Что такое пвт при гепатите с

Современная комбинированная терапия хронического гепатита с ПегИнтроном и ребетолом

Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

Изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) и внедрение перспективных методов лечения в последнее десятилетие позволило повысить уровень устойчивого ответа с 6% при использовании препаратов интерферона альфа-2Ь (ИФН альфа-2b А) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес) до 61% при комбинированной терапии ПегИФН альфа-2b и Рибавирином в течение 12 мес 5.

Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном альфа (ИФНа): при 6-месячном курсе устойчивый биохимический и вирусологический ответ с отсутствием RNA HCV в сыворотке крови спустя 6 мес после окончания ПВТ отмечался лишь у 6-10% больных ХГС, вызванного различными генотипами вируса гепатита С (HCV). Увеличение продолжительности лечения ИФН альфа-2b в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 мес позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов 9. Строгий подбор «идеального» кандидата для ПВТ с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами (ВИЧ, HBV, вирусами герпесгруппы и др.), непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФНα.

3 млн. ME ИФН альфа-2b А +
> 10,6 мг/кг Рибавирина

Включенные
в лечение

> или = 80%
полученного
лечения *

Включенные
в лечение

> или = 80%
полученного
лечения *

Источник

Противовирусная терапия хронического гепатита С: современный взгляд на проблему

Эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты лечения гепатита С По данным ВОЗ, в 2007 г. число носителей вируса гепатита С в мире составляло около 180 млн человек (то есть 3% населения планеты). При этом ежегодно регистрировалось 3–4 млн новых случаев гепатита С. Можно предположить, что рост заболеваемости будет сохраняться на том же уровне, в первую очередь из-за отсутствия профилактических вакцин против HCV-инфекции. В подтверждение сказанному, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Рос­потребнадзора, в России за последние 10 лет наблюдается постоянная тенденция к повышению заболеваемости ХГС, уровень которой в 2009 г. составил почти 41 на 100 тыс. населения (рис. 1).

Кроме того, не вызывает сомнения факт, что ХГС является наиболее частой причиной развития цирроза печени (ЦП), печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, основным показанием к ортотопической трансплантации печени (ОТП) в развитых странах [1]. Следует также помнить, что в 65–85% случаев острая HCV-инфекция переходит в хроническую.

В связи с вышеизложенным важное значение имеет прогноз заболеваемости на ближайшие десятилетия. Специалисты подсчитали, как будет прогрессировать частота HCV-ассоциированных заболеваний в США в течение 20 лет, начиная с 2009 г. (рис. 2). Было показано, что число больных с «продвинутой» стадией заболевания (выраженный фиброз/цирроз печени) к 2029 г. увеличится в 4 раза. Прогнозируется, что еще больше увеличится частота ГЦК и число ОТП по поводу HCV-инфекции, примерно так же вырастут и затраты на медицинское обеспечение данной категории пациентов. По-видимому, следует ожидать похожей динамики HCV-ассоциированных заболеваний и в нашей стране.

В последние годы достаточно часто обсуждаются вопросы фармакоэкономики ПВТ, которые, на наш взгляд, связаны с достижением устойчивого вирусологического ответа (УВО).

На сегодняшний день имеются данные, что при наличии УВО вероятность авиремии в течение 5 лет превышает 99%, а достижение УВО может свидетельствовать о клиническом излечении больного ХГС [2].

С другой стороны, один из последних метаанализов, посвященных значению УВО, показал, что частота декомпенсации ЦП, развития ГЦК и смерти от заболеваний печени у больных ХГС с выраженным фиброзом в случаях терапевтической неудачи составляет около 2–3% в год, в то время как у пациентов, достигших УВО, относительный риск составил лишь 0,16–0,23% [3]. Приводятся также данные, что экономическая эффективность противовирусного лечения ХГC сопоставима с эффективностью таких широко проводимых лечебно-профилактических мероприятий, как лечение артериальной гипертонии, скрининг на рак молочной железы и колоректальный рак и т.д. (Wright J., Weinstein M., 1998).

Современные подходы к диагностике при ХГС

ХГС у большинства пациентов имеет мало- или бессимптомное течение, что требует точности при выполнении диагностических тестов у пациентов данной категории. Выполнение диагностического алгоритма необходимо не столько для установления полного диагноза с указанием стадии заболевания, уровня репликации, генотипа HCV, осложнений, сколько для представления так называемого портрета пациента, который позволяет правильно оценить показания и противопоказания для ПВТ, выявить благоприятные и неблагоприятные предикторы для достижения УВО, исключить или выявить сопутствующие заболевания, коррекция которых может потребоваться в процессе лечения, определить «базальный» уровень лабораторных показателей, мониторинг которых требуется при проведении ПВТ.

