой, имели риск развития деменции, равный риску у нелечившихся статинами больных, можно предположить, что феномен влияния статинов на деменцию обусловлен нелипидными факторами, т.е. речь идет о плеотропном эффекте.

Статины и желудочковые нарушения ритма сердца высокой градации

Выявлена удивительная способность длительной терапии статинами (в т.ч. симвастатином) улучшать прогноз у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма. De Sutter и соавт. (2000) наблюдали в течение более 4 лет две одинаковые группы больных, которым был имплантирован искусственный дефибриллятор в связи с наличием у них частых желудочковых тахикардий и фибрилляции сердца с повторными эпизодами клинической смерти. Одна группа больных сразу после операции принимала статины или фибраты, другая – нет. Через 4,1 года была выявлена существенная разница между группами в частоте показателя «летальные случаи и госпитализация» (15% в группе гиполипидемических средств, 45% – в контрольной группе), а также в частоте пароксизмов фибрилляции сердца и желудочковых тахикардий (р

Влияние статинов на насыщение желчи холестерином

Симвастатин и ловастатин достоверно снижают насыщение желчи холестерином. Считается, что это свойство может быть использовано для растворения холестериновых камней желчного пузыря при сочетанном применении симвастатина и урсодеоксихолевой кислоты. Описан положительный результат такой терапии. При лечении в течение 6 месяцев симвастатином (20 мг/день) в сочетании с урсодеоксихолевой кислотой (750 мг/день) произошло растворение 20 камней желчного пузыря диаметром 2–3 мм (Bateson, 1990).

Статины предотвращают перелом костей

В последние годы было обнаружено, что у больных, длительно принимающих статины, реже случаются переломы костей таза и нижних конечностей, и таким образом они могут служить не только профилактике сердечно–сосудистых инцидентов, но и переломов костей у пожилых людей (Cumming и Bauer, 2000). Установлено, что именно статины (симвастатин и ловастатин), а не другие гиполипидемические препараты (фибраты или другие гиполипидемические лекарства) достоверно уменьшают в популяции больных старше 50 лет частоту переломов бедренной кости. Эти сведения были получены при анализе данных, относящихся к популяции из 91611 человек старше 50 лет. Среди указанной популяции было 28340 человек, принимающих липидкорригирующую терапию в связи с гиперлипидемией, 13271 человек с гиперлипидемией, не получавших указанной терапии, и 50000 человек без гиперлипидемии. Среди всей этой популяции случилось 3940 переломов костей. После подбора одинаковых по индексу массы тела, курению, числу визитов к врачу, приему кортикостероидов и эстрогенов были составлены сопоставимые группы больных с гиперлипидемией, получавших и неполучавших статины (ловастатин, симвастатин). Оказалось, что в группе получавших статины риск перелома костей был на 45% меньше, чем в аналогичной группе больных, не получавших статинов (Meier и соавт., 2000).

Аналогичным образом был проанализирован клинический материал врачей общей практики Нью Джерси (США), включающий 6110 больных, оперированных по поводу перелома бедренной кости. Риск перелома бедренной кости у лечившихся статинами был на 71% меньше, чем у аналогичных больных, не получавших статинов (Wong и соавт., 2000). Как и в предыдущей работе, больные с гиперлипидемией, получавшие фибраты или другие гиполипидемические средства, не имели такого преимущества.

При исследовании плотности позвонков, костей таза и нижних конечностей у женщин в постменопаузе, принимавших разные статины (симвастатин – 51%) и не принимавших их (соответственно 41 и 100 женщин), установлено, что плотность костей у первых была выше, чем у женщин контрольной группы (Edwards и соавт., 2000).

Эти и немногочисленные другие данные (в том числе экспериментальные на животных) обосновывают наличие у статинов совершенно неожиданных терапевтических свойств – влияние на формирование костной ткани. Совсем недавно было установлено, что статины (церивастатин) оказывают подобный эффект благодаря их способности стимулировать выработку костьобразующего белка 2 – фактора роста пролиферации и созревания остеобластов и формирования в конечном итоге костной ткани (Mundy и соавт., 1999; Comming и Bauer, 2000). Считается, что благодаря выявленному феномену статины предупреждают и даже лечат остеопороз у пожилых людей.

Как видно из приведенного обзора, статины ни в коем случае нельзя рассматривать только как гиполипидемическое средство. На рис. 3 представлены кривые выживаемости больных, перенесших инфаркт миокарда и подвергшихся операции плеоцекального шунтирования. Благодаря исключению из процесса всасывания пищевых жиров части тонкого кишечника уровень ЛПНП снизился вскоре после операции на 40% и сохраняется на целевом уровне более 10 лет. У оперированных больных выживаемость достоверно лучше, чем у больных контрольной группы. Но разница в частоте летальных исходов и инфарктов миокарда стала достоверно выявляться лишь через 4 года. В то же время у больных, получавших в исследовании 4S симвастатин, подобное расхождение кривых смертности произошло уже через 2 года, т.е. на 2 года раньше, чем при «чистой» гиполипидемической терапии (рис. 4). Ускорение клинического эффекта статина на 2 года, безусловно можно объяснить комплексом нелипидных положительных эффектов статинов.

Рис. 4. Кривые общей смертности по методу Каплана-Мейера у больных, получавших симвастатин или плацебо
4S group, Lancet, 1994, 344, 1384-1389

Аронов Д.М. «Лечение и профилактика атеросклероза» Москва, 2000, «Триада–Х», 411 стр.

Симвастатин – Зокор (торговое название)

Источник

Что такое плейотропный эффект

Далее представлены основные плейотропные эффекты статинов, известные к настоящему времени, которые можно рассматривать как потенциально «наиболее важные» при изучении полиморбидности.

Целью нашего исследования явилось изучение плейотропных эффектов статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности, а также разработка классификации плейотропных эффектов статинов.

Материал и методы: анализ периодической литературы за последние 5 лет, интернет-ресурсы.

Результаты и обсуждение

Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия

Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид эндотелина-1 (ЕТ-1), содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на его ранних стадиях, а также при наличии дисфункции коронарных артерий.

Влияние статинов на факторы воспаления

У больных атеросклерозом происходят определенные клеточные и гуморальные сдвиги. Увеличивается активность цитокинов, белков острой фазы, ростовых факторов, молекул адгезии. Установлено, что основным фактором, инициирующим синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами, являются цитокины, прежде всего интерлейкин-6 (ИЛ-6). Поскольку СРБ, интерлейкины и молекулы адгезии относятся к маркерам воспаления, то снижение их уровня может расцениваться как положительный эффект. Механизм снижения СРБ под влиянием статинов активно изучается в настоящее время. Статины способствуют ослаблению экспрессии семейства интерлейкинов ИЛ-1, обладающих провоспалительной направленностью действия, снижают уровень растворимого протеина (sCD40L), связанного с фактором некроза опухолей TNF-L. Высокий уровень sCD40L ассоциируется с повышенной частотой рецидива сердечно-сосудистых осложнений. Известны также антивоспалительные эффекты статинов, например их влияние на активацию лейкоцитов и снижение уровня СРБ. Показано, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли, ухудшающий функцию эндотелия, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами.

Антиишемическое действие статинов

Более того, в экспериментальных моделях на животных (in vivo) в подавляющем числе наблюдений перечисленные выше эффекты были получены при использовании таких низких доз статинов, которые не могут повлиять на уровни липидов или не в состоянии вызвать существенной ингибиции ГМГ-КoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA) редуктазы. Оценивая этот «разочаровывающий» факт с позиции кардиолога-практика, можно отметить, что именно он свидетельствует о потенциальной возможности статинов вызывать разнообразные плейотропные эффекты, перспектива использования которых может оказаться чрезвычайно важной.

Антиоксидантный эффект статинов

Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП (липопротеины низкой плотности), а следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез.

Влияние терапии статинами на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз

Нестабильная бляшка, готовая к разрыву и появлению трещин, характеризуется тем, что ее истонченное фиброзно-измененное покрытие («шапка») содержит в себе много липопротеидов, единичные ГМК (гладкомышечные клетки) и чрезмерное количество макрофагов. Последние играют ключевую роль в плане разрушения внеклеточного матрикса бляшки путем или фагоцитоза, или секреции протеолитических энзимов, таких как металлопротеиназы матрикса (ММР). Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Статины могут влиять на состав бляшки посредством блокирования процесса аккумуляции макрофагов в моноцитах или снижения содержания свободного холестерина (ХС), а также путем уменьшения синтеза мевалоната и его дериватов, ответственных за эстерификацию ХС.

Начальные проявления атеросклероза характеризуются пролиферацией и миграцией ГМК. Этот процесс является патогенетическим, определяющим в плане прогрессирования повреждения сосудов у лиц с постоперационным рестенозированием и окклюзией венозных графтов.

Влияние статинов на гипертрофию миокарда

Во многих экспериментальных работах было показано, что статины могут способствовать регрессу гипертрофии сердца и его фиброза путем воздействия на механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ремоделирования сердечной мышцы, например воздействием на сигнальные молекулы, осуществляющие контроль за функцией сократительных белков и принимающие участие в процессе ремоделирования сердца посредством влияния на коллаген I, а также на тяжелоцепочечные энзимы фатального миозина, или снижением эффекта накопления внутриклеточного Ca2+, связанного с аноксией. Hе исключено, что кроме быстрого благоприятного влияния статинов на эндотелиальную дисфункцию коронарных сосудов, тесно связанную с прогнозом течения, при остром коронарном синдроме не последнюю роль в положительном действии больших доз аторвастатина (MIRACL, 2001) играет его кардиопротективный эффект.

Статины и гемостаз

На ранних этапах лечения статинами проявляется их антитромбогенная активность: активация фибринолиза, подавление прокоагуляционной активности крови. Было показано позитивное влияние статинов на показатели гемостаза и вазорегулирующую способность сосудистой стенки у больных нестабильной стенокардией. На фоне терапии аторвастатином наблюдали достоверное снижение агрегации тромбоцитов уже через 2 недели его применения. Отмечено снижение уровня фибриногена на 2-10% на фоне терапии аторвастатином или отсутствие динамики его уровня.

В ряде исследований продемонстрированы положительные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на параметры фибринолиза. На фоне терапии правастатином отмечено снижение уровня PAI-1-антигена на 26-56%. Подобные эффекты описаны для ловастатина, аторвастатина, симвастатина и флувастатина.

Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки

Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС (ишемической болезнью сердца) приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидоснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявлятся в антиангиогенном действии.

Иммуносупрессивное действие статинов

В связи с быстро возрастающим числом больных ИБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает большую значимость свойство статинов предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца. Установлено необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам.

Заключение

Таким образом, наиболее перспективным является дальнейшее более углубленное изучение плейотропных эффектов статинов и применение их в клинической практике, что может привести к снижению полиморбидности.

По мнению авторов, как один из вариантов можно предложить следующую классификацию плейотропных эффектов статинов.

Плейотропные эффекты статинов

В дальнейшем использование данной классификации позволит более направленно и прицельно изучать плейотропные эффекты статинов и в будущем применять их в практике.

Рецензенты:

Источник