Что такое поддерживающая доза
Что такое поддерживающая доза
Различают дозы, назначаемые на один приём — разовые, в течение суток — суточные, на курс лечения — курсовые.
Суточная доза рассчитывается по формуле:
Суточная доза = Разовая доза × Кол-во приёмов в сутки
Курсовая доза соответственно рассчитывается по формуле:
Курсовая доза = Суточная доза × К-во дней приёма
В зависимости от соотношения терапевтического и токсического эффектов
а) терапевтические;
б) токсические;
в) летальные.
Терапевтическими дозами называются дозы, вызывающие развитие желаемого фармакологического эффекта. Т.е. те, которые лечат. Ну по крайней мере не вредят.
Минимальная, или пороговая доза — это наименьшая доза, вызывающая изменения на уровне организма, выходящие за пределы физиологических реакций. Чаще всего обозначается как ЕД10 (реже — ЕД5) или концентрация ЕСД10 (ЕСД5) — количество ЛВ, вызывающее специфический эффект у 10% (5%) пациентов. Она используется при необходимости длительного введения препаратов с низким профилем безопасности (например, гормональных). В торговых названиях лекарственных препаратов обозначается как mite.
Средней терапевтической называется эффективная доза, вызывающая оптимально выраженный терапевтический эффект у большинства больных. Обозначается как ЕД50 или ЕСТ50, т.е. вызывающие специфический эффект у 50% пациентов. Обычно составляет 1/2-1/3 высшей терапевтической дозы и обычно содержится в 1 единице лекарственной формы (таблетка, драже, ампула и т.д.). Используется для лечения большинства пациентов. Может быть выражена интервалом, например, 0,25-0,5 граммов лекарственного вещества. Здесь необходимо смотреть на индивидуальные особенности пациента.
Высшей терапевтической называется доза лекарственного средства, не достигающая его минимальной токсической дозы и условно принятая за наибольшую допустимую для введения в организм без риска развития токсических реакций (ЕД100, ЕД99, ЕСТ99 или МПД — максимально переносимая доза). Используется в случае, если средние терапевтические дозы не оказывают желаемого фармакологического эффекта, но только при условии нормальной работы у пациентов органов метаболизма и выделения. В торговых названиях лекарственных препаратов обозначается как forte.
Диапазон терапевтических доз, т.е. интервал между пороговой и высшей терапевтическими дозами, обозначают термином терапевтическая широта или широта терапевтического действия. Выражается в виде интервала доз или абсолютной разницы между указанными дозами. Чем больше терапевтическая широта препарата, тем безопаснее его применение (меньше риск передозировки).
Токсические дозы — категория доз, вызывающих токсические реакции. В этих дозах лекарственные средства могут вызывать опасные для организма, но не приводящие к смерти пациента эффекты.
Кроме того, выделяют летальные (смертельные) дозы, вызывающие гибель организма. Их установление очень важно при изучении новых ле-карственных веществ и производится на этапе доклинических исследований в опытах на лабораторных животных. Выделяют минимальную летальную (ЛД10), полулетальную (ЛД50) и абсолютно летальную (ЛД100) дозы, т.е. дозы, приводящие соответственно к 10%, 50% и 100% гибели животных.
Выявление летальных доз важно для определения ещё одной важнейшей характеристики безопасности лекарственного вещества — терапевтического индекса (ТИ). Это — отношение ЛД50 к ЕД50. Высокий ТИ (больше 1,0) обозначает высокую безопасность лекарственного средства, низкий (меньше 1,0) — низкую.
В зависимости от особенностей режима дозирования
Начальная доза — количество ЛВ, вызывающего фармакологический эффект впервые за курс лечения, т.е. при отсутствии до этого данного лекарственного вещества в организме. Она может быть невысокой, вплоть до минимальной, и в дальнейшем повышаться до получения максимального эффекта.
Ударная (нагрузочная) доза (болюсное введение ЛС) — количество ЛВ, обеспечивающее быстрое создание высокой концентрации ЛВ в орга-низме, позволяющее достигнуть желаемого эффекта и не вызвать токсиче-ских реакций. Как правило, это бывает высшая разовая или близкая к ней доза, которую назначают больному для того, чтобы создать максимальную концентрацию препарата в плазме крови в целях получения максимального действия. Терапию ударными дозами ЛС применяют достаточно часто, например, при лечении инфекционных заболеваний противомикробными ЛС, а также используют при проведении интенсивной (ургентной) терапии. Так, например, для лечения желудочковой тахикардии у больных с острым инфарктом миокарда антиаритмик IB класса — лидокаин — сначала вводят внутривенно в ударной дозе 60-100 мг, а затем переходят на инфузию препарата в поддерживающей дозе 2 мг/мин.
Поддерживающая доза — количество ЛВ, назначаемое через определённый период времени после начальной или ударной дозы, необходимое для стабильного поддержания какого-либо терапевтического эффекта через поддержание концентрации препарата на определённом уровне. Поддерживающую дозу подбирают строго индивидуально в тех случаях, когда путем приёма ЛС в средних и/или высших терапевтических дозах достигнут необходимый лечебный эффект, поддержание которого не требует применения препарата в ранее использовавшихся дозах. Она обычно бывает меньшей, чем ударная, но иногда может быть равна и начальной дозе. Например, для лечения тяжёлой формы бронхиальной астмы в стадии её обострения принимают высокие дозы глюкокортикостероидов (в некоторых случаях — до 1000-3000 мг/сут). По достижении терапевтического эффекта дозу постепенно понижают и переходят на длительный прием глюкокортикостероидов в поддерживающей дозе 5-15 мг/сут.
Поддерживающая доза используется для поддержания равновесной концентрации — состояния, достигаемого при одинаковой скорости введения и выведения ЛВ.
Профилактическая доза — количество ЛС, необходимое для профилактики какого-либо заболевания. Например, во время эпидемии гриппа с профилактической целью назначают α-интерферон в виде капель в нос в суточной дозе до 24000 ME. Необходимо подчеркнуть, что профилактические дозы ЛС могут существенно отличаться от терапевтических: тот же α-интерферон для лечения гепатита С назначают в суточной дозе 6000000 ME и более.
В зависимости от возможности индивидуальной коррекции
Фиксированные дозы — не нуждающиеся в индивидуальной коррекции.
Варьирующие труднокорригируемые дозы — при затруднении адекватного подбора дозы (трудности количественной оценки — например, при лечении психической патологии; медленное развитие эффекта — тиреотоксикоз, эпилепсия; варьирование эффективности в зависимости от патологического процесса — назначение НПВС).
Варьирующие легкокорригируемые дозы — когда коррекцию дозы можно провести точно в зависимости от эффекта, который можно оценить количественно (например, гипотензивные ЛС).
Контрактное производство
Косметических средств, БАД к пище, фасовка пищевой продукции.
Терапевтическая доза
Терапевтическая доза (ТД) (от латинского «therapeutica»— лечебная) — это такое количество лекарственного препарата (ЛП), которое превышает минимальную действующую дозу и вызывает необходимый лечебный эффект.
В свою очередь доза представляет собой установленное число действующего вещества, которое вводится в организм человека.
Нет такого человека, который бы не посещал медицинское учреждение. После консультации специалиста и по необходимости на руки пациенту выдается рецепт с назначенным препаратом и его дозировкой. Получает ЛП пациент в аптеке строго по рецепту. Доза, в зависимости от воздействия на организм человека, может быть токсической или летальной. Токсическая доза, состоит из наименьшего количества лекарственного средства (ЛС), которое может вызвать в организме человека патологические изменения, не приводящие к смертельному исходу.
Летальная доза представляет определенное количество ЛС, способное привести пациента к летальному исходу.
Терапевтическая доза делится на следующие виды: минимальную терапевтическую дозу, максимальную терапевтическую дозу, среднюю терапевтическую дозу и высшую терапевтическую дозу.
На первоначальном этапе лечения больному назначают ЛС в минимальной терапевтической дозе. Для того, чтобы добиться у пациента скорейшего выздоровления, врачи назначают ему лекарство со средней терапевтической дозой. Если вышеперечисленные виды терапевтических доз не оказали нужного результата, то больному прописывают лекарство в максимальной терапевтической дозе.
К отдельной группе относят высшую терапевтическую дозу. Эту дозировку врачи могут назначить при использовании сильнодействующих и ядовитых лекарственных веществ. В свою очередь, высшая терапевтическая доза по количеству приема, может быть как разовой, так и суточной. Прием ядовитых и сильнодействующих веществ осуществляется строго по дозам.
Нормы доз лекарственных средств изложены в Государственной Фармакопее (ГФ), представляющей собой свод стандартов и положений. Все организации на территории РФ, которые производят, хранят или применяют ЛС, должны следовать требованиям ГФ.
Кроме лекарственных средств дозируются еще биологически активные добавки (БАД). БАДы отличаются от ЛП дозой активного вещества, которая достаточно маленькая и поэтому не может причинить существенный вред здоровью человека.
 |
| Рисунок 1- Твердые формы |
ЛС применяют в качестве лечения конкретных заболеваний, а БАДы используют как профилактическое средство или как дополнение к основному лечению. В отличие от лекарственных средств БАДы отпускаются в аптеках без рецептов. К биологически активным добавкам должна прилагаться инструкция (аннотация) с подробным описанием: необходимой дозы, курса приема, противопоказаний и имеющихся побочных эффектов. БАДы выпускаются в следующих формах: жидких, твердых, мягких.
Твердые формы (порошки, таблетки, капсулы, гранулы и т.д.) БАД измеряются в следующих единицах: граммы, миллиграммы, микрограммы (рис.1)
Жидкие формы (сиропы, настойки, растворы и т.д.) БАД дозируются каплями, чайными ложками, десертными ложками, столовыми ложками (рис.2).
Рисунок 2- Жидкие формы
Назначение пациенту определенной терапевтической дозы зависит от ряда критерий, которыми придерживается лечащий врач. К таким критериям относят следующее: пол и вес, возраст, степень заболевания, взаимодействие с другими средствами и т.д. Пожилым людям назначаются лекарственные средства в средней терапевтической дозе, так как их все физиологические процессы протекают в замедленном действии. Наиболее сложным является подбор нужной дозировки для такой категории пациентов как дети в возрасте до трех лет. Им назначается доза либо по таблице ГФ по возрасту, либо по формуле пересчета на 1 кг массы тела.
Принимать БАДы рекомендуется только после консультации специалиста, так как их бесконтрольное употребление может привести к нежелательным побочным эффектам и аллергическим реакциям.
Дозирование препаратов
Необходимо вести терапию больного шизофренией в диапазоне «терапевтического окна», в рамках которого следует находиться в процессе купирования симптомов психоза. Следует помнить, что клинически эффективной может оказаться и относительно невысокая доза препарата и что зависимость между дозой и эффектом для антипсихотиков носит нелинейный характер.
Применение препарата требует индивидуального подбора эффективной дозы, а не стандартного и шаблонного использования одних и тех же терапевтических схем.
Оптимальная дозировка это — та, которая обеспечивает редукцию большинства симптомов шизофрении с дифференцированным определением симптомов-мишеней, значимых для каждой фазы шизофрении (острой, подострой, ремиссии).
Если доза недостаточна или, напротив, чересчур велика, т.е. выходит за рамки «терапевтического окна», то лечение может быть неэффективным. Подчеркнем, что чаще всего эффективность препарата достигается не увеличением дозировки, а продолжительностью терапии. Многие авторы отмечают, что нет достоверных доказательств преимущества использования высоких доз психотропных препаратов, хотя частота побочных эффектов в этом случае достоверно увеличивается.
По мнению некоторых исследователей, сегодня нельзя говорить о существовании четкой и обоснованной стратегии оптимального режима дозирования атипичных антипсихотиков (Kinon B. et al., 2004).
При купировании острой симптоматики шизофрении дозировку психотропных средств доводят до получения необходимого эффекта, причем большинство психиатров рекомендуют постепенное увеличение дозы препаратов, в среднем-один раз в неделю. Быстрое «насыщение» массивными дозами антипсихотиков не дает никаких преимуществ относительно стандартного режима дозирования (Davis J., Chen N., 2004).
В литературе встречается точка зрения, согласно которой возбуждающий (растормаживающий) эффект небольших доз антипсихотиков может усилить психомоторное возбуждение и тревогу, обострить симптомы психоза. В подобных случаях рекомендуется более быстрое наращивание дозировок с целью более быстрого прохождения «фазы активации» (Козловский В.Л., 2004). На наш взгляд, данное положение в большей степени справедливо для ряда классических нейролептиков, например, пиперазиновых производных фенотиазина, и в меньшей степени отражает ситуацию с современными атипичными антипсихотиками.
Купирование острой психотической симптоматики подразумевает седацию пациента, устранение психомоторного возбуждения, расстройств восприятия и бреда, аффективной напряженности, кататонической симптоматики, проявлений деперсонализации, коррекцию поведения больного.
На ранних этапах терапии больного шизофренией, даже при купировании острого эпизода, желательно как можно раньше бороться с негативной симптоматикой и признаками когнитивного дефицита.
Антипсихотики действует на симптомы шизофрении не сразу. Большинство проявлений заболевания редуцируется, как правило, через месяц. Необходимо, чтобы прошло определенное время для проявления активности препарата. Некоторые специалисты рекомендуют только после этого корректировать его дозу, заменить на другое средство или комбинировать с другими медикаментами.
Рекомендуется ограниченное использование высоких доз препаратов, а если возраст пациентов свыше 70 лет — их полное исключение.
В литературе неоднократно подчеркивается отсутствие взаимосвязи между повышением дозы антипсихотика и его клинической эффективностью. Эта точка зрения сложилась в результате многочисленных исследований (Bjorndal N. et al., 1980; Neborsky R. et al., 1981 и др.) и сегодня считается общепризнанной.
Ряд авторов полагает, что терапевтически эффективные дозы антипсихотика находятся в интервале от 300 до 1000 мг в сутки для хлорпромазина или эквивалентных им доз других антипсихотиков.
Парентеральное назначение высоких доз антипсихотиков в течение короткого периода времени («быстрая нейролептизация») не обладает преимуществом перед другими вариантами лечения и не может быть рекомендовано как позитивная стратегия терапии (Lechman A. et al., 2004).
Повышение доз препарата в случае перехода на терапию высокими дозами должно быть постепенным (не чаще чем раз в неделю).
Во всех случаях дозы не должны превышать рекомендуемые стандартные дозировки, указанные в аннотации к препаратам.
В случае если пациенту назначаются высокие дозы антипсихотиков, необходим особый контроль его соматического состояния (контроль АД, температуры, количества потребляемой жидкости, ЭКГ, биохимические исследования, анализ крови и мочи и др.).
Максимальный период лечения высокими дозами препарата должен быть лимитирован тремя месяцами.
Использование неоправданно низких доз из-за опасения развития побочных эффектов антипсихотиков также нежелательно. Подобная тактика может привести к отстутствию эффекта, усилению прогредиентности процесса и формированию вторичной терапевтической резистентности, обусловленной тем, что с течением болезни эффективность терапии антипсихотиками начинает снижаться.
При достижении терапевтического эффекта дозу препарата в процессе лечения шизофрении постепенно уменьшают, и в дальнейшем терапия проходит на максимально низких и безопасных для пациента дозах, необходимых для эффективного поддерживающего лечения. При достижении продолжительной качественной ремиссии, возможен переход на поддерживающие курсы профилактической терапии, нередко сочетающиеся с общей, неспецифической терапией нервной системы и иммунного статуса пациента. В то же время после выписки пациента из стационара недопустима излишняя поспешность в снижении дозировки психотропного препарата.
Коррекцию дозы психотропного препарата необходимо проводить не реже чем раз в полгода. Снижение дозы препарата необходимо осуществлять постепенно с 2-4-недельными интервалами в течение обращая внимание на фармакодинамику и фармакокинетику используемых препаратов (эффективность, побочное действие, характер влияния и др.).
Рекомендуемые пероральные дозы для купирования психотического эпизода антипсихотиков представлены в таблице 18. При купировании острого психотического эпизода антипсихотики обычно проявляют свой эффект не ранее недели после начала терапии, а нередко достигая его лишь в течение первых недель (Davis J. et al., 1989). В отдельных случаях может понадобиться несколько месяцев для полной редукции психотической симптоматики.
Таблица 18. Рекомендуемые для купирования психотического эпизода пероральные дозы антипсихотиков
Антипсихотик
Стартовая доза
Интервал суточных доз препарата
Средняя доза купирования первого психотического эпизода
Средняя доза купирования повторного психотического эпизода
Максимальная суточная доза препарата
Роль амиодарона в лечении аритмий
Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих антиаритмических препаратов (ААП). Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Хотя амиодарон был синтезирован в 1960 г., а сообщения о его антиаритмической активности впервые появили
Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих антиаритмических препаратов (ААП). Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Хотя амиодарон был синтезирован в 1960 г., а сообщения о его антиаритмической активности впервые появились в 1969 г., до настоящего времени ни один из новых ААП не может сравниться с ним по эффективности. На долю амиодарона приходится около 25 % от общего числа назначений всех ААП.
Амиодарон обладает свойствами всех четырех классов ААП и, кроме того, оказывает умеренное a-блокирующее и антиоксидантное действие. Однако основным антиаритмическим свойством амиодарона является удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода всех отделов сердца.
Вместе с тем отношение кардиологов к амиодарону с самого начала его использования для лечения аритмий было очень противоречивым. Из-за большого списка экстракардиальных побочных эффектов амиодарон, несмотря на то что его высокая антиаритмическая эффективность уже была известна, достаточно долго считали препаратом резерва: рекомендовали применять только при опасных для жизни аритмиях и лишь при отсутствии эффекта от всех остальных ААП. Препарат завоевал «репутацию» «последнего средства», применяющегося «только для лечения опасных для жизни аритмий», «препарат резерва» (L. N. Horowitz, J. Morganroth, 1978; J. W. Mason, 1987; J. C. Somberg, 1987).
После ряда исследований, в том числе CAST, было выявлено, что на фоне приема ААП I класса смертность у больных с органическим поражением сердца может вырасти более чем в 3 раза; оказалось, что амиодарон является не только самым эффективным, но и самым безопасным (после β-блокаторов) ААП. Многочисленные крупные контролируемые исследования эффективности и безопасности применения амиодарона не только не выявили увеличения общей смертности — напротив, было установлено снижение данного показателя и частоты аритмической и внезапной смерти. Частота возникновения аритмогенных эффектов, в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт», на фоне приема амиодарона составляет менее 1 %, что гораздо ниже, чем при приеме других ААП, удлиняющих интервал QT. Для сравнения: аритмогенный эффект соталола гидрохлорида у больных с желудочковыми аритмиями составляет 4–5 %, а аритмогенный эффект зарубежных препаратов Iс класса достигает 20 % и более. Таким образом, амиодарон стал препаратом первого выбора при лечении аритмий. Амиодарон является единственным ААП, назначение которого, по мнению известных кардиологов, считается наиболее безопасным при амбулаторном лечении даже у больных с органическим поражением сердца. Аритмогенный эффект амиодарона наблюдается редко, и это не позволяет выявить достоверную связь между возникновением аритмогенных эффектов и наличием органического поражения сердца (E. M. Prystovsky, 1994, 2003; L. A. Siddoway, 2003).
Следует подчеркнуть, что амиодарон является единственным препаратом, применение которого безопасно при сердечной недостаточности. При любых требующих лечения аритмиях у больных с сердечной недостаточностью в первую очередь показано назначение амиодарона. Более того, при острой сердечной недостаточности или декомпенсации хронической сердечной недостаточности с высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) (синусовая тахикардия или тахисистолия при мерцательной аритмии), когда применение β-блокаторов противопоказано, а назначение дигоксина малоэффективно и приводит к опасным последствиям, урежения ЧСС, улучшения гемодинамики и состояния больного можно добиться с помощью амиодарона.
Побочные эффекты амиодарона
Как уже было отмечено, основным недостатком амиодарона является вероятность развития множества экстракардиальных побочных эффектов, которые при длительном приеме препарата наблюдаются у 10–52 % больных. Однако необходимость в отмене амиодарона возникает у 5–25 % больных (J. A. Johus et al., 1984; J. F. Best et al., 1986; W. M. Smith et al., 1986). К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, нарушение функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и гипертиреоз), повышение активности трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения. Практически все эти побочные эффекты обратимы и исчезают после отмены или при уменьшении дозы амиодарона.
Нарушения функции щитовидной железы наблюдаются в 10 % случаев. При этом намного чаще наблюдается субклинический гипотиреоз. Гипотиреоз можно контролировать с помощью приема левотироксина. При гипертиреозе требуется отмена амиодарона (за исключением опасных для жизни аритмий) и лечение гипертиреоза (I. Klein, F. Ojamaa, 2001).
Наиболее опасным побочным эффектом амиодарона является поражение легких — возникновение интерстициального пневмонита или, реже, легочного фиброза. По данным разных авторов, частота поражения легких составляет от 1 до 17 % (J. J. Heger et al., 1981; B. Clarke et al., 1985, 1986). Однако эти данные были получены в 1970-е годы, когда амиодарон назначали длительно и в больших дозах. У большинства больных поражение легких развивается только при длительном приеме сравнительно больших поддерживающих доз амиодарона — более 400 мг/сут (до 600 или даже 1200 мг/сут). В России такие дозы применяют крайне редко, обычно поддерживающая суточная доза составляет 200 мг (5 дней в неделю) или даже меньше. В настоящее время частота «амиодаронового поражения легких» составляет не более 1 % в год. В одном из исследований частота поражения легких на фоне приема амиодарона и при приеме плацебо не различалась (S. J. Connolly, 1999; M. D. Siddoway, 2003). Клинические проявления «амиодаронового поражения легких» напоминают острое инфекционное заболевание легких: самая распространенная жалоба — одышка, одновременно наблюдаются небольшое повышение температуры, кашель, слабость. Рентгенологически отмечается диффузная интерстициальная инфильтрация легочной ткани, могут наблюдаться локализованные изменения, в том числе так называемые «воздухосодержащие затемнения» (J. J. Kennedy et al., 1987). Лечение «амиодаронового поражения легких» заключается в отмене амиодарона и назначении кортикостероидов.
Основные схемы терапии амиодароном
Cледует отдельно остановиться на некоторых особенностях применения амиодарона. Для наступления антиаритмического эффекта амиодарона необходим период «насыщения».
Прием амиодарона внутрь. В России наиболее распространенной схемой назначения амиодарона является прием по 600 мг/сут (по 3 таблетки в день) в течение 1 нед, далее по 400 мг/сут (по 2 таблетки в день) еще 1 нед, поддерживающая доза — длительно по 200 мг в день (по 1 таблетке в день) или менее. Более быстрого эффекта можно добиться при назначении препарата в дозе по 1200 мг/сут в течение 1 нед (по 6 таблеток в день), далее — постепенное снижение дозы до 200 мг в день и менее. Одна из схем, рекомендуемых в международном руководстве по кардиологии Heart Disease (2001 г.): прием амиодарона в течение 1–3 нед по 800–1600 мг/сут (т. е. по 4–8 таблеток в день), далее прием по 800 мг (4 таблетки) в течение 2–4 нед, после этого — по 600 мг/сут (3 таблетки) в течение 1–3 мес и затем переход на поддерживающие дозы — 300 мг/сут и менее (титрование в зависимости от чувствительности пациента до минимальных эффективных доз).
Есть сообщения об эффективном применении высоких нагрузочных доз амиодарона — по 800–2000 мг 3 раза в день (т. е. до 6000 мг/сут — до 30 таблеток в день) у больных с тяжелыми, рефрактерными к другим способам лечения, опасными для жизни желудочковыми аритмиями с повторными эпизодами фибрилляции желудочков (N. D. Mostow et al., 1984; S. J. L. Evans et al., 1992). Однократный прием амиодарона в дозе 30 мг/кг веса официально рекомендован в качестве одного из способов восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии.
Таким образом, использование больших нагрузочных доз амиодарона является сравнительно безопасным и эффективным. Чтобы добиться антиаритмического эффекта не обязательно добиваться достижения устойчивой концентрации препарата в организме. Кратковременное назначение больших доз, возможно, даже более безопасно, чем длительный прием препарата в меньших суточных дозах, и позволяет быстро оценить антиаритмическую эффективность средства (L. E. Rosenfeld, 1987). Можно рекомендовать в период «насыщения» прием амиодарона в дозе 1200 мг/сут в течение первой недели. После достижения антиаритмического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. Показано, что эффективными поддерживающими дозами амиодарона могут быть 100 мг/сут и даже 50 мг/сут (A. Gosselink, 1992; M. Dayer, S. Hardman, 2002).
Внутривенное введение амиодарона. Эффективность внутривенного применения амиодарона менее изучена. При болюсном внутривенном введении амиодарон обычно назначают из расчета 5 мг/кг веса в течение 5 мин. В последние годы рекомендуют более медленное внутривенное введение амиодарона. При быстром введении может происходить уменьшение эффективности препарата вследствие вазодилатации, снижения артериального давления и активации симпатической нервной системы. Одна из наиболее популярных схем внутривенного введения амиодарона: болюс 150 мг за 10 мин, затем инфузия со скоростью 1 мг/мин в течение 6 ч (360 мг за 6 ч), далее — инфузия со скоростью 0,5 мг/мин. Однако есть данные о безопасном и эффективном внутривенном введении амиодарона в дозе 5 мг/кг веса в течение 1 мин или даже 30 с (R. Hofmann, G. Wimmer, F. Leisch, 2000; D. E. Hilleman et al., 2002). Антиаритмическое действие амиодарона начинает проявляться в течение 20–30 мин. Побочные явления при внутривенном введении встречаются редко и, как правило, не имеют симптомов. У 5 % больных отмечается брадикардия, у 16 % — снижение АД (L. E. Siddoway, 2003).
Интересно, что внутривенное введение амиодарона по влиянию на электрофизиологические показатели резко отличается от приема нагрузочной дозы препарата внутрь. При проведении электрофизиологического исследования после внутривенного введения отмечаются только замедление проведения по АV-узлу (увеличение интервала АН) и увеличение рефрактерного периода АV-узла. Таким образом, при внутривенном введении амиодарона возникает только антиадренергическое действие (нет эффекта III класса), в то время как после приема нагрузочной дозы амиодарона внутрь, кроме замедления проведения по АV-узлу, наблюдается увеличение продолжительности интервала QT и эффективных рефрактерных периодов во всех отделах сердца (предсердия, АV-узел, система Гиса–Пуркинье, желудочки и дополнительные пути проведения). На основе этих данных эффективность внутривенного введения амиодарона при предсердных и желудочковых аритмиях трудно объяснить (H. J. J. Wellens et al., 1984; R. N. Fogoros, 1997).
Внутривенно амиодарон вводят в центральные вены через катетер, так как при длительном введении в периферические вены возможно возникновение флебитов. При введении препарата в периферические вены надо сразу же после инъекции быстро ввести 20 мл физиологического раствора.
Опубликованные данные свидетельствуют о том, что при желудочковых тахиаритмиях внутривенное введение амиодарона более эффективно, чем применение лидокаина, бретилия тозилата и прокаинамида.
Принципы подбора эффективной антиаритмической терапии
При отсутствии противопоказаний амиодарон является препаратом выбора практически при всех аритмиях, требующих проведения антиаритмической терапии. Применение амиодарона целесообразно при всех вариантах наджелудочковых и желудочковых аритмий. Эффективность ААП при лечении основных клинических форм нарушений ритма примерно одинакова: при лечении экстрасистолии у большинства из них она составляет 50–75 %, при терапии с целью предупреждения рецидивирования наджелудочковых тахиаритмий — от 25 до 60 %, при тяжелых желудочковых тахикардиях — от 10 до 40 %. При этом один препарат более эффективен у одних больных, а другой — у других. Исключением является амиодарон — его эффективность нередко достигает 70–80 % даже при аритмиях, рефрактерных к другим ААП в этой группе больных.
У больных с аритмиями, но без признаков органического заболевания сердца считается допустимым назначение любых ААП. У больных с органическим заболеванием сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия желудочков и/или дилатация сердца) препаратами первого выбора являются амиодарон и β-блокаторы. Многочисленные исследования установили, что применение ААП I класса у больных с органическим поражением сердца сопровождается значительным увеличением смертности. Таким образом, амиодарон и β-блокаторы являются не просто препаратами выбора у больных с органическим поражением сердца, а практически единственными средствами для лечения аритмий.
С учетом безопасности ААП оценку их эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают действенность сочетания амиодарона и β-блокаторов. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, можно сочетать с амиодароном любой β-блокатор.
У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов в значительно большей степени снижает смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем каждый из препаратов в отдельности. Некоторые специалисты даже рекомендуют имплантацию двухкамерного стимулятора (в режиме DDD) для безопасной терапии амиодароном в сочетании с β-блокаторами. Только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона применяют ААП I класса. При этом препараты I класса, как правило, назначают на фоне приема β-блокатора или амиодарона. Исследование CAST показало, что совместный прием β-блокаторов устраняет отрицательное влияние ААП I класса на выживаемость больных с аритмиями. Кроме препаратов I класса, возможно назначение соталола гидрохлорида (β-блокатора со свойствами препарата III класса).
Комбинации амиодарона и других ААП
При отсутствии эффекта от монотерапии назначают комбинации амиодарона не только с β-блокаторами, но и с другими ААП. Теоретически, естественно, наиболее рациональным считается сочетание препаратов с различными механизмами антиаритмического действия. Например, амиодарон целесообразно сочетать с препаратами Ic класса: пропафеноном, лаппаконитина гидробромидом, этацизином. Препараты Iс класса не удлиняют интервал QT. Одновременное назначение препаратов, обладающих одинаковым влиянием на электрофизиологические свойства миокарда, представляется опасным. Например, амиодарон и соталола гидрохлорид удлиняют интервал QT, поэтому считается, что при одновременном приеме этих препаратов риск увеличения интервала QT и возникновения связанной с этим желудочковой тахикардии типа «пируэт» возрастает. Однако при комбинированной терапии ААП их назначают в уменьшенных дозах. Поэтому можно ожидать как отсутствия влияния комбинированной терапии на частоту аритмогенного действия, так и снижения частоты нежелательных эффектов. В этом плане представляют интерес результаты одного исследования, в ходе которого ибутилид (препарат, удлиняющий интервал QT, на фоне введения которого частота возникновения тахикардия типа «пируэт» достигает 8 %) вводили больным с рецидивом мерцательной аритмии, постоянно принимавшим амиодарон. Восстановления синусового ритма удалось достичь у 54 % с трепетанием предсердий и у 39 % с мерцанием предсердий. При этом у 70 больных был отмечен только один случай тахикардии типа «пируэт» (1,4 %). Следует отметить, что в этом исследовании введение ибутилида не прекращали при удлинении интервала QT или возникновении брадикардии (K. Glatter et al., 2001). Таким образом, амиодарон, возможно, даже уменьшает риск возникновения тахикардии типа «пируэт», при сочетании с препаратами III класса. В таком случае получают объяснение сообщения о случаях купирования амиодароном тахикардии типа «пируэт», в том числе у больных с врожденными вариантами удлинения интервала QT. Кроме того, удлинение интервала QT на 15 % и более является одним из предикторов эффективности амиодарона при его длительном приеме.
Примерную последовательность подбора ААТ при рецидивирующих аритмиях у больных с органическим поражением сердца можно представить в следующем виде:
Применение амиодарона при отдельных клинических формах аритмий
Поскольку амиодарон является наиболее эффективным препаратом практически при всех вариантах нарушений ритма сердца, и особенно в случае необходимости предупреждения рецидивирования аритмий, схема подбора противорецидивной ААТ применима для всех рецидивирующих аритмий, начиная от экстрасистолии и заканчивая опасными для жизни желудочковыми тахиаритмиями, вплоть до «электрического шторма».
Мерцательная аритмия. В настоящее время в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью и удобством приема все большую актуальность приобретает восстановление синусового ритма при мерцательной аритмии с помощью приема внутрь однократной дозы амиодарона. Рекомендуемая доза для однократного приема препарата составляется из расчета 30 мг/кг веса. Среднее время восстановления синусового ритма после приема такой дозы — около 6 ч.
G. E. Kochiadakis и соавторы (1999) сравнивали две схемы применения амиодарона для восстановления синусового ритма при мерцании предсердий: 1) в первый день — прием внутрь 2 г амиодарона (по 500 мг 4 раза в день), во второй день — 800 мг (по 200 мг 4 раза в день); 2) внутривенное капельное введение амиодарона: 300 мг за 1 ч, далее — 20 мг/кг в течение первых суток, вторые сутки — 50 мг/кг.
Восстановление синусового ритма было отмечено у 89 % больных на фоне приема амиодарона внутрь (первая схема), у 88 % — при внутривенной инфузии амиодарона (вторая схема) и у 60 % на фоне плацебо. При внутривенном введении отмечались несколько случаев снижения АД и возникновения тромбофлебитов. Прием амиодарона внутрь не вызвал каких-либо побочных явлений.
На кафедре терапии РГМУ изучалась эффективность применения однократного приема внутрь амиодарона (кордарона) в дозе 30 мг/кг веса при мерцании предсердий. Восстановление синусового ритма было достигнуто у 80 % больных. При этом существенных побочных эффектов не отмечалось (Джанашия и соавт., 1995, 1998; Хамицаева и соавт., 2002).
Амиодарон является наиболее эффективным препаратом для предупреждения рецидивирования мерцательной аритмии. В ходе прямого сравнения с соталола гидрохлоридом и пропафеноном оказалось, что эффективность амиодарона в 1,5–2 раза выше, чем соталола гидрохлорида и пропафенона (исследования CTAF и AFFIRM).
Есть сообщения об очень высокой эффективности амиодарона даже при назначении его больным с выраженной сердечной недостаточностью (III, IV классы по NYHA): из 14 больных синусовый ритм сохранялся в течение 3 лет у 13 пациентов (93 %), а из 25 больных — у 21 (84 %) в течение 1 года (A. T. Gosselink et al., 1992; H. R. Middlekauff et al., 1993).
Желудочковая тахикардия. Для купирования желудочковой тахикардии рекомендуется использовать: амиодарон — 300–450 мг внутривенно, лидокаин — 100 мг внутривенно, cоталола гидрохлорид — 100 мг внутривенно, прокаинамид — 1 г внутривенно. После восстановления синусового ритма при необходимости проводят инфузию эффективного ААП.
Интервалы между введением каждого препарата зависят от клинической ситуации. При выраженных нарушениях гемодинамики на любом этапе проводят электрическую кардиоверсию. Правда, авторы международных рекомендаций по сердечно-легочной реанимации и неотложной кардиологии (2000 г.) не рекомендуют вводить более одного препарата, а при отсутствии эффекта от первого препарата считают целесообразным сразу применять электрическую кардиоверсию.
Клиническая эффективность амиодарона в предотвращении рецидивирования желудочковых тахиаритмий составляет от 39 до 78 % (в среднем — 51 %) (H. L. Greene и соавт., 1989; Голицын и соавт., 2001).
Для характеристики особенно тяжелого течения желудочковых тахиаритмий иногда используют некоторые «жаргонные» определения, например «электрический шторм» — рецидивирующая нестабильная полиморфная желудочковая тахикардия и/или фибрилляция желудочков. Количественные определения, по данным разных авторов, включают от «более 2 раз в течение 24 ч» до «19 эпизодов в течение 24 ч или более 3 эпизодов в течение 1 ч» (K. Nademanee et al., 2000). Больным с «электрическим штормом» проводятся повторные дефибрилляции. Одним из наиболее эффективных способов преодоления этого тяжелого осложнения является назначение β-блокаторов в сочетании с внутривенным введением и приемом внутрь больших доз амиодарона (до 2 г и более в сутки). Есть сообщения об успешном использовании очень больших доз амиодарона. При тяжелых рефрактерных к медикаментозной терапии (неэффективность лидокаина, бретилия тозилата, прокаинамида и других ААП) угрожающих жизни рецидивирующих желудочковых тахиаритмиях («электрический шторм») с успехом назначался амиодарон внутрь до 4–6 г в сутки (50 мг/кг) в течение 3 дней (т. е. по 20–30 таблеток), далее по 2–3 г в сутки (30 мг/кг) в течение 2 дней (по 10–15 таблеток) с последующим снижением дозы (S. J. L. Evans et al., 1992). Если у больных с «электрическим штормом» отмечается эффект от внутривенного введения амиодарона, который сохраняется при переходе на прием амиодарона внутрь, выживаемость таких больных составляет 80% в течение первого года (R. J. Fogel, 2000). При сравнении эффективности амиодарона и лидокаина у больных с рефрактерной к электрической кардиоверсии и дефибрилляции желудочковой тахикардии амиодарон оказался существенно более эффективным в плане увеличения выживаемости таких пациентов (P. Dorian et al., 2002).
Вторым термином, употребляющимся для обозначения тяжелого течения тахикардии, является термин incessant («непрерывная», «упорная», «трудноизлечимая», «непрекращающаяся») — непрерывно-рецидивирующая мономорфная желудочковая тахикардия тяжелого течения. При этом варианте течения желудочковой тахикардии применяют комбинации ААП, например амиодарон в сочетании с лидокаином, мексилетином или антиаритмиками класса Iа и Iс. Есть сообщения об эффективности блокады левого звездчатого ганглия. Имеются также данные о высокой эффективности применения внутриаортальной баллонной контрпульсации. При проведении этой процедуры полное прекращение рецидивирования тахикардии достигается у 50 % пациентов, а заметное улучшение контроля тахикардии — у 86 % (E. C. Hanson et al., 1980; H. Bolooki, 1998; J. J. Germano et al., 2002).
Повышенный риск внезапной смерти. В течение продолжительного периода времени основным способом терапии больных с повышенным риском внезапной смерти являлось применение ААП. Наиболее эффективным способом подбора антиаритмической терапии считалась оценка ее эффективности с помощью внутрисердечного электрофизиологического исследования и/или повторного суточного мониторирования ЭКГ до и после назначения ААП.
Установлено, что для предотвращения внезапной смерти наиболее целесообразно назначать β-блокаторы и амиодарон.
В исследовании CAMIAT применение амиодарона у постинфарктных больных сопровождалось достоверным снижением аритмической смертности на 48,5 % и сердечно-сосудистой смертности — на 27,4 %. В ходе исследования EMIAT отмечалось достоверное снижение аритмической смертности на 35 %. При проведении метаанализа 13 исследований эффективности амиодарона у постинфарктных больных и больных с сердечной недостаточностью (АТМА) было выявлено достоверное снижение аритмической смертности на 29 % и общей смертности на 13 %.
Еще более эффективно одновременное назначение β-блокатора и амиодарона. На фоне приема β-блокатора и амиодарона у больных, перенесших инфаркт миокарда, отмечалось дополнительное снижение аритмической смертности в 2,2 раза, сердечной смертности — в 1,8 раза и общей смертности — в 1,4 раза (исследования EMIAT и CAMIAT). В некоторых группах больных эффективность амиодарона в снижении общей смертности не уступает имплантируемым кардиовертерам-дефибрилляторам (ИКД).
Разряды ИКД очень болезненны (боль, испытываемую больным во время разряда ИКД, принято сравнивать с «ударом копытом лошади в грудную клетку»). Назначение амиодарона больным с ИКД значительно снижает частоту разрядов дефибриллятора — за счет снижения частоты аритмий. В недавнем исследовании OPTIC сравнивались эффективность использования β-блокаторов, сочетания амиодарона и β-блокаторов, соталола гидрохлорида с целью снижения частоты разрядов ИКД. Назначение сочетания амиодарона и β-блокаторов было в 3 раза более эффективным, чем применение β-блокаторов в виде монотерапии, и более чем в 2 раза по сравнению с приемом соталола гидрохлорида (S. J. Connolly et al., 2006).
Таким образом, несмотря на ряд недостатков препарата, амиодарон по-прежнему представляет собой ААП первого выбора.
Следует отметить, что применение дженерических форм амиодарона чревато отсутствием эффективности лечения и развитием осложнений (J. A. Reiffel и P. R. Kowey, 2000). Исследование С. Г. Канорского и А. Г. Старицкого выявило увеличение в 12 раз частоты рецидивов мерцания предсердий при замене оригинального препарата на дженерики.
В США и Канаде ежегодно примерно 20 000 госпитализаций можно было бы избежать, так как они являются следствием замены амиодарона на дженерические копии (P. T. Pollak, 2001).
П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Рыжова
РГМУ, Москва