Необходимо, на наш взгляд, по-прежнему выделять группу пациентов, которые имеют один или несколько неблагоприятных предикторов (так называемая группа «трудных» пациентов), которые могут привести к неудачным результатам ПВТ.

Источник

Новые рекомендации европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по лечению гепатита С препаратами прямого противлвирусного действия

Диагностика хронического гепатита

Диагностическим тестом при гепатите С служит определение антител к вирусу методом ИФА (анти-HCV). Если антитела к HCV обнаружены, необходимо определять РНК HCV чувствительным методом молекулярной диагностики.
В случае положительного результата на антитела и отрицательного результата определения РНК-HCV необходимо выполнять повторные исследования для подтверждения выздоровления.

Цель лечения вирусного гепатита С

Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.

Контрольный показатель эффективности лечения

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV) через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.

Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.

У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.

Обследование перед началом терапии (подробнее. )

Исключение других причин поражения печени

Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.

Оценка степени поражения печени.

Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:

эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),

фибромакс и фибротест (по показателям крови)

Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.

Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).

Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.

Определение характеристик вируса.

Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.

Определение генетических характеристик пациента.

Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.

Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.

Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Показания к лечению: кого следует лечить?

Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.

Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.

Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.

К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.

Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).

Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.

Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.

СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.

СИМЕПРЕВИР – следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.

ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).

Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.

Варианты лечения различных групп пациентов.

Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.

Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.

Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.
Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.

Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.

Контроль лечения

В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).

Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.

РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.

Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.

Контроль безопасности лечения

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.

Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.

Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.

Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).

Тактика лечения пациентов с ожирением и метаболическим синдромом

Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.

Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.

Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.

В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.

Источник

Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1-го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) [10, 11, 13]. Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г.

В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов [1, 5, 6, 13]. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A — MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 — обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3-й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения [21, 33].

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

Первые сведения об эффективном применении безинтерфероновых схем лечения больных ХГС 1-го генотипа были опубликованы в 2012 г.: назначение комбинации ингибитора протеазы NS3/4A асунопревира с ингибитором NS5A даклатасвиром в течение 24 недель у 10 больных c отсутствием ответа на предшествующую стандартную терапию («нулевой» ответ) позволило достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 90% больных. Эффективность (УВО — 63,6%) и безопасность данной комбинации были также продемонстрированы в группе пациентов, имеющих противопоказания к стандартной ПВТ [22–24].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности [26–28]. Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1-го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR [27], в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Новая безинтерфероновая схема «симепревир + софосбувир» (табл. 2) была одобрена для лечения больных ХГС с 1-м генотипом 5 апреля 2016 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации. Комбинация симепревира (Совриад) с софосбувиром (Совальди) принимается 1 раз в сутки по 150 мг и 400 мг соответственно [1, 5, 30, 31, 37]. Комбинация симепревира с софосбувиром удобна и проста: 1 раз в сутки принимать 2 препарата 3 месяца, при этом высокая эффективность лечения независимо от присутствия в схеме рибавирина и 12 недель — рекомендуемая продолжительность лечения. В основе рекомендации лежат результаты различных КИ, в которых изучались безопасность и эффективность применения семипревира + софосбувира у больных ХГС 1-го генотипа (n = 162) с рибавирином или без него. Все пациенты с генотипом 1b достигли УВО независимо от продолжительности лечения. У пациентов без ЦП, независимо от опыта предшествующей терапии, частота УВО12 составила 95–97% [30, 31]. Софосбувир, являясь ингибитором NS5B, имеет самый высокий барьер к резистентности, и частота мутаций резистентности к софосбувиру крайне мала. В небольшом количестве выявлена нестойкая резистентность мутации к симепревиру, которая проходят через 24 недели у половины пациентов, а в течение года исчезает у всех.

Безинтерфероновые комбинации ингибиторов протеазы NS3/4A и NS5A ингибиторов даклатасвира и асунопревира по результатам международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого мультикогортного исследования [32, 33] у больных с 1b генотипом ВГС, включавшего 135 «наивных» больных с ХГС 1b генотипа и 87 пациентов с «нулевым» или частичным ответом на стандартную терапию, выявил УВО на 24-й неделе терапии у 87,4% у наивных, во второй группе в 80,5%. В 2014 г. закончилось международное исследование Hallmark-dual (n = 747). В когорту ранее не получавших лечение пациентов было включено 205 больных и 235 в когорту пациентов, которым по тем или иным причинам не могла быть назначена ИФН-содержащая терапия, а ранее не ответивших на ПВТ — 250 больных. У «наивных» пациентов длительность курса лечения составляла 12 недель, в остальных когортах — 24 недели. УВО12 наблюдали у 90% «наивных» больных, у 82% — ранее не отвечавших на двойную терапию и у 82% — с противопоказаниями к ИФН-содержащей терапии. Частота НЛЯ в вышеуказанных группах составила соответственно 6%, 5% и 7%. Включение в схему третьего препарата, ненуклеозидного ингибитора NS5B BMS-791325, по данным КИ 2a фазы, позволило повысить ее эффективность до 94% без изменения параметров безопасности лечения [32, 33].

В завершившемся исследовании C-WORTHY была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора протеазы NS3–4A второго поколения гразопревира (MK-5172) с ингибитором NS5A второго поколения элбасвиром (MK-8742) у «трудных» категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа. В исследование были включены 125 ранее не леченных больных с циррозом печени и 130 — с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную ПВТ, из них 37% — с ЦП [34]. Доля больных с субтипом 1а составила 64%. Препараты (гразопревир 100 мг и элбасвир 50 мг) назначались в составе одной таблетки 1 раз в день в сочетании с рибавирином или без него в течение 12 или 18 недель. Частота достижения УВО12 составила от 90% до 97% независимо от исходных характеристик пациентов и вируса. У больных с 1b субтипом ВГС эффективность терапии была выше и составила 99%. Случаи неудачи лечения были зарегистрированы только у больных с субтипом 1а. Наиболее распространенными НЛЯ были утомляемость (26%), головная боль (23%) и слабость (14%) [34].

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1-го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2). Эффективность 12-недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20% [35, 37].

В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами преды­дущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% [36, 37], независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота. Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1-го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС [1, 5, 21]. По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% [37]. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6% [36], что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа [5]. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%.

Эффективность комбинации софосбувира и даклатасвира с рибавирином и без изучалась в исследовании AI444–040 у пациентов с 1-м, 2-м и 3-м генотипами ХГС, а также у пациентов с 1-м генотипом, не ответивших на предыдущую тройную терапию с телапревиром или боцепревиром [29]. «Наивные» пациенты получали терапию в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 100% больных в группе без рибавирина и у 98% — получавших эту комбинацию с рибавириром. Получавшим ранее тройную терапию комбинация назначались на 24 недели. В результате все пациенты достигли УВО, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (субтип 1а — у 80% больных, не-СС генотип IL-28В — у 98%, вторая и более стадии фиброза — у 83%). Переносимость применявшейся комбинации у всех больных с 1-м генотипом (n = 123) была хорошей — не было зарегистрировано случаев досрочного прекращения лечения, а серьезные НЛЯ наблюдали у двух больных (1,6%) [29]. Данная комбинация рекомендована экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) в качестве одной из безинтерфероновых схем терапии ХГС [21].

Среди зарегистрированных ПППД пангенотипическим действием обладают софосбувир и даклатасвир. Данные препараты могут применяться в сочетании с рибавирином для лечения больных со 2-м и 3-м генотипом. Для пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, EASL рекомендует комбинацию софосбувира в дозировке 400 мг в сутки с рибавирином в дозе 1000 мг в сутки при массе тела менее 75 кг или 1200 мг — более 75 кг в течение 12 недель [21, 29]. Эффективность данного режима ПВТ в КИ составила 93–97%. УВО был достигнут у 97% наив­ных пациентов со 2-м генотипом. Более «скромные» результаты были получены для 3-го генотипа ВГС: эффективность 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином для наивных пациентов в исследовании FISSION составила 67%. С учетом низкой эффективности 12-недельного курса у «наивных» и не ответивших ранее пациентов со 2-м и 3-м генотипом, он был скорректирован. Подавляющее большинство больных с 3-м генотипом (n = 250) получило 24-недельный курс терапии. УВО12 в группе пациентов, ранее не получавших лечение, составил 93% (n = 105). В группе ранее не ответивших на терапию (n = 145) УВО достигли всего 79% пациентов, в том числе в группе без ЦП — 87% (87 из 100). Исходя из полученных результатов при 3-м генотипе, данную опцию не следует рассматривать как оптимальную. Альтернативой в таком случае является комбинация софосбувир + далактасвир (табл. 2) с эффективностью от 86% до 100% [29].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Источник