Что такое посттрансферный период
Из каких этапов состоит ЭКО?
Программа экстракорпорального оплодотворения состоит из нескольких этапов, о каждом из которых мы подробно расскажем в этой статье.
Этап I. Стимуляция овуляции
Выделяют 3 основных протокола стимуляции овуляции:
При выборе протокола гинеколог-репродуктолог учитывает целый ряд факторов: причины бесплодия, гормональный профиль, овариальный резерв яичников и другие индивидуальные особенности пациентки.
После того как фолликулы достигли 1,8-2,0 см в диаметре, вводится так называемый триггер овуляции и назначается дата пункции.
Какие рекомендации можно дать пациентке на этапе стимуляции овуляции? Больше бывайте на свежем воздухе, исключите физические нагрузки, старайтесь соблюдать режим дня, полноценно отдыхайте. Желателен половой покой. Что касается рациона, необходимо исключить соленья, острое и жареное, блюда из бобовых, фрукты и овощи в сыром виде.
Этап II. Пункция фолликулов
Пункция осуществляется с анестезией и длится около двадцати минут. После манипуляции пациентка на протяжении 2 часов остается в клинике под медицинским наблюдением, а затем может ехать домой. Хочу обратить внимание на то, что после наркоза садиться за руль нельзя.
С этого дня врач назначает препараты, необходимые для подготовки к переносу эмбрионов в полость матки.
В течение первых суток после проведения процедуры возможны боли в нижней части живота, обусловленные тем, что пункционная игла немного травмирует ткани яичника. Однако принимать какие бы то ни было обезболивающие не рекомендуется, поскольку они могут сгладить клиническую картину при развитии возможных осложнений. Обязательно сообщите вашему врачу, если вы почувствовали усиление боли в животе, слабость и головокружение, а также при появлении кровянистых выделений из половых путей.
Если в яичниках созрело много фолликулов, через 48-72 часа после пункции могут появиться признаки гиперстимуляции: одышка, кашель, диарея, рвота, ощущение распирания в животе и тахикардия. Если вы отметили у себя эти симптомы, без промедления обратитесь к специалисту.
В течение 14 дней после пункции вам понадобится соблюдать половой покой. Посещение сауны и солярия в этот период также не рекомендуется. Кроме того, постарайтесь избегать физических нагрузок. Поддерживайте усиленный питьевой режим (до 3-х литров ежедневно), отдавая предпочтение воде без газа и морсу без добавления сахара. Потребление кофе и крепкого чая нужно ограничить, а от алкоголя следует отказаться полностью.
Этап III. Эмбриологический
Полученные в результате пункции ооциты оплодотворяют предварительно обработанной спермой и помещают в специальный инкубатор.
Этап IV. Перенос эмбрионов
На какие сутки осуществляется перенос? Это можно сделать на любом этапе развития эмбриона до достижения им стадии бластоцисты. Оптимальная дата каждый раз определяется в индивидуальном порядке.
Этап IV. Посттрансферный период
Длительность этого этапа составляет 14 дней. Для того чтобы имплантация эмбриона прошла успешно, женщинам рекомендуется взять больничный и соблюдать определенные рекомендации.
Во-первых, нужно продолжать придерживаться рациона питания, описанного выше, и продолжать пить большое количество жидкости. Значительные физические нагрузки не пойдут на пользу, однако пренебрегать прогулками на свежем воздухе не стоит. Не находитесь подолгу в сидячем положении, препятствующем нормальной циркуляции крови в малом тазу. И, конечно же, огромную роль играет позитивный настрой, поэтому избегайте стрессов и верьте в успех программы!
Если вы заметили кровянистые выделения, имеющие мажущий характер, не паникуйте и ни в коем случае не отменяйте прием назначенных препаратов. Это может быть так называемое имплантационное кровотечение, которое иногда происходит при прикреплении эмбриона к стенкам матки. Тем не менее, обязательно сразу же сообщите об этом вашему врачу.
Через 2 недели после переноса необходимо сделать анализ на определение уровня ХГч.
Ведение беременности после ЭКО
Ведение беременности после ЭКО, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий, имеет ряд своих особенностей. С одной стороны, известно, что сама по себе такая беременность ничем не отличается от наступившей после естественного зачатия – ни физиологическими изменениями в организме беременной женщины, ни развитием плода.
С другой стороны, заболевания, явившиеся причиной бесплодного брака, никуда не делись, а сохранились и при беременности. Они – её спутники. ЭКО – это лишь путь преодоления бесплодия, а не его излечение.
Поэтому очень важна правильная медицинская поддержка беременности после ЭКО.
Вебинар на тему «Беременность после ЭКО»
Особенности беременности после ЭКО
Беременность после ЭКО (т.е наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий) отличается одной своей положительной особенностью – она бывает всегда желанной. Следовательно, изначально женщина уже готова сделать все необходимое для того, чтобы сохранить эту беременность и выносить свое столь долгожданное потомство. Однако на Вашем пути может встретиться ряд определенных проблем, о которых необходимо знать. Сразу хочу успокоить будущих мам: непреодолимыми эти трудности бывают редко. Если Вы станете выполнять все рекомендации врачей и будете бережны и бдительны по отношению к себе, Вы обязательно родите здорового малыша!
Позади долгий, часто трудный путь, и Вы, наконец, в себе ощутили зародившуюся новую жизнь. Беременность после ЭКО не всегда протекает легко. И понимание этого только повысит чувство Вашей ответственности за все происходящее. Теперь необходимо подумать о сохранении этой пока еще крошечной жизни.
Ведение беременности после ЭКО, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий, имеет ряд своих особенностей. С одной стороны, известно, что сама по себе такая беременность ничем не отличается от наступившей после естественного зачатия – ни физиологическими изменениями в организме беременной женщины, ни развитием плода.
С другой стороны, заболевания, явившиеся причиной бесплодного брака, никуда не делись, а сохранились и при беременности. Они – её спутники. ЭКО – это лишь путь преодоления бесплодия, а не его излечение.
Поэтому очень важна правильная медицинская поддержка беременности после ЭКО.
Наблюдение беременности после ЭКО
Кратко упомяну особенности ведения такой беременности.
При родоразрешении врач акушер-гинеколог принимает решение о родах естественным путем или кесаревом сечении, учитывая не сам факт ЭКО, а на особенности течения данной конкретной беременности, состояние здоровья матери и плода. Однако, врачи, как правило, ориентируясь на все факторы, которые обусловили бесплодие, возраст беременной пациентки, чаще отдают предпочтение оперативному родоразрешению.
Без высококвалифицированной медицинской помощи организм женщины, ранее нуждавшейся в репродуктивных технологиях, зачастую в дальнейшем не способен выносить столь долгожданную беременность. У врачей нашей клиники есть большой опыт работы с пациентками, беременность у которых наступила после ЭКО. На основании этого опыта нами разработаны программы ведения подобных беременностей.
Данные программы составлены с учетом нормативных документов Минздрава России и московского Департамента здравоохранения, в соответствии с современными международными стандартами здравоохранения, а также ведущими тенденциями и направлениями развития акушерства и гинекологии.
Беременным пациенткам не стоит легкомысленно относиться к назначаемым и проводимым медицинским исследованиям. Может показаться, что это все неоправданные волнения со стороны медицинских работников, ведь произошло главное – у Вас наступила беременность! Однако, даже если, на первый взгляд, у вас все хорошо, нужно помнить: предусмотрительность и осторожность крайне необходимы в таком жизненно важном для Вас деле. Контакт с врачом акушером-гинекологом и соблюдение всех рекомендаций обязательно приведут Вас к счастливому материнству.
Гормональная поддержка при ЭКО после переноса
Гормональная поддержка при ЭКО имеет очень большое значение и от правильной тактики врача зависит весь успех процедуры.
У многих женщин после ЭКО возможен повышенный риск невынашивания беременности. Это связано и с гормональной ситмуляцией для роста фолликулов и с изначальным состоянием здоровья самой пациентки.
Экстракорпоральное оплодотворение чаще делают женщины в возрасте 30 лет и старше, имеющие гинекологические и общесоматические заболевания, которые, возможно, и стали причиной бесплодия.
Всем пациенткам, которые делают ЭКО, назначается гормональная поддержка после переноса эмбрионов. Она позволяет снизить риск прерывания беременности на разных сроках. Медикаментозное лечение в обязательном порядке получают до 14 дня после переноса, когда беременность подтверждается путём сдачи анализа крови на ХГЧ.
Многим женщинам схему гормональной поддержки продлевают ещё на несколько недель и даже месяцев. Длительность такой поддержки определяет лечащий врач репродуктолог.
Гормоны назначают ещё до переноса, и женщина продолжает их принимать, когда эмбрион уже находится в матке. Для гормональной поддержки после ЭКО назначают прогестерон.
Используются лекарственные формы натурального прогестерона для интравагинального применения – вагинальный гель (Крайнон), вагинальные капсулы (Утрожестан).
Если до переноса эмбриона назначались препараты эстрогенового ряда (Дивигель, Эстрожель, Прогинова), то, как правило, они остаются в поддержке.
Прогестерон в случае необходимости могут назначать до 8-20 недель. Поддержка эстрогенами осуществляется до 8 недель беременности.
Длительность поддержки определятся репродуктологом, и зависит ситуации (используемый протокол ЭКО, уровень собственных гормонов, возраст, наличие гинекологических заболеваний, опыт предыдущих ЭКО).
При необходимости отмены препаратов (аллергия или другие побочные явления), назначенных для поддержки лютеиновой фазы, обязательна консультация врача.
В «ВитроКлиник» Ваш личный врач всегда на связи и готов дать исчерпывающие консультации и рекомендации в любое время, когда это будет необходимо и назначить дополнительные обследования, профилактические и лечебные мероприятия.
Отменяют препараты постепенно, с поэтапным понижением дозировки. Важно, чтобы женщина следовала всем рекомендациям врача – не забывала принимать таблетки или капсулы и соблюдала указанные гинекологом дозы – это повысит шансы на успешное окончание беременности родами.
Лечение с использованием гормональных препаратов высокоэффективно, однако самостоятельное, бесконтрольное применение лекарств может вызвать осложнения. Регулярное обследование, контроль со стороны врача, взаимное доверие, пунктуальность со стороны пациента, позволит избежать негативных явлений и подарить радость здоровой семье.
Мини-ЭКО
Мини-ЭКО – это разновидность протокола стимуляции овуляции при экстракорпоральном оплодотворении, предполагающая использование низких доз гормональных препаратов.
В результате созревает меньше яйцеклеток, но такой протокол является более щадящим для организма женщины.
Преимущества мини-ЭКО
Мини-ЭКО сложнее для врача, но имеет массу преимуществ для пациента.
Основные плюсы данной разновидности схемы стимуляции:
Недостатки мини-ЭКО
Недостатком мини ЭКО является получение небольшого количества яйцеклеток. Если их мало, нет возможности заморозить часть биологического материала на случай неудачи. Это значит, что в следующем цикле пункцию фолликулов придется проводить повторно.
Кроме того, если получена всего одна или две яйцеклетки, возникает потребность в ИКСИ. А бывают ситуации, когда яйцеклеток нет вообще. В таком случае стимуляцию овуляции и пункцию фолликулов приходится повторять в следующем цикле.
Кому нужно мини ЭКО?
Мини-ЭКО показано следующим категориям пациентов:
Где сделать мини-ЭКО?
Мини-ЭКО имеет множество преимуществ по сравнению со стандартным протоколом. Однако у него есть один существенный недостаток – это сложность проведения. От репродуктолога требуется виртуозная работа – от выбора гормональных препаратов до определения их дозировок и длительности применения.
В большинстве случаев шансы на достижение беременности с помощью мини-ЭКО выше, чем при стандартной стимуляции яичников для получения ооцитов.
Для преодоления бесплодия с помощью ВРТ лучше выбирать клинику, которая специализируется на ЭКО с щадящей стимуляцией яичников. В «ВитроКлиник» используются мягкие схемы стимуляции, риск гиперстимуляции сведен до минимума.
Одним из преимуществ ВитроКлиник является то, что наши репродуктологи владеют всеми видами протоколов ЭКО, в т.ч. и мини-ЭКО и ЭКО в естественном цикле.
В умелых руках врачей ЭКО с минимальной стимуляцией практически ничем не уступает стандартному протоколу по результативности, сохраняя при этом все свои преимущества.
Позвоните в «ВитроКлиник» и запишитесь на приём к репродуктологу, чтобы узнать, подходит ли вам такая схема стимуляции, и насколько эффективной она может оказаться.
Что такое посттрансферный период
ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
ФГБНУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия, 199034
Актуальные научно-практические направления в стратегии гормональной терапии в посттрансферном периоде
Журнал: Проблемы репродукции. 2016;22(3): 20-27
Коган И. Ю., Геркулов Д. А. Актуальные научно-практические направления в стратегии гормональной терапии в посттрансферном периоде. Проблемы репродукции. 2016;22(3):20-27.
Kogan I Iu, Gerkulov D A. Current scientific and practical luteal phase support strategies. Russian Journal of Human Reproduction. 2016;22(3):20-27.
https://doi.org/10.17116/repro201622320-27
ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
ФГБНУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия, 199034
Необходимость назначения гормональных препаратов (прежде всего прогестерона) после переноса эмбрионов в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не вызывает сомнений. Однако внедрение в практическую деятельность новых стратегий, связанных с обеспечением безопасности протокола, а также острые конкурентные взаимоотношения на рынке фармакологических услуг ставят сегодня несколько вопросов научной обоснованности выбора того или иного варианта гормональной поддержки в посттрансферном периоде. Основными из них являются:
• Какой препарат является наиболее эффективным?
• Можно ли сегодня говорить о препаратах первой линии выбора?
• Какой путь введения препарата является оптимальным?
• Возможно «попадание» прогестерона в матку при его интравагинальном введении, минуя систему кровообращения и метаболизм в печени?
• Какова длительность использования прогестерона после переноса эмбрионов?
• Есть ли основания сочетанного применения препаратов прогестерона с эстрогенами, хорионическим гонадотропином (ХГ), агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)?
У человека имплантация наблюдается в краткосрочный отрезок времени, который называют «окном имплантации», или «периодом рецептивности» (6-8-й день после пика ЛГ). В нормальных условиях его формирование обеспечивается циклическим действием на эндометрий половых стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), вызывающих трансформацию эндометрия на тканевом, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях организации. Хорошо известно, что в течение второй фазы менструального цикла под воздействием прогестерона происходят секреторные изменения эндометрия. Это проявляется усилением секреторной активности эпителиальных клеток и накоплением в них гликогена, расширением просвета желез, разрыхлением и отеком стромы, усилением пролиферации клеток стромы, а также децидуализацией стромальных фибробластов. В функциональном слое в этот период появляются извитые спиральные артерии, происходит увеличение содержания ряда иммунокомпетентных клеток (например, NK-клеток). Секреторная трансформация эндометрия сочетается с изменением экспрессии множества молекул, которые принимают участие в имплантации (молекул клеточной адгезии, факторов роста, цитокинов, хемокинов и др.). Необходимым условием адекватного действия прогестерона является предшествующее влияние на эндометрий эстрогенов в течение первой фазы менструального цикла. В частности, эстрадиол стимулирует экспрессию в эндометрии прогестероновых рецепторов.
Весьма важной для имплантации является способность прогестерона снижать сократительную активность миометрия и усиливать в нем интенсивность кровообращения. Это обеспечивается его влиянием на локальный синтез оксида азота и метаболизм простагландинов (активирует NO-cинтазу, меняет экспрессию циклооксигеназы COX-2, простагландин-дегидрогеназы) [1].
Уже давно были получены данные о том, что морфофункциональное состояние эндометрия в циклах стимуляции яичников часто является неадекватным для успешной имплантации и развития эмбриона. Может наблюдаться также десинхронизация между восприимчивостью («рецептивностью») эндометрия и «готовностью» бластоцисты к имплантации. Все эти явления описаны в современной научной литературе.
Почему эндометрий в протоколах стимуляции яичников часто является «несостоятельным»?
В естественном цикле овуляцию и финальное созревание ооцита обеспечивает пик ЛГ, т. е. резкое возрастание концентрации гормона в крови в середине менструального цикла. Этот феномен обусловлен механизмом положительной обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и яичниками. При этом изменение концентрации ЛГ в крови характеризуется в большинстве случаев тремя фазами общей продолжительностью около 48 ч: подъема (около 14 ч), плато (около 14 ч) и снижения (около 20 ч) [2]. Далее в физиологических условиях стероидогенную активность желтого тела обеспечивает постоянная пульсирующая секреция гипофизом ЛГ [3, 4]. В некоторых исследованиях показано, что ЛГ вызывает также непосредственное усиление секреции факторов роста и цитокинов, задействованных в имплантации: сосудисто-эндотелиального фактора роста, А (СЭФР А), фактора роста фибробластов 2 (ФРФ 2) 5, стимулирует синтез рецепторов к ЛГ в эндометрии [8, 9].
В циклах стимуляции яичников имеется несколько факторов, приводящих к дисфункции эндометрия:
Использование триггера (ХГ или агониста ГнРГ), следствием чего является нарушение пика ЛГ. ХГ имеет значительно больший период полувыведения по сравнению с ЛГ (более 24 ч и 60 мин соответственно), обеспечивая более длительную поддержку желтых тел. Особая ситуация складывается при использовании агонистов ГнРГ (диферелина или декапептила). Агонисты ГнРГ в качестве триггера применяются у пациенток, имеющих факторы риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), гиперергический ответ яичников на стимуляцию (более 16 ооцитов) или симптомы СГЯ. Несомненным преимуществом агонистов ГнРГ в качестве триггера является профилактика СГЯ. Кроме этого, введение агониста ГнРГ вызывает возрастание концентрации как ЛГ, так и ФСГ. Предполагается, что пик ФСГ может оказывать позитивное влияние на желтые тела (стимулирует синтез рецепторов к ЛГ на клетках гранулезы) и зрелость ооцитов [10]. Однако пик ЛГ при использовании агониста ГнРГ отличается от такового как в натуральном цикле, так и в циклах стимуляции с использованием Х.Г. Повышение концентрации в крови ЛГ будет менее продолжительным (около 24 ч): период подъема (длится около 4 ч) и период снижения (около 20 ч), а период плато практически не наблюдается [11, 12]. Таким образом, основным недостатком агонистов ГнРГ является неадекватная по времени поддержка функции желтых тел и соответственно неадекватные изменения эндометрия.
Супрафизиологические концентрации стероидных гормонов, приводящие к нарушению секреции ЛГ в течение лютеиновой фазы цикла. В настоящее время считается, что мультифолликулярный рост во время стимуляции приводит к высокой концентрации стероидных гормонов в крови (эстрадиол, прогестерон). Это является основной причиной нарушения секреции ЛГ гипофизом, снижения его содержания в лютеиновую фазу, что приводит к преждевременному лютеолизу, уменьшению продолжительности лютеиновой фазы цикла, нарушению секреторных преобразований в эндометрии 14.
Ранее в качестве причины недостаточности лютеиновой фазы обсуждались также такие причины угнетения секреции ЛГ, как введение «триггерной дозы» ХГ [18], использование агонистов ГнРГ в протоколах стимуляции с целью десенситизации гипофиза [19], а также механической аспирации части фолликулярных клеток при пункции фолликулов.
Прямое негативное влияние на эндометрий некоторых индукторов овуляции. Речь идет прежде всего о кломифене цитрате. Данный препарат используется в протоколах ЭКО редко. Он является препаратом первой линии выбора при обычной стимуляции яичников у больных с ановуляторным бесплодием (нормогонадотропной недостаточностью яичников). Антиэстрогенный эффект препарата способствует выбросу гонадотропинов и росту фолликула, но как побочное действие мы видим недостаточное увеличение толщины эндометрия в течение стимулированного цикла. Подобное свойство препарата является одной из основных причин невысокой частоты наступления беременности. При «тонком» эндометрии, обусловленном антиэстрогенным влиянием кломифена цитрата, в практике используют назначение эстрогенов (обычно не более 4 мг/сут). При отсутствии наступления беременности в 4-5 циклах индукции овуляции целесообразно переходить к применению вспомогательных репродуктивных технологий.
Влияние основного заболевания на рецептивность эндометрия. В основном это заболевания, при которых показано снижение рецептивных свойств эндометрия: наружный генитальный эндометриоз или интрамуральная форма миомы матки с деформацией полости матки. Конечно, до вступления в протокол ЭКО у большинства пациенток проводится лечение основного заболевания. Однако в какой степени это оказывает позитивное влияние на рецептивность эндометрия, сказать сейчас сложно.
Преждевременная секреторная трансформация эндометрия, основной причиной которой является повышение уровня в крови прогестерона в конце фолликулярной фазы менструального цикла. Считается, что это обусловлено ростом множества фолликулов. По данным Л.В. Виноградовой и соавт. [20], при значениях преовуляторного уровня прогестерона более 4,85 нмоль/л целесообразно отказаться от переноса эмбрионов и провести их криоконсервацию. В исследованиях А.И. Меркуловой и соавт. [21] определено сходное пороговое значение прогестерона (более 4,65 нмоль/л).
С учетом вышеизложенных позиций основными направлениями посттрансферной поддержки являются:
• замещение стероидпродуцирующей функции желтого тела (препараты прогестерона, в том числе их сочетание с эстрогенами);
• стимуляция функциональной активности желтого тела или желтых тел (препараты рекомбинантного ЛГ, ХГ);
• поддержка секреции эндогенного ЛГ гипофизом (агонисты ГнРГ).
Преимущества использования прогестерона в качестве посттрансферной поддержки в аспекте эффективности и безопасности лечения методом ЭКО были показаны в нескольких крупных исследованиях, основные результаты которых мы приводим ниже. Необходимо отметить тот факт, что в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) проводилось сравнение эффективности и безопасности интравагинального назначения микронизированного прогестерона, внутримышечных инъекций его масляного раствора и ХГ.
Так, метаанализ S. Soliman и соавт. [22], включающий 18 РКИ, показал, что назначение препаратов прогестерона и ХГ после переноса эмбрионов приводит к сопоставимому повышению частоты наступления беременности в протоколах ЭКО.
В 2002 г. опубликованы результаты второго метаанализа (30 РКИ), в котором было показано, что эффективность протоколов ЭКО при назначении препаратов прогестерона (микронизированного, интравагинально), внутримышечных инъекций масляного раствора) и ХГ является сопоставимой [23].
В обзоре 2005 г. (18 РКИ) установлено, что посттрансферная поддержка с использованием ХГ, масляного раствора прогестерона и микронизированного прогестерона приводит к повышению эффективности протоколов ЭКО. При этом более высокая частота наступления беременности наблюдалась в протоколах с использованием ХГ [24].
Практически во всех исследованиях продемонстрировано, что применение ХГ приводит к увеличению частоты развития СГЯ (по данным обзора 59 РКИ в 3 раза) [25].
В крупном исследовании 2011 г. (69 РКИ, 16 327 пациенток) показано, что применение прогестерона повышает эффективность протоколов ЭКО, а способ его «доставки» (интравагинальный, пероральный, внутримышечный), тип препарата (микронизированный прогестерон, дидрогестерон, масляный раствор) и добавление эстрогенов не оказывают влияния на данный показатель [26]. Эффективность протоколов оценивалась по частоте наступления беременности, частоте родов, а также частоте самопроизвольных абортов.
В 2015 г. анализ, объединивший 94 РКИ (26 198 пациенток) показал, что добавление ХГ в поддержке лютеиновой фазы не увеличивает частоту наступления беременностей и частоту родов в сравнении с использованием только прогестерона. При этом частота СГЯ при использовании прогестерона была ниже, чем при использовании ХГ [27].
В 2015 г. получены данные о сопоставимой эффективности вагинального использования микронизированного прогестерона и дидрогестерона. Это был анализ 8 РКИ. Достоверных различий в частоте наступления беременности (ОР 1,04; 95% ДИ 0,92-1,18, I2=0%, 7 РКИ, 3134 пациентки), частоте клинической беременности (ОР 1,07; 95% ДИ 0,93-1,23, I2=34%, 8 РКИ, 3809 пациенток) и частоте невынашивания (ОР 0,77; 95% ДИ 0,53-1,10, I2=0%, 7 РКИ, 906 пациенток) получено не было [28].
Таким образом, прогестерон является наиболее оптимальным в плане безопасности и эффективным средством посттрансферной гормональной поддержки. При этом доказана сопоставимая эффективность трех его вариантов: микронизированного прогестерона для интравагинального применения, масляного раствора для внутримышечных инъекций и дидрогестерона. Выбор определяется такими факторами, как удобство применения, инвазивность и связанные с этим возможные осложнения, стоимость, доступность, положительный опыт использования в прошлом и такой фактор, как «привычка» репродуктолога.
Внутримышечное применение масляного раствора прогестерона обладает высокой биодоступностью, но связано с болевыми ощущениями, риском инфекционных осложнений. Средняя суточная доза этой формы препарата колеблется в исследованиях от 25 до 100 мг (без существенной разницы в эффективности) [23].
Пероральное применение дидрогестерона. В последних метаанализах не было выявлено существенной разницы в эффективности использования дидрогестерона и микронизированного прогестерона интравагинально [26, 28]. Средняя суточная доза дидрогестерона в РКИ составляла от 20 до 40 мг. В практической работе, по нашему мнению, надо уйти от использования в данном случае термина «синтетический» прогестерон, поскольку все препараты прогестерона являются результатом производства и синтеза, а также не ограничивать использование дидрогестерона с помощью недостоверной и не подкрепленной наукой и практикой информации о его частых «побочных эффектах». Использование дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы цикла в протоколах ЭКО тем не менее не включено в перечень показаний к назначению. Это может быть обусловлено недостаточным количеством клинических исследований, проведенных в данной области применения.
Возможны четыре механизма «первичного прохождения прогестерона в матку» при интравагинальном использовании микронизированного прогестерона:
1) прямая диффузия через ткани [31];
2) пассаж прогестерона через цервикальный канал из влагалища в полость матки [32];
3) транспорт прогестерона через венозную и лимфатическую системы [33];
4) обмен вещества между сосудами (артериями, венами или лимфатическими протоками) с противоположным направлением потока крови [34].
Наличие прямой диффузии прогестерона из влагалища в матку продемонстрировано в исследовании C. Bulletti и соавт. [35] на экстирпированных матках, подключенных к перфузионной системе без рециркуляции. Суть данного эксперимента сводилась к тому, что производилась экстирпация матки с верхней третью влагалища. Затем смесь меченого ( 3 Н-прогестерона) и интактного прогестерона помещалась в верхнюю треть влагалища. Через 1-2 ч после аппликации стала возможной детекция 3 Н-прогестерона в сосудах матки (венах). Максимальная концентрация вещества в матке установлена через 5 ч от момента аппликации. При этом концентрация прогестерона в матках, экстирпированных во время лютеиновой фазы цикла, была выше таковой, если операция производилась во время пролиферативной фазы.
Принципиальная возможность пассажа некоторых веществ через цервикальный канал в матку показана в исследованиях G. Kunz и соавт. [36]. Так, гель, содержащий меченный 99m Tc сывороточный альбумин, наносили в область цервикального канала в позднюю фолликулярную фазу цикла. Через несколько минут исследователи отмечали перемещение меченых частиц из цервикального канала в полость матки.
Транспорт через венозную и лимфатическую системы осуществляется благодаря всасыванию вещества через слизистую оболочку влагалища. Лимфатические сосуды, начинающиеся от верхней трети влагалища, направляют ток лимфы совместно с лимфатическими сосудами, начинающимися от шейки матки, в направлении подвздошных лимфатических узлов. Лимфатическая система верхней части влагалища, находясь в непосредственном взаимодействии с лимфатической системой тела матки, может представлять собой возможный путь поступления в матку препаратов, использованных интравагинально. Этот путь транспорта был описан для некоторых стероидных гормонов.
Обмен веществ между интимно расположенными артериями и венами или лимфатическими сосудами с противоположными направлениями потоков является одним из возможных механизмов поступления прогестерона в матку. Такой обмен возможен при более высокой концентрации прогестерона в лимфатических протоках (или венах) по сравнению с таковой в артериях. Условия для данного вида обмена создают сплетения вен матки и яичников на поверхности яичниковой артерии, маточно-влагалищное венозное сплетение, соприкасающееся с маточными артериями, и переплетение маточной артерии с венами в параметриях. Вследствие этого концентрация прогестерона в артериях, участвующих в таком обмене, будет значительно выше, чем в артериях, кровоснабжающих другие органы. Так, по данным E. Cicinelli и соавт. [37], концентрация прогестерона в маточной артерии (9,75±3,21 нг/мл) превышала таковую в лучевой артерии (5,12±2,06 нг/мл) через 45 мин после однократного использования прогестерона вагинально.
Агонисты ГнРГ. К настоящему времени получены немногочисленные данные о применении с целью посттрансферной поддержки агонистов ГнРГ. Предполагается, что агонисты ГнРГ, наряду со стимуляцией секреции ЛГ гипофизом, могут непосредственно воздействовать на рецепторы эндометрия [38], а также активизировать функциональную активность трофобласта и эмбриона [39]. Использовалось однократное введение одной дозы трипторелина или лейпролида ацетата через 6 дней после фертилизации или пролонгированное введение агониста в течение 14 дней после пункции яичников в длинных протоколах [40].
Особенности посттрансферной поддержки при использовании агониста ГнРГ в качестве триггера. В некоторых исследованиях обоснована эффективность интенсивной поддержки, включающей интравагинальное введение микронизированного прогестерона или его внутримышечные инъекции в сочетании с эстрогенами, в том числе с определением уровня прогестерона (не ниже 20 нг/мл) и эстрадиола в крови (не ниже 200 пмоль/л) [41, 42]. Использование эстрогенов обосновано тем, что уровень эстрадиола в крови больных в протоколах с использованием агонистов ГнРГ ниже, чем при применении ХГ в среднем на 50% [43]. Такая интенсивная поддержка прогестероном и эстрогенами при смене триггера рекомендована до 6-7 нед беременности. Кроме этого, у пациенток, которые не имеют высокого риска развития СГЯ, P. Humaidan и соавт. [44] предлагали сочетать применение прогестерона и эстрогенов с болюсным введением одной дозы ХГ (1500 МЕ в день пункции яичников) или повторным введением небольших доз ХГ (500 МЕ ХГ 3 раза на следующий день после пункции и на 4-й и 7-й дни после пункции). Согласно данным E. Papanikolaou и соавт. [45], с целью посттрансферной поддержки может быть применен рЛГ в дозе 300 МЕ в день пункции фолликулов и далее через день, всего 6 инъекций.
Каковы причины разного подхода на практике к длительности применения прогестерона? Прежде чем ответить на данный вопрос, как нам представляется, нужно определить понятие «посттрансферного периода», каковы его временные рамки? Есть ли вообще такое понятие в репродуктивной медицине?
Как нам представляется, посттрансферным периодом логично считать период после переноса эмбрионов до называемого «лютеоплацентарного шифта» (6-7 нед беременности), т. е. тот период, когда основным источником синтеза прогестерона являются желтые тела яичников. Более того, только на 5-6-й неделе беременности наблюдаются интенсивные процессы инвазии трофобласта, приводящие к значительному расширению просвета и вскрытию спиральных артерий, значительному приросту маточно-плацентарного кровотока. После 6-8-й недели беременности хорион начинает продуцировать основное количество прогестерона. Поэтому гормональная поддержка до этого срока беременности может считаться посттрансферной и целесообразной у всех беременных после протокола ЭКО. В этот период происходит активное формирование плаценты (первая волна инвазии трофобласта, которая продолжается в среднем до 10-12 нед беременности